聚焦膀胱癌治療藥物

湯森路透

聚焦膀胱癌治療藥物

湯森路透

膀胱癌是發(fā)生在膀胱黏膜上的泌尿系統(tǒng)常見(jiàn)惡性腫瘤，為全球十大最常見(jiàn)實(shí)體瘤之一，特別是在西方國(guó)家，其發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)而增加。重點(diǎn)綜述針對(duì)膀胱癌的預(yù)防、治療以及各類(lèi)在研治療藥物與治療靶標(biāo)。

膀胱癌；信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)劑；疫苗；單克隆抗體；免疫檢查點(diǎn)抑制劑；治療靶標(biāo)

1 背景介紹

膀胱癌是全球十大最常見(jiàn)實(shí)體瘤之一，特別是在西方國(guó)家。其患者中男性居多，約占4/5，且診斷時(shí)的中位年齡是73歲。此惡性腫瘤與所處環(huán)境密切相關(guān)，如主動(dòng)和被動(dòng)吸煙，而遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素可放大這些作用。

膀胱癌可分為肌層浸潤(rùn)性和非肌層浸潤(rùn)性，并根據(jù)潛在惡性程度，還可進(jìn)一步細(xì)分為低和高惡性膀胱癌。其中診斷為非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（NMIBC）的患者約占70%，其預(yù)后可有所不同，而肌層浸潤(rùn)性膀胱癌 (MIBC)具高致命性，且復(fù)發(fā)、進(jìn)展和/或死亡率極高，其轉(zhuǎn)移性患者很少能長(zhǎng)期存活。

目前，針對(duì)膀胱癌的預(yù)防、治療以及靶點(diǎn)研究已引起制藥企業(yè)廣泛關(guān)注。

2 預(yù)防

由于吸煙是膀胱癌最重要的風(fēng)險(xiǎn)因素，故戒煙成為預(yù)防疾病的有效策略。對(duì)病例對(duì)照研究進(jìn)行的一項(xiàng)meta分析表明，戒煙25年之后，膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)可比現(xiàn)時(shí)仍吸煙者降低60%，但風(fēng)險(xiǎn)永遠(yuǎn)不會(huì)回到基線水平，最佳預(yù)防策略就是徹底禁煙。

流行病學(xué)研究已發(fā)現(xiàn)，果蔬攝入量的增加與膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)的降低之間具有明確的關(guān)聯(lián)性，特別在女性中。在48例活檢確診為非浸潤(rùn)性尿路上皮細(xì)胞癌患者中進(jìn)行的一項(xiàng)干預(yù)性研究所獲得的引人關(guān)注的初步證據(jù)表明，調(diào)整飲食，如每天攝入7份或更多蔬菜，包括至少2份十字花科蔬菜，能降低膀胱癌復(fù)發(fā)或進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)。此外，另有證據(jù)支持，增加膳食葉酸攝入量，對(duì)膀胱癌具有抵御作用。但這尚需更多的研究予以證實(shí)。

已有研究表明，非甾體抗炎藥 (NSAID) 對(duì)某些實(shí)體瘤（如乳腺癌、胃癌和結(jié)腸直腸癌）具有化學(xué)預(yù)防作用。非吸煙者使用非阿司匹林的NSAID，可降低膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)。為專(zhuān)門(mén)考察這一關(guān)聯(lián)性而對(duì)8項(xiàng)隊(duì)列研究和9項(xiàng)病例對(duì)照研究進(jìn)行的綜合性meta 分析結(jié)果顯示，在涉及的總共100多萬(wàn)受試者中，定期使用非阿司匹林的NSAID的非吸煙者其膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)降低43%，而相同用藥的吸煙者則未見(jiàn)有此預(yù)防效應(yīng)。

他汀類(lèi)藥物是一類(lèi)常用多效降脂藥，已被廣泛研究用于預(yù)防癌癥。然而，與對(duì)其他某些惡性腫瘤產(chǎn)生上佳預(yù)防效果而形成鮮明對(duì)比的是，長(zhǎng)期使用他汀類(lèi)藥物似乎并不會(huì)降低膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)。

