2015年值得關(guān)注的藥物預(yù)測(cè)

湯森路透

·業(yè)界關(guān)注·
IMPORTANT AFFAIRS IN PHARMACEUTICAL WORLD

2015年值得關(guān)注的藥物預(yù)測(cè)

湯森路透

回顧2014年值得關(guān)注的3種藥物（Sovaldi、Anoro Ellipta和Zydelig）的上市和銷售情況。重點(diǎn)介紹2015年值得關(guān)注藥物的適應(yīng)證、上市申請(qǐng)、臨床開(kāi)發(fā)情況以及市場(chǎng)前景展望等。

重磅藥物；適應(yīng)證；上市申請(qǐng)；臨床開(kāi)發(fā)；市場(chǎng)前景

1 2014年值得關(guān)注的藥物回顧

2014年1月，湯森路透Cortellis競(jìng)爭(zhēng)情報(bào)對(duì)3種值得關(guān)注的藥物（Sovaldi、Anoro Ellipta和Zydelig）進(jìn)行了預(yù)測(cè):這3種藥物將于2014年獲準(zhǔn)上市，且其銷售額在5年內(nèi)將超過(guò)10億美元?，F(xiàn)在看來(lái)，這3種藥物均已按預(yù)期上市，雖然與2014年預(yù)測(cè)的銷售額相比有所變動(dòng)，但其實(shí)際銷售額均超過(guò)了10億美元（見(jiàn)圖1）。

圖1 2014年值得關(guān)注藥物的預(yù)測(cè)銷售額（數(shù)據(jù)截至日期為2015年2月）Figure 1 Sales forecast for drugs-to-watch in 2014

吉利德科學(xué)公司(Gilead Sciences，Inc.)的丙肝病毒（HCV）感染治療藥物Sovaldi（sofosbuvir）已于2013年年末和2014年1月分別在美國(guó)和歐盟上市，且于2014年6月向日本提交了上市申請(qǐng)。2014年1月?lián)﨏onsensus預(yù)測(cè)，Sovaldi的2014年銷售額為24.03億美元，2017年最高達(dá)91.21億美元， 2019年將降至75.18億美元。當(dāng)前該藥的預(yù)測(cè)銷售額將大幅提高，雖然該藥2014年全年銷售額尚未公布，但其在2014年前三個(gè)季度的銷售總額已達(dá)85.51億美元，故其2014年預(yù)測(cè)銷售額為113.52億美元。2015年Sovaldi的預(yù)測(cè)銷售額可能稍降至105.07億美元， 2019年將再次上升至120.22億美元。因該藥的價(jià)格過(guò)高（每療程的價(jià)格為84 000美元），故其市場(chǎng)定價(jià)飽受各方爭(zhēng)議。吉利德公司的用于丙肝治療的sofosbuvir+ledipasvir混合制劑Harvoni也引發(fā)同樣爭(zhēng)議，該藥2014年10月在美國(guó)獲批上市，每療程的價(jià)格為94 500美元。2014年以來(lái)，Harvoni的預(yù)測(cè)銷售額也有所上升，預(yù)測(cè)2017年銷售額達(dá)峰值103.67億美元。

葛蘭素史克（GSK）和Theravance公司合作開(kāi)發(fā)的慢性阻塞性肺?。–OPD）治療藥物Anoro Ellipta（umeclidinium+vilanterol）分別于2014年4月、7月和9月在美國(guó)、歐盟和日本上市。2014年1月?lián)﨏onsensus預(yù)測(cè)，該藥的2019年預(yù)測(cè)銷售額為30.81億美元，但當(dāng)前該藥的預(yù)期值將明顯降低至16.40億美元。然而，Anoro Ellipta的預(yù)測(cè)銷售額仍將超過(guò)既往熱銷藥物Relovair（fluticasone furoate +vilanterol trifenatate），后者在2019年的預(yù)測(cè)銷售額為11.76億美元。

