腎臟移植受者腎臟功能衰竭的相關(guān)因素研究

黃濤，董震，高揚(yáng)，李強(qiáng)

（青島大學(xué)附屬醫(yī)院腎臟移植科，山東 青島 266000）

腎臟移植受者腎臟功能衰竭的相關(guān)因素研究

黃濤，董震，高揚(yáng)，李強(qiáng)

（青島大學(xué)附屬醫(yī)院腎臟移植科，山東 青島 266000）

目的探討腎臟移植受者腎功能衰竭的影響因素。方法采集120例首次接受腎移植并且術(shù)后6個(gè)月內(nèi)移植腎功能良好受者的臨床資料，隨訪7～11年。采用多因素Logistic回歸分析慢性移植腎功能衰竭的影響因素。結(jié)果隨訪期間，慢性移植腎功能衰竭發(fā)生24例。多因素Logistic回歸分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)性別(O=2.238）、年齡（O=1.653）、急性排斥反應(yīng)（O=3.102）、人類白細(xì)胞抗原錯(cuò)配（O=2.125）、病毒感染（O=3.679）、血清肌酐（O=1.286）、尿蛋白（O=3.996）、甘油三酯（O=2.867）、高血壓（O=1.683）以及治療依從性差（O= 2.057）均是慢性移植腎功能衰竭的影響因素。結(jié)論對于男性、高齡、急性排斥反應(yīng)次數(shù)多、人類白細(xì)胞抗原錯(cuò)配多、伴有病毒感染、高血壓、治療依從性差以及血清肌酐、尿蛋白、甘油三酯水平升高的腎移植受者易發(fā)生腎功能衰竭。

腎移植；慢性移植腎功能衰竭；急性排斥反應(yīng)

近年來，隨著醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步，腎移植受者的存活率明顯提高，但移植腎功能衰竭的發(fā)生率與恢復(fù)透析的數(shù)量均相應(yīng)增多。作為腎移植術(shù)后并發(fā)癥，移植腎功能衰竭的臨床癥狀主要是腎移植受者術(shù)后乏力、貧血、發(fā)熱、血尿及血清肌酐水平等升高[1-2]。臨床上，常給予受者血液透析治療，用以縮短移植腎功

能延遲的恢復(fù)時(shí)間。已有研究發(fā)現(xiàn)，抗原依賴性和非抗原依賴性途徑[3]、急性排斥反應(yīng)[4]、代謝因素異常（如高血壓、高血脂和高血糖）[5]對腎移植受者發(fā)生慢性移植腎功能衰竭有重要作用。本研究通過隨訪首次腎移植并術(shù)后6個(gè)月內(nèi)移植腎功能良好受者的臨床資料，試探討腎臟移植受者腎臟功能衰竭的影響因素。

1 資料與方法

1.1一般資料

2004年1月-2008年1月青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院接受腎移植受者120例。病例納入標(biāo)準(zhǔn)為均首次接受腎移植，并且術(shù)后6個(gè)月內(nèi)移植腎功能良好。其中，男71例，女49例；年齡31～42歲，平均（36.4±5.4）歲；尸體腎移植受者108例，活體親屬腎移植受者12例。本研究均經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)與患者知情同意后完成。

1.2方法

1.2.1治療方法所有受者均接受抗胸腺細(xì)胞球蛋白誘導(dǎo)治療，于腎移植手術(shù)當(dāng)天靜脈注射40 mg地塞米松，術(shù)后第1天及第2天靜脈注射40 mg及30 mg。術(shù)后第3天開始口服30 mg/d潑尼松，并于術(shù)后1個(gè)月后將潑尼松減少至5～25 mg/d，第5個(gè)月時(shí)將其減至10 mg，受者一直服用潑尼松10 mg/d。所有受者均接受三聯(lián)免疫抑制治療方案：環(huán)孢素（杭州中美華東制藥有限公司）、驍悉（杭州中美華東制藥有限公司）和潑尼松。

人類白細(xì)胞抗原的篩查采用人類白細(xì)胞抗原Ⅰ類、Ⅱ類抗原試劑板檢測患者血清標(biāo)本。急性排斥反應(yīng)的判定標(biāo)準(zhǔn)：血清肌酐水平比基線值高出20%以上，尿量減少，抗排斥治療有效。對于首次出現(xiàn)排斥反應(yīng)的患者，給予甲潑尼龍沖擊治療，靜脈注射500mg/d，連續(xù)3 d。對于復(fù)發(fā)性排斥反應(yīng)的受者，給予甲潑尼龍沖擊治療，靜脈注射500 mg/d，連續(xù)6 d，治療無效時(shí)給予環(huán)孢素750 mg/d，持續(xù)3～6 d。

慢性移植腎功能衰竭的診斷：當(dāng)受者肌酐≥300μmol/L持續(xù)3個(gè)月以上時(shí)初步認(rèn)定為慢性移植腎功能衰竭，依據(jù)Banff’97診斷分級標(biāo)準(zhǔn)及Banff’05補(bǔ)充標(biāo)準(zhǔn)[6]進(jìn)行確診。