3 治療

適宜的膀胱癌治療策略在很大程度上取決于對(duì)癌癥的分期。NMIBC患者的標(biāo)準(zhǔn)療法是，經(jīng)尿道切除膀胱腫瘤（TURBT），隨后實(shí)施圍手術(shù)期化療。鑒于膀胱癌會(huì)頻繁復(fù)發(fā)，這些接受治療的患者還應(yīng)每年進(jìn)行膀胱鏡檢查。而膀胱內(nèi)卡介苗（Bacillus Calmette-Guérin, BCG）免疫療法是治療與預(yù)防NMIBC和原位癌復(fù)發(fā)/進(jìn)展的標(biāo)準(zhǔn)療法。

主動(dòng)監(jiān)測(cè)，包括電灼療法和膀胱鏡檢查，可作為某些低危NMIBC患者的治療選項(xiàng)。

針對(duì)MIBC，應(yīng)使用部分或根治性膀胱切除療法，并可配合使用或不用全身化療、放療或聯(lián)合化放療。盡管MIBC有潛在致死性，并有明確的治療指南，但對(duì)美國(guó)國(guó)家癌癥數(shù)據(jù)庫(kù)中美國(guó)膀胱癌患者數(shù)據(jù)進(jìn)行的分析顯示，積極性療法在該國(guó)使用得并不多，尤其在老年患者及社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位較低的患者中。

3.1 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)劑

與針對(duì)其他實(shí)體瘤的治療不同，靶向療法對(duì)膀胱癌的治療作用尚不明確。但現(xiàn)已鑒定出若干極具前景的膀胱癌治療靶標(biāo)，并正在臨床前和臨床試驗(yàn)中對(duì)其展開(kāi)積極研究。

信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的組分，特別是受體酪氨酸激酶，對(duì)調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)和分化至關(guān)重要。然而，當(dāng)這些組分中任一組分發(fā)生基因改變且調(diào)控異常時(shí)，結(jié)果便是出現(xiàn)失控的持續(xù)性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和細(xì)胞增殖。通過(guò)給予多靶向或準(zhǔn)確靶向藥物來(lái)抑制這一過(guò)程，是當(dāng)前癌癥療法研發(fā)的主要目標(biāo)。

PI3K-AKT通路可調(diào)節(jié)各種正常細(xì)胞功能，包括細(xì)胞增殖、生長(zhǎng)、存活及移動(dòng)性；當(dāng)這種調(diào)節(jié)失控時(shí)，便會(huì)促進(jìn)腫瘤發(fā)生。這一通路的組分在機(jī)體發(fā)生惡性病變時(shí)會(huì)出現(xiàn)異常特性，藉此，研究者們致力于將其作為膀胱尿路上皮癌的潛在治療靶標(biāo)加以研究。

哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)是磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）-AKT 通路（亦稱(chēng)PI3K-AKT-mTOR 通路）的下游絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，它也干預(yù)調(diào)節(jié)細(xì)胞存活、增生和凋亡或促進(jìn)腫瘤發(fā)生的其他信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。已有研究發(fā)現(xiàn)在膀胱癌組織中mTOR上調(diào)，且mTOR抑制劑已確定為治療膀胱癌的潛在有效藥物。據(jù)報(bào)道，mTOR抑制劑依維莫司（everolimus）尤為對(duì)帶有TSC1突變的轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者具有良好的治療活性，提示其具有靶向治療的潛力。另外，mTOR抑制劑還可與放療聯(lián)用。

表皮生長(zhǎng)因子受體 (EGFR) 是 ErbB 家族（EGFR/ HER1和HER2-4）中4個(gè)受體酪氨酸激酶之一，其激酶結(jié)構(gòu)域高度相似。除了在很多正常組織內(nèi)都有表達(dá)外，EGFR還可由原癌基因編碼，因而在促進(jìn)細(xì)胞增殖和惡性病變中起重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，EGFR及其配體在惡性尿路上皮細(xì)胞中過(guò)表達(dá)，而這種過(guò)表達(dá)與腫瘤高惡性、浸潤(rùn)性和轉(zhuǎn)移性相關(guān)?？笶GFR藥物包括靶向單克隆抗體和受體酪氨酸激酶抑制劑，已被研究單獨(dú)或與化療聯(lián)合用于治療膀胱尿路上皮癌，但迄今為止所觀察到的其治療作用并不十分明顯。已有建議稱(chēng)，這些藥物最適宜用于那些表達(dá)相關(guān)基因突變（如HER2/neu和EGFR陽(yáng)性癌癥）患者的靶向治療。

