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    聚焦2014年高脂血癥藥物研究進展

    2015-12-09 13:37:30湯森路透
    藥學進展 2015年2期
    關鍵詞:高脂血癥臨床試驗類藥物

    湯森路透

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    聚焦2014年高脂血癥藥物研究進展

    湯森路透

    介紹2014年高脂血癥治療領域在臨床開發(fā)方面的三大主要進展:一是靶向PCSK9的新型單克隆抗體抑制劑可清除血液中的“壞的”低密度脂蛋白膽固醇,且臨床試驗表明其療效良好;二是他汀類藥物的安全性和有效性經重新評估后,可與其他藥物聯(lián)合廣泛應用于臨床;三是一些主要的藥品監(jiān)管和學術機構均發(fā)布了有關高脂血癥的最新臨床診療指南。

    高脂血癥;他汀類藥物;PCSK9抑制劑;PCSK9基因組編輯;診療指南

    1 高脂血癥概述

    心血管疾病是全球最常見的疾病和死亡因素,會導致動脈粥樣硬化,影響到大肌動脈,如冠狀動脈和主動脈。冠狀動脈粥樣硬化也稱冠狀動脈疾?。╟oronary artery disease,CAD),會引發(fā)急性和慢性缺血性心臟?。╥schaemic heart disease,IHD),如心肌梗死(myocardial infarction,MI)或稱“心臟病發(fā)作”。

    家族性高膽固醇血癥(familial hypercholesterolaemia,F(xiàn)H)是因低密度脂蛋白(LDL)受體基因缺陷引起的另一類高脂血癥,這種基因缺陷會損害肝臟清除血清低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)的能力。其中,遺傳自父母任一方的雜合型基因缺陷家族性高膽固醇血癥在全球范圍內的發(fā)病率為1/250~1/300,是最常見的人類遺傳病之一;而遺傳自父母兩方的純合型家族性高膽固醇血癥的病情更為嚴重,發(fā)病率為1/50萬~1/100萬。

    除了家族性高膽固醇血癥患者,冠狀動脈疾病的高危人群包括糖尿病、高血壓、肥胖癥患者以及吸煙人士,醫(yī)生通常建議這類高危人群應控制血清LDL-C水平。

    2 高脂血癥治療藥物

    2.1 他汀類藥物

    過去20年,他汀類藥物一直是降低“壞膽固醇”(LDL-C)的最主要藥物,其中包括阿托伐他?。↙ipitor?)及其仿制藥、瑞舒伐他?。–restor?)以及最近上市的依折麥布(Zetia?)。2014年11月公布的一項涉及18 144名急性冠脈綜合征高危患者、名為IMPROVE-IT的臨床試驗結果顯示,相較于辛伐他汀單藥治療,依折麥布和辛伐他汀兩者聯(lián)用可顯著減少嚴重心血管事件的發(fā)生率。

    雖然一些患者使用他汀類藥物后出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象,治療后LDL-C仍維持較高水平,另一些患者因不耐受故不能使用他汀類藥物,但從總體上看,他汀類藥物仍是高脂血癥最主要的治療藥。

    2014年,應用他汀類藥物降低血清膽固醇水平是大眾媒體和醫(yī)學期刊均重點探討的熱點問題,同時有關他汀類藥物的安全性也成為爭議焦點?!队t(yī)學雜志》(British Medical Journal)發(fā)布的一個綜合性的數(shù)據(jù)分析稱,服用他汀類藥物后,患者發(fā)生的不良反應中只有極少部分是真正因他汀類藥物引發(fā)的。之前,英國國家健康和臨床優(yōu)化研究所(National Institute for Health and Care Excellence,NICE)發(fā)布的一個指南草案曾推薦,降低人們使用他汀類藥物的門檻。對此,一些英國著名的流行病學專家告誡,應注意擴大他汀類藥物適應證后帶來的風險。

    除了媒體重點關注的他汀類藥物,一些新型抗高脂血癥藥物的開發(fā)也取得了新進展。

    2.2 PCSK9抑制劑

    前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶kexin 9型(PCSK9)是一種血清蛋白酶,可與LDL-C受體結合,降低肝臟從血液中清除LDL-C的能力。一些早期臨床試驗結果顯示,與單用他汀類藥物相比,使用PCSK9抑制劑可更顯著降低血清LDL-C水平(最高達80%),且副作用更少。初步的有效性和安全性數(shù)據(jù)顯示,PCSK9抑制劑有可能成為未來心血管疾病領域的重磅藥物,因此各大藥企均積極開發(fā)該類藥物。