1.2.2收集指標(biāo)采集受者的年齡、性別、血壓、甘油三酯、尿蛋白、血清肌酐、早期移植腎功能、人類白細(xì)胞抗原抗體檢測與其分型和病毒感染情況等。對于血壓高的受者積極對癥處理，控制其血壓。腎移植術(shù)后血液標(biāo)本平均間隔（2.1±1.4）個(gè)月采集1次。腎移植時(shí)間與術(shù)后第1次人類白細(xì)胞抗原抗體檢測平均間隔為（7.8±6.2）個(gè)月。隨訪7～11年，平均隨訪時(shí)間為（9.2±1.5）年。隨訪期間判定腎移植術(shù)后受者依從性，其標(biāo)準(zhǔn)為是否遵醫(yī)囑定時(shí)定量服用免疫抑制藥物、是否定期門診隨訪。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，百分比（%）表示計(jì)數(shù)資料。對錄入的計(jì)量數(shù)據(jù)進(jìn)行t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)用χ2檢驗(yàn)，Logistic回歸進(jìn)行多因素分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1隨訪期間受者一般情況

所有受者術(shù)前人類白細(xì)胞抗原抗體檢測均為陰性。隨訪期間，慢性移植腎功能衰竭發(fā)生24例。由表1可見，正常移植腎與移植腎功能衰竭受者的年齡、性別、人類白細(xì)胞抗原錯(cuò)配、病毒感染、血肌酐、甘油三酯、尿蛋白、治療依從性（遵醫(yī)囑服用藥物、定期門診）和高血壓的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

既不遵醫(yī)囑服用藥物又不定期門診正常移植腎4例，移植腎功能衰竭3例。治療依從性差的正常移植腎共10例，移植腎功能衰竭共8例，兩組的治療依從性差所占比例差異顯著。

2.2急性排斥反應(yīng)的次數(shù)與慢性移植腎功能衰竭的關(guān)系

急性排斥反應(yīng)的次數(shù)與慢性移植腎功能衰竭的關(guān)系見表2，由表2可見，急性排斥反應(yīng)的次數(shù)越多，發(fā)生慢性移植腎功能衰竭的可能性越大。

2.3慢性移植腎功能衰竭影響因素的Logistic分析

將研究性別（男=0，女=1）、年齡（≤40歲=0，＞40歲=1）、急性排斥反應(yīng)（是=0，否=1）、人類白細(xì)胞抗原錯(cuò)配（≥3=0，＜3=1）、病毒感染（是=0，否=1）、血清肌酐（＞160μmol/L=0，＜160μmol/L=1）、尿蛋白（＞1 g/L=0，＜1 g/L=1）、甘油三酯（＞2.7 mmol/L=0，＜2.7 mmol/L=1）、高血壓（是=0，否=1）、治療依從性差（是=0，否=1）納入自變量，因變量為是否發(fā)生慢性移植腎功能衰竭，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)性別（O=2.238）、年齡（O=1.653）、急性排斥反應(yīng)（O=3.102）、人類白細(xì)胞抗原錯(cuò)配（O=2.125）、病毒感染（O=3.679）、血清肌酐（O=1.286）、尿蛋

表1 正常移植腎與移植腎功能衰竭患者的一般情況比較例（%）

表2 急性排斥反應(yīng)的次數(shù)與慢性移植腎功能衰竭的關(guān)系

表3 慢性移植腎功能衰竭影響因素的Logistic回歸分析

目前，臨床上對于腎移植的主要目的是最大限度發(fā)揮移植腎的腎功能，并盡量將血液透析的時(shí)間延遲，以及緩解腎移植的供腎壓力。研究移植腎功能的危險(xiǎn)因素，有利于臨床上及時(shí)調(diào)整治療方案。因此，本研究通過隨訪腎臟移植受者的臨床資料，分析其發(fā)生慢性移植腎功能衰竭的影響因素，旨在為臨床治療提供一定的指導(dǎo)。

本研究所有受者術(shù)前人類白細(xì)胞抗原抗體檢測均為陰性，并隨訪7～11年。隨訪期間，腎臟移植受者發(fā)生慢性移植腎功能衰竭有24例，正常移植腎與移植腎功能衰竭受者在年齡、性別、人類白細(xì)胞抗原錯(cuò)配、病毒感染、血肌酐、甘油三酯、尿蛋白、治療依從性（遵醫(yī)囑服用藥物、定期門診）和高血壓上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而且，隨著腎移植受者急性排斥反應(yīng)發(fā)生次數(shù)的增多，發(fā)生慢性移植腎功能衰竭的可能性越大。經(jīng)多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)性別、年齡、急性排斥反應(yīng)、人類白細(xì)胞抗原錯(cuò)配、病毒感染、血清肌酐、尿蛋白、甘油三酯、高血壓和治療依從性差均是慢性移植腎功能衰竭的影響因素。在免疫與非免疫兩因素的交互作用下，慢性移植腎功能