2014年預(yù)測(cè)的另一熱銷藥為吉利德公司的慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）和惰性非霍奇金淋巴瘤[包括濾泡型B細(xì)胞霍奇金淋巴瘤（FL）和小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤（SLL）]治療藥Zydelig（idelalisib）。2014年7月，該藥在美國(guó)獲批上市用于治療CLL、FL和SLL，且于2014年9月向歐盟提交了該藥用于治療CLL和FL適應(yīng)證的申請(qǐng)；截至2015年1月，該藥在歐盟的上市申請(qǐng)正在審評(píng)中。2014年1月預(yù)測(cè)該藥2017年的銷售額為12.18億美元， 2019年將降至11億美元。當(dāng)前預(yù)測(cè)該藥的銷售額將不斷上升，雖然2017年的預(yù)測(cè)銷售額僅為6.494億美元， 但2019年將升至10.41億美元。

2 2015年值得關(guān)注的新藥展望

預(yù)計(jì)2015年將有更多有潛力的重磅藥物上市。其中多數(shù)藥物2019年的預(yù)測(cè)銷售額介于10～30億美元，但有3種藥物2019年的預(yù)測(cè)銷售額將突破30億美元，分別是：百時(shí)美施貴寶公司（BMS）的黑色素瘤治療藥Opdivo（nivolumab）為56.84億美元、再生元制藥/賽諾菲公司的高膽固醇血癥治療藥Praluent （alirocumab）為44.14億美元以及諾華公司的慢性心力衰竭治療藥LCZ-696（sacubitril和valsartan）為37.31億美元（見(jiàn)表1）。

表1 2015年值得關(guān)注的未來(lái)重磅藥物*Table1 The future blockbuster drugs-to-watch in 2015

續(xù)表1

其他熱銷新藥及其2019年的預(yù)測(cè)銷售額（見(jiàn)圖2）分別是：輝瑞公司的乳腺癌治療藥Ibrance （palbociclib）為27.56億美元；Vertex制藥公司囊性纖維化治療藥lumacaftor+ivacaftor為27.37億美元；艾伯維（AbbVie）公司的丙肝治療藥Viekira Pak （veruprevir、ritonavir、ombitasvir和dasabuvir）為25億美元；安進(jìn)和安斯泰來(lái)制藥公司的高膽固醇血癥/高脂血癥治療藥evolocumab為18.62億美元；默克公司抗人類乳頭瘤病毒（HPV）的Gardasil 9疫苗為16.37億美元；大冢制藥和靈北公司的精神分裂癥和抑郁癥治療藥brexpiprazole為13.53億美元；賽諾菲公司的糖尿病治療藥Toujeo （新甘精胰島素制劑）為12.65億美元；諾華公司的銀屑病和銀屑病關(guān)節(jié)炎治療藥Cosentyx （secukinumab）為10.82億美元。

圖2 2015年值得關(guān)注藥物的預(yù)測(cè)銷售額（數(shù)據(jù)截至日期為2015年2月）Figure 2 Sales forecast for drugs-to-watch in 2015

2.1 黑色素瘤和非小細(xì)胞肺癌治療藥Opdivo

2014年9月Opdivo在日本上市，預(yù)計(jì)2015年上半年將成為美國(guó)市場(chǎng)上的熱銷藥物。2014年12月下旬，美國(guó)FDA加速批準(zhǔn)了PD-1免疫檢查點(diǎn)抑制劑Opdivo用于治療不能手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性(晚期)黑色素瘤，比原計(jì)劃的PDUFA日期(2015年3月)提前了三個(gè)月，且該藥已于2015年2月在美國(guó)上市。美國(guó)FDA審批基于的名為CheckMate037的Ⅲ期試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示， Opdivo治療組的客觀緩解率（ORR）為32%，化療組ORR為11%。2014年9月百時(shí)美施貴寶公司已向歐盟提交了Opdivo治療黑色素瘤適應(yīng)證的上市申請(qǐng)，且已獲得加速審評(píng)資格。此外，2014年4月，Opdivo用于治療非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的滾動(dòng)式審評(píng)BLA已在美國(guó)啟動(dòng)； 2015年1月，一項(xiàng)Ⅲ期NSCLC 試驗(yàn)因Opdivo比對(duì)照藥顯著延長(zhǎng)總生存期而被提前終止。

Opdivo的預(yù)測(cè)銷售額已從2015年的6.521億美元升至2019年的56.84億美元，其中有50.13億美元來(lái)自日本以外的市場(chǎng)，如美國(guó)。