表1概括了通過(guò)調(diào)節(jié)不同信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路而發(fā)揮膀胱癌治療作用的各種在研藥物。

表1 在研的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)劑類(lèi)抗膀胱癌藥物Table1 Signal transduction modulators in development for bladder cancer

續(xù)表1

續(xù)表1

3.2 癌癥免疫療法

癌癥免疫療法是指免疫系統(tǒng)識(shí)別癌癥為異己、并強(qiáng)化機(jī)體自身抗腫瘤防御機(jī)制的一類(lèi)療法，其可區(qū)別用于已知抗原（靶向免疫療法）或未知抗原（非特異性免疫療法）的病例。

3.2.1 疫苗 BCG是一種牛結(jié)核分枝桿菌（Mycobacterium bovis）減毒株，于1923年在法國(guó)首次上市，用于預(yù)防和治療結(jié)核病，并于20世紀(jì)70年代首次用于治療膀胱癌。1990年，Organon 和Sanofi Pasteur兩家公司合作將該產(chǎn)品再度推向市場(chǎng)，用于膀胱原位癌（CIS）的膀胱內(nèi)治療和預(yù)防以及經(jīng)尿道切除后原發(fā)性或復(fù)發(fā)性Ta和/或T1期乳頭瘤的預(yù)防。此后，該產(chǎn)品獲批用于膀胱內(nèi)治療后無(wú)效或復(fù)發(fā)的膀胱CIS患者的二線治療以及對(duì)根治性手術(shù)禁忌的膀胱CIS患者的一線或二線治療。

首度用于治療膀胱癌之后40年，基于已證實(shí)在降低發(fā)展為MIBC的風(fēng)險(xiǎn)方面有確切療效，膀胱內(nèi)使用BCG，目前已成為治療與預(yù)防NMIBC和CIS 復(fù)發(fā)/進(jìn)展的標(biāo)準(zhǔn)療法。盡管在用于此適應(yīng)證方面有著無(wú)可爭(zhēng)議的作用和價(jià)值，然而B(niǎo)CG治療膀胱癌的準(zhǔn)確作用機(jī)制尚有待闡明。BCG是網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的一種非特異性刺激劑，可誘導(dǎo)一種局部炎癥和免疫應(yīng)答，其特征是，粒細(xì)胞浸潤(rùn)，隨后巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，尤其是輔助T細(xì)胞浸潤(rùn)。BCG 的療效和安全性需要一個(gè)完整的免疫系統(tǒng)（免疫系統(tǒng)受損患者有膿毒癥風(fēng)險(xiǎn)），且該免疫治療藥物必須與癌細(xì)胞緊密接觸，而毒性是限制其應(yīng)用的主要因素，其副作用一般都是局部性的，包括膀胱炎。在使用BCG治療過(guò)程中，這些副作用發(fā)生率可達(dá)75%，并可導(dǎo)致約18%～20% 患者中止或推遲治療。

為期6周的誘導(dǎo)治療+維持治療，可持續(xù)10年有效預(yù)防膀胱癌復(fù)發(fā)和進(jìn)展，而歐洲泌尿外科學(xué)會(huì)(EAU)和美國(guó)泌尿外科學(xué)會(huì)(AUA) 治療指南建議，中危和高危膀胱癌患者至少要維持治療1年。但免疫應(yīng)答最終仍會(huì)減弱，需要重復(fù)治療。至于BCG的最佳劑量或治療方案，目前尚未形成共識(shí)，包括最適合與BCG聯(lián)用的化療藥物。

除了BCG之外，通過(guò)增強(qiáng)免疫反應(yīng)性來(lái)治療膀胱癌的其他潛在策略也已被研究與開(kāi)發(fā)，其中包括癌癥疫苗（見(jiàn)表2）、單克隆抗體、融合蛋白及免疫檢查點(diǎn)抑制劑。

表2 用于免疫治療膀胱癌的在研癌癥疫苗Table2 Immunotherapeutic cancer vaccines under active development for bladder cancer