    2.2.1 PCSK9單克隆抗體藥物 目前正在開發(fā)的PCSK9抑制劑類單克隆抗體治療性藥物有:賽諾菲(Sanofi)和Regeneron公司聯(lián)合開發(fā)的alirocumab、安進(Amgen)公司的evolocumab(也稱AMG 145)以及輝瑞(Pfizer)公司的bococizumab,且這些均是直接靶向PCSK9的人源化單克隆抗體。該類藥物的優(yōu)勢在于用藥次數(shù)少,只需每周、每兩周甚至每個月注射1次。

    2.2.1.1 Alirocumab 2013年10月,賽諾菲和Regeneron公司發(fā)布了有關alirocumab Ⅲ期臨床試驗項目的首份數(shù)據(jù)報告。該項名為ODYSSEY的項目涉及12個臨床試驗,共計2.3萬多名患有家族性高膽固醇血癥或不耐受他汀類藥物的高脂血癥患者參加。其中ODYSSEY MONO試驗結果顯示,24周的alirocumab與依折麥布聯(lián)合用藥組患者血清平均LDL-C水平較基線期下降了47.2%,而依折麥布單用組僅為15.6%。一項Ⅱ期臨床試驗顯示,alirocumab與他汀類藥物聯(lián)用可使患者血清LDL-C水平下降高達73%。另外一項正在進行的涉及雜合型家族性高膽固醇血癥或高心血管風險患者、名為ODYSSEY Long Term初期研究結果顯示, alirocumab用藥組患者的中風和心臟病的發(fā)生率均較低(alirocumab組為1.4%,安慰劑組為3%)。2015年1月26日,賽諾菲和Regeneron公司宣稱,美國FDA已接受其提交的alirocumab上市申請,并定于2015年7月24日前做出決定。另外,按計劃兩家公司2015年還將向歐盟藥品局(European Medicines Agency,EMA)提交該藥的上市申請。

    2.2.1.2 Evolocumab evolocumab (AMG 145)為 另 一 個PCSK9抑制劑類人源化治療性單克隆抗體。安進公司的evolocumab大型全面臨床項目PROFICIO共招募患者近3萬名,Ⅲ期研究包括22個臨床試驗,以評估每兩周1次和每月1次使用evolocumab的安全性和有效性。其中,針對從未服用他汀類藥物患者的、名為MENDEL-2的大型Ⅲ期臨床試驗,與另一個針對不能耐受他汀類藥物患者、名為GAUSS-2的Ⅲ期臨床試驗的結果均表明,evolocumab能使這兩類患者的LDL-C水平降低50%以上。此外,2014年10月安進公司發(fā)布的RUTHERFORD-2的臨床試驗結果顯示,與安慰劑相比,evolocumab可顯著降低雜合型家族性高膽固醇血癥患者的LDC-C水平,且耐受性良好。一項涉及具高危心血管疾病風險的高脂血癥患者、名為DESCARTES的長期(隨訪時長達52周)臨床試驗評估了evolocumab的安全性和有效性。受試患者接受evolocumab治療的同時還分別接受單獨飲食調整、低劑量阿托伐他?。↙ipitor?)+飲食調整、高劑量阿托伐他?。↙ipitor?)、高劑量阿托伐他?。↙ipitor?)+依折麥布(Zetia?)的基礎治療,結果顯示,各組患者的LDL-C水平均顯著降低?;谝陨涎芯拷Y果,2014年8月,安進公司向美國FDA提交了evolocumab的生物制品許可申請(biologics license application,BLA),成為首個向監(jiān)管機構提交PCSK9抑制劑藥物的公司。2014年9月,該公司緊接著又向歐盟提交了該藥的上市許可申請(marketing authorization application,MAA)。美國FDA將于2015年8月27日前作出是否批準安進公司的evolocumab上市決定,歐盟也將于2015年就其申請作出決定。

    2.2.1.3 Bococizumab 輝瑞公司的同類藥物bococizumab(RN-316)正在進行Ⅱ期和Ⅲ期大型臨床試驗,預計于2015年和2016年完成。一項涉及2萬多名患者的臨床試驗用以評估bococizumab的安全性、有效性和耐受性;bococizumab的初始給藥頻率為每兩周1次,皮下注射;受試者為具有心血管事件風險的、原發(fā)性高脂血癥和混合型血脂異常的患者;試驗設計包括單獨使用bococizumab以及與他汀類藥物聯(lián)用。