Opdivo的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手為默克公司的PD-1抑制劑Keytruda （pembrolizumab），后者基于Ib期試驗(yàn)數(shù)據(jù)于2014年9月通過(guò)美國(guó)FDA的加速審評(píng)程序獲批上市。Keytruda在2019年的預(yù)測(cè)銷售額為34.66億美元。同Opdivo一樣，默克公司已向歐盟提交了Keytruda治療黑色素瘤適應(yīng)證的上市申請(qǐng)。2015年1月，默克公司宣布將加快向美國(guó)FDA提交Keytruda治療NSCLC適應(yīng)證的申請(qǐng)，預(yù)計(jì)2015年年中提交申請(qǐng)?；?014年10月美國(guó)FDA已授予Keytruda治療NSCLC的突破性療法資格，預(yù)計(jì)其2015年將會(huì)上市。

2.2 兩種治療高膽固醇血癥的PCSK9抑制劑Praluent和evolocumab

賽諾菲/再生元制藥的Praluent和安進(jìn)/安斯泰來(lái)制藥的evolocumab 兩個(gè)PCSK9抑制劑將競(jìng)爭(zhēng)成為下一個(gè)降膽固醇熱銷藥。安進(jìn)/安斯泰來(lái)制藥于2014年8月首次向美國(guó)FDA提交了evolocumab的上市申請(qǐng)；2014年11月，美國(guó)FDA宣布受理該藥的上市申請(qǐng)，其PDUFA日期為2015年8月27日； 2014年9月又向歐盟提交了evolocumab治療血脂異常適應(yīng)證的上市申請(qǐng)。多項(xiàng)Ⅲ期試驗(yàn)結(jié)果顯示， evolocumab治療12周后可降低患者的膽固醇水平。然而，2015年1月，美國(guó)FDA已同意優(yōu)先審評(píng)2014年年末提交上市申請(qǐng)的Praluent，其PDUFA日期為2015年7月24日，比evolocumab的PDUFA日期早一個(gè)月。Praluent的優(yōu)勢(shì)表現(xiàn)為在Ⅲ期試驗(yàn)中該藥可降低不良心血管事件（如，心源性死亡、心肌梗死和卒中）的發(fā)生率。2015年1月賽諾菲/再生元制藥已向歐盟提交了有關(guān)Praluent的上市申請(qǐng)。2019年P(guān)raluent的預(yù)測(cè)銷售額為44.14億美元，evolocumab為18.62億美元。

2.3 慢性心力衰竭治療藥LCZ-696

2014年第4季度，諾華公司已分別向美國(guó)和歐盟提交首個(gè)血管緊張素受體-腦啡肽酶雙重抑制劑LCZ-696的上市申請(qǐng)，并期待2015年年底獲得評(píng)審結(jié)果，該藥可用于治療射血分?jǐn)?shù)降低型慢性心力衰竭（HFrEF）。2014年11月，歐盟給予該藥加速審評(píng)資格，將明顯縮短其審評(píng)時(shí)程。

一項(xiàng)涉及HFrEF 患者、名為 PARADI GM-HF 的臨床試驗(yàn)比較了 LCZ-696 和依那普利兩個(gè)治療方案，在顯示LCZ-696治療組受試者院外生存期比依那普利治療組受試者更長(zhǎng)的陽(yáng)性結(jié)果出臺(tái)后，該項(xiàng)試驗(yàn)于2014年3月提前終止。2014年8月公布的相關(guān)試驗(yàn)最新數(shù)據(jù)彰顯了LCZ-696的不凡療效：與依那普利治療組相比，LCZ-696治療組受試者猝死率、因心衰住院的風(fēng)險(xiǎn)和全因死亡率分別降低了20%、21%和16%。LCZ-696適應(yīng)證擴(kuò)大用于射血分?jǐn)?shù)正常型心衰（HFpEF）的申請(qǐng)預(yù)計(jì)最早可于2019年提交。LCZ-696在2015年的預(yù)測(cè)銷售額為1.109億美元，預(yù)計(jì)2019年將升至37.31億美元。