3.2.2 單克隆抗體 用于癌癥治療的典型單克隆抗體（MAb）是免疫球蛋白G（IgG）類(lèi)，其含有抗原結(jié)合片段 (Fab)，而Fab含有被設(shè)計(jì)可識(shí)別與特定惡性腫瘤相關(guān)抗原的可變結(jié)構(gòu)域以及恒定片段(Fc)。有些抗癌MAb的作用機(jī)制是通過(guò)促進(jìn)免疫識(shí)別存在于腫瘤細(xì)胞表面但健康細(xì)胞表面一般很少有或者沒(méi)有的受體而刺激抗腫瘤免疫應(yīng)答，另有一些MAb則只是通過(guò)阻斷受體、通道、酶等活性蛋白而阻止其發(fā)揮作用。

MAb可依據(jù)制備方法進(jìn)行分類(lèi)。鼠類(lèi)MAb是通過(guò)使用目標(biāo)抗原激發(fā)小鼠產(chǎn)生一種雜交瘤而制得。嵌合MAb則是由人類(lèi)（約 65%）和鼠類(lèi)序列構(gòu)成，其免疫原性低于鼠類(lèi)MAb，因此血清半衰期較長(zhǎng)。人類(lèi)MAb幾乎完全為人源性的(95%)，可使用轉(zhuǎn)基因小鼠或噬菌體展示庫(kù)而制備，其免疫原性最弱。

MAb的抗癌作用兼具免疫性和非免疫性，其免疫作用機(jī)制包括通過(guò)補(bǔ)體依賴(lài)的細(xì)胞毒性（CDC）激活補(bǔ)體、刺激抗體依賴(lài)性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性（ADCC）和調(diào)理作用后的巨噬細(xì)胞吞噬作用，而非免疫作用機(jī)制包括破壞腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)所需的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路以及刺激導(dǎo)致凋亡性細(xì)胞死亡的通路。

表3列出了目前正處臨床試驗(yàn)中用于治療膀胱癌的MAb產(chǎn)品。

表3 用于治療膀胱癌的在研MAb產(chǎn)品Table3 MAbs under active development for bladder cancer therapy

續(xù)表3

3.2.3 免疫檢查點(diǎn)抑制劑 宿主免疫系統(tǒng)在腫瘤監(jiān)測(cè)中起重要作用，且通常可成功抑制早期腫瘤的生長(zhǎng)和發(fā)展，并持續(xù)一段時(shí)間。然而，多數(shù)腫瘤最終都能逃脫這一免疫監(jiān)控，且免疫原性較差，此時(shí)便臨床發(fā)病。臨床試驗(yàn)表明，免疫檢查點(diǎn)抑制劑是一類(lèi)有前景的抗腫瘤藥物，能恢復(fù)受試患者對(duì)腫瘤的免疫力。目前，也在就這類(lèi)藥物對(duì)膀胱癌的潛在治療作用進(jìn)行評(píng)價(jià)。如Bristol-Myers Squibb公司開(kāi)發(fā)的易普利姆瑪即為一抗CTLA-4 MAb類(lèi)免疫檢查點(diǎn)抑制劑，其用于治療膀胱癌的研究正處Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段。

3.3 其他

表4、5分別概括了其他已上市和在研的用于膀胱癌的藥物、生物制品和診斷劑。

表4 已上市用于膀胱癌的藥物、生物制品和診斷劑Table4 Drugs, biologics and diagnostics marketed for bladder cancer

表5 在研用于膀胱癌的藥物和生物制品Table5 Drugs and biologics in development for bladder cancer

續(xù)表5

4 治療性干預(yù)靶標(biāo)

圖1展示了經(jīng)驗(yàn)證的膀胱癌治療靶標(biāo)及其總體細(xì)胞 和分子學(xué)背景、廣泛的聯(lián)系網(wǎng)絡(luò)以及生物學(xué)作用。

Spotlight on Drugs of Bladder Cancer

Thomson Reuters

Bladder cancer is a common malignancy of urinary system developed in the bladder mucosa.It is one of the ten most prevalent solid tumors worldwide, particularly in Western countries.Its incidence increases with age.The prevention, treatment as well as drugs in development and therapeutic targets for bladder cancer were reviewed emphatically in this article.

bladder cancer; signal transduction modulator; vaccine; monoclonal antibody; immune checkpoint inhibitor; therapeutic target

圖1 膀胱癌治療靶標(biāo)概覽Figure 1 Bladder cancer targetscape

R737.14; R979.1

A

1001-5094（2015）02-0146-07