    2.2.2 PCSK9基因組編輯 研究發(fā)現(xiàn),某些PCSK9基因發(fā)生突變、功能失活的人群,其LDL-C水平較低,且發(fā)生心血管疾病的風險也較低。2014年研究人員識別出可使小鼠PCSK9功能失活且降低LDL-C水平的基因突變。采用CRISPR基因組編輯法可在體外破壞PCSK基因,從而有效降低血清膽固醇水平,該方法可能用于心血管疾病的預防。另外,如果設計一個PCSK9特異性核酸酶系統(tǒng),并通過腺病毒載體將其運至干細胞,有可能永久性破壞PCSK9基因。這意味著也許僅通過一次治療就可治愈高脂血癥。

    3 2014年更新的高脂血癥相關診療指南

    最近,美國和歐洲的一些藥品監(jiān)管和學術機構相繼發(fā)布了經重新評估后有關高脂血癥的臨床診療指南。這些指南體現(xiàn)了高脂血癥治療的最新進展,現(xiàn)總結如下:

    3.1 美國心臟病學會和美國心臟協(xié)會

    幾十年來,醫(yī)生們大多是基于患者的血清LDL或者LDL-C水平的檢查結果,設定或者調整他汀類藥物的劑量。2013年,美國心臟病學會(ACC)和美國心臟協(xié)會(AHA)制定出心血管疾病的“風險計算器”,隨后發(fā)布了相關指南。該指南根據(jù)患者的心血管疾病風險指標來設置推薦的他汀類藥物劑量,而非基于僅根據(jù)LDL-C的檢查結果。

    3.2 英國國家健康和臨床優(yōu)化研究所

    2014年7月,英國國家健康和臨床優(yōu)化研究所(NICE)發(fā)布了關于心血管疾病高?;颊叩难芾碇改希ㄓ址Q,CG181)。值得注意的是,該指南建議,醫(yī)生必須考慮患者個體因素并與患者就他汀類藥物治療的風險和收益協(xié)商后再確定使用的他汀種類。該指南還要求,開始他汀治療前需了解患者的偏好、治療并存病、其他用藥情況及預期壽命。另外,NICE基于其他的一些心血管疾病臨床風險因素來決定是否推薦使用他汀類藥物治療,而非以前僅根據(jù)降低LDL-C水平來決定。

    3.3 美國糖尿病協(xié)會

    2015年1月,美國糖尿病協(xié)會(American Diabetic Association,ADA)更新了該協(xié)會的糖尿病診療標準,推薦根據(jù)患者的疾病風險,而不是僅根據(jù)LDL-C的檢查結果,來決定是否使用他汀類藥物治療。2型糖尿病是心血管疾病的主要風險因素,因此ADA推薦,基本上每個糖尿病患者均應使用他汀類藥物,并對初始劑量提供了建議。另外,ADA承認,對于某些人群,比如年齡小于40歲或是大于75歲的1型糖尿病患者,降低血脂并非意味著減少心血管疾病風險。

    4 小結

    2015年,一些用于控制高脂血癥的潛在重磅新藥將會獲得上市許可;可抑制脂質調節(jié)酶PCSK9活性的基因療法也可能會是一個研究新方向;臨床醫(yī)生和患者有望看到高脂血癥相關的更新診療指南。

    Spotlight on Research Advances in Hyperlipidemia Therapy in 2014

    Thomson Reuters

    In the case of hyperlipidaemia therapy, 2014 brought three main clinical developments.Firstly, a new approach to the removal of ‘bad’LDL-cholesterol (LDL-C) from the blood includes a novel class of therapeutic monoclonal antibody inhibitors (to the enzyme PCSK9) that show promise in clinical trials.Second the safety and effcacy of statin therapy have been re-evaluated, with new recommendations for more widespread use and combination treatment approaches.Third, 2014 saw the publication of new clinical guidelines on the management of hyperlipidaemia.

    hyperlipidaemia; statin; PCSK9 Inhibitor; PCSK9 genome editing; treatment guideline

    R972+.6

    A

    1001-5094(2015)02-0143-03

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