2.4 乳腺癌治療藥Ibrance

2014年8月，輝瑞公司針對(duì)其周期蛋白依賴性激酶4和6抑制劑Ibrance向美國(guó)FDA提交了新藥申請(qǐng)，該藥可用于治療未經(jīng)全身性治療的人類表皮生長(zhǎng)因子受體 2 陰性（ER+HER2-）絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者；2015年2月美國(guó)FDA授予該藥加速審批資格。Ibrance是基于以下名為PALOMA-1的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果提交的新藥申請(qǐng)， Ibrance聯(lián)合芳香酶抑制劑來(lái)曲唑治療組較來(lái)曲唑單藥組可使患者無(wú)進(jìn)展生存期延長(zhǎng)一倍（10.2個(gè)月 vs 20.2個(gè)月）。一項(xiàng)中期研究數(shù)據(jù)顯示，該藥對(duì)患者總生存期有所改善，但差異不顯著，如該藥可使患者的生存期延長(zhǎng)，還將進(jìn)行一項(xiàng)隨訪分析。如果Ⅲ期試驗(yàn)數(shù)據(jù)和Ⅱ期結(jié)果一樣好，Ibrance可能是這類患者的治療新選擇。該藥在2019年的預(yù)測(cè)銷售額為27.56億美元。

2.5 囊性纖維化治療復(fù)方藥lumacaftor+ivacaftor

2014年11月Vertex制藥公司已向美國(guó)FDA提交了lumacaftor+ivacaftor復(fù)方藥的新藥申請(qǐng)(NDA)和上市許可申請(qǐng)(MAA)，用于治療跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)蛋白（CFTR）基因中F508del純合子突變的12歲及以上囊性纖維化患者。該藥已獲得對(duì)MAA的加速審評(píng)資格，Vertex制藥正在為該藥尋求一項(xiàng)優(yōu)先評(píng)審權(quán)；2015年1月，美國(guó)FDA宣布受理該藥的上市申請(qǐng)，其PDUFA日期為2015年7月5日。此次申請(qǐng)?zhí)峤换?014年6月發(fā)布的名為TRAFFIC和TRANSPORT兩項(xiàng)Ⅲ期試驗(yàn)結(jié)果, lumacaftor+ivacaftor復(fù)方藥組在24周用藥結(jié)束后,與安慰劑組相比其FEV1較基線值有絕對(duì)改善，且達(dá)到治療的主要終點(diǎn)。Lumacaftor+ivacaftor復(fù)方藥 2019年的預(yù)測(cè)銷售額為27.37億美元，超過(guò)了Vertex制藥的Kalydeco（ivacaftor），后者已于2012年在美國(guó)和歐盟上市，其2019年的預(yù)測(cè)銷售額為11.75億美元。

2.6 丙肝治療藥Viekira Pak

艾伯維（AbbVie）公司的Viekira Pak是治療丙肝的一種無(wú)干擾素的口服復(fù)方藥，包含NS3/4A蛋白酶抑制劑veruprevir、增強(qiáng)劑ritonavir、NS5A抑制劑ombitasvir和NS5B聚合酶抑制劑dasabuvir 4個(gè)藥物?；陉P(guān)鍵性Ⅲ期研究結(jié)果，Viekira Pak對(duì)各組患者（包括首治、復(fù)治丙肝患者和代償性肝硬化患者）治愈率介于95%～100%，2014年12月美國(guó)FDA批準(zhǔn)該藥可聯(lián)合或不聯(lián)合利巴韋林治療基因1型丙型肝炎病毒（HCV）感染。2014年5月AbbVie公司向歐盟提交了該藥的上市申請(qǐng)，歐盟授予其加速審評(píng)資格，且于2015年1月批準(zhǔn)其上市以聯(lián)合或不聯(lián)合利巴韋林治療基因1型HCV感染以及聯(lián)合利巴韋林治療基因4型HCV感染。預(yù)計(jì)2015年第1季度該藥將在歐盟上市。2015年AbbVie公司還將向日本提交該藥的上市申請(qǐng)。

每日最少服用4片的Viekira Pak將面臨每日服用1片的Harvoni激烈競(jìng)爭(zhēng)； Viekira Pak的2019年預(yù)測(cè)銷售額為25億美元，Harvoni為66.97億美元。藥物間競(jìng)爭(zhēng)也帶來(lái)了價(jià)格戰(zhàn)比拼，Viekira Pak進(jìn)入市場(chǎng)的每療程價(jià)格為83 319美元，而Harvoni的價(jià)格為94 500美元。此外，2014年12月AbbVie公司與美國(guó)最大的藥品福利管理公司的快捷藥方（Express Scripts）達(dá)成協(xié)議，決定以非常優(yōu)惠的價(jià)格（具體價(jià)格未披露）出售Viekira Pak，以替代Harvoni；在歐盟某些地區(qū)Viekira Pak每療程的價(jià)格介于51 373～61 000美元。隨后，吉列德制藥公司與藥品福利管理公司CVS Health和醫(yī)療保險(xiǎn)公司Anthem簽定協(xié)議，以相對(duì)于Viekira Pak的優(yōu)惠價(jià)格優(yōu)先供應(yīng)Harvoni，其具體優(yōu)惠價(jià)格將是這兩項(xiàng)交易的重要部分之一。以上兩種藥物也可能面臨其他競(jìng)爭(zhēng)產(chǎn)品，如默克公司宣布將加快開(kāi)發(fā)丙肝復(fù)方制劑grazoprevir+elbasvir，并計(jì)劃于2015年上半年向美國(guó)FDA提交該藥的上市申請(qǐng)。普遍預(yù)測(cè)grazoprevir+elbasvir將于2016年上市銷售，其2019年的預(yù)測(cè)銷售額為21.67億美元。

2.7 預(yù)防HPV感染藥Gardasil 9

2006年默克和賽諾菲·巴斯德公司研發(fā)的全球首個(gè)預(yù)防HPV感染及相關(guān)癌癥的4價(jià)疫苗Gardasil上市銷售；該藥的銷售額從2006年的2.348億美元增至2013年的18.31億美元，但預(yù)計(jì)2019年將降至12.36億美元。Gardasil 9是默克公司繼Gardasil疫苗后開(kāi)發(fā)的新一代藥物，將HPV的預(yù)防亞型由4種增至9種。臨床數(shù)據(jù)表明, Gardasil 9對(duì)共有的4種HPV亞型引起的癌癥與Gardasil等效，且對(duì)新覆蓋的5種HPV亞型引起的癌癥的預(yù)防有效率為97%。Gardasil 9是美國(guó)FDA批準(zhǔn)的唯一一種預(yù)防這5種HPV亞型的疫苗，可預(yù)防20%的宮頸癌。Gardasil 9于2014年12月獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，計(jì)劃于2015年2月上旬上市；該藥提交給歐盟的上市申請(qǐng)也正接受評(píng)審。預(yù)計(jì)2019年Gardasil 9的銷售額將達(dá)16.37億美元。

2.8 精神分裂癥和抑郁證治療藥brexpiprazole

2014年7月大冢和靈北制藥向美國(guó)FDA聯(lián)合提交了brexpiprazole的新藥申請(qǐng)，該藥為口服5-羥色胺-多巴胺活性調(diào)節(jié)劑，可用于治療精神分裂癥以及抑郁癥的輔助治療。Brexpiprazole的新藥申請(qǐng)是基于7項(xiàng)Ⅱ期和Ⅲ期臨床研究，其中3項(xiàng)針對(duì)精神分裂癥治療，4項(xiàng)針對(duì)抑郁癥的輔助治療。針對(duì)精神分裂證的2項(xiàng) Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示，相較于安慰劑，該藥（4 mg·d-1）可使患者癥狀明顯改善；其中一項(xiàng)試驗(yàn)中，該藥2 mg·d-1的劑量就可見(jiàn)顯著療效。第3項(xiàng)涉及精神分裂癥患者的Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示，brexpiprazole對(duì)患者癥狀有改善，但差異不顯著。針對(duì)抑郁癥的2項(xiàng) Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示，該藥劑量為2或3mg時(shí)有顯著療效；一項(xiàng)Ⅱ期相關(guān)研究顯示，該藥劑量為1.5 mg時(shí)即有顯著療效。另一項(xiàng)Ⅱ期試驗(yàn)也為其他研究提供了相關(guān)支持?jǐn)?shù)據(jù)。2014年9月美國(guó)FDA宣布該藥的PDUFA日期為2015年7月11日，兩家公司計(jì)劃2015年也向歐盟提交申請(qǐng)。預(yù)計(jì)該藥2019年的銷售額為13.53億美元。

2.9 糖尿病治療藥Toujeo

賽諾菲公司研發(fā)的來(lái)得時(shí)（Lantsu）升級(jí)產(chǎn)品Toujeo（新甘精胰島素皮下注射液），可用于治療1型和2型糖尿病成人患者。賽諾菲分別于2014年5月和2014年7月向歐盟和美國(guó)FDA提交了該藥的上市申請(qǐng)，預(yù)計(jì)分別于2015年第2和第1季度獲知相關(guān)決定；2014年7月又向日本提交了上市申請(qǐng)。Toujeo的申請(qǐng)是基于名為EDITION、一系列國(guó)際Ⅲ期臨床項(xiàng)目的數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示Toujeo可使HbA1c水平相對(duì)于基線有所降低。

2013年來(lái)得時(shí)的銷售額為75.90億美元，預(yù)計(jì)2014年達(dá)到最高值82.68億美元后將逐漸降低至2019年的66.30億美元，Toujeo的預(yù)測(cè)銷售額不含在內(nèi)。預(yù)計(jì)Toujeo的銷售額在2019年將升至12.65億美元。Toujeo將面臨來(lái)得時(shí)仿制藥的嚴(yán)峻競(jìng)爭(zhēng)，如禮來(lái)和勃林格殷格翰公司的Basaglar （Abasria）已獲批，將在美國(guó)、歐盟和日本上市。

2.10 銀屑病和銀屑病關(guān)節(jié)炎治療藥Cosentyx

諾華公司的抗白介素-17A（IL-17A）單克隆抗體Cosentyx于2014年12月在日本獲批上市，用于全身性治療應(yīng)答不足的銀屑病和銀屑病關(guān)節(jié)炎成年患者。2015年1月，該藥在美國(guó)和歐盟獲批用于治療中至重度斑塊型銀屑病，諾華公司已計(jì)劃提交該藥治療銀屑病關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎和葡萄膜炎等適應(yīng)證的上市申請(qǐng)。Cosentyx的Ⅲ期臨床項(xiàng)目包括FIXTURE等4項(xiàng)在中至重度斑塊型銀屑病患者中進(jìn)行的研究顯示，與Enbrel（依那西普）的頭對(duì)頭比較療效更好，且Cosentyx達(dá)到所有主要終點(diǎn)。Cosentyx打敗其競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手（如，禮來(lái)公司的ixekizumab和安進(jìn)/阿斯利康/Kyowa Hakko Kirin公司的brodalumab），成為首個(gè)獲批上市的抗IL-17銀屑病治療藥物。預(yù)計(jì)Cosentyx的銷售額將從2015年的1.2億美元升至2019年的10.82億美元。

3 總結(jié)

上述潛在的熱銷新藥目前預(yù)測(cè)的銷售額遠(yuǎn)高于2014年預(yù)期，這是否可預(yù)示藥物開(kāi)發(fā)狀態(tài)或熱銷模式的持久性尚待觀察。2015年可供關(guān)注的方向有：基于免疫療法的抗癌藥物(如Opdivo、Keytruda)的研發(fā)情況；高膽固醇血癥治療藥物(如Praluent、evolocumab)間的競(jìng)爭(zhēng)情況；治療慢性心力衰竭的復(fù)方新藥(如LCZ-696)的市場(chǎng)準(zhǔn)入情況；HCV全口服方案新藥上市情況等。

Drugs to Watch in 2015

Thomson Reuters

The marketing and sales of three drugs-to-watch(Sovaldi、Anoro Ellipta and Zydelig) in 2014 were reviewed.The indications, flings, clinical development, and market outlook for drugs-to-watch in 2015 were especially introduced.

blockbuster drug; indications; flings; clinical development; market outlook

R97

A

1001-5094（2015）02-0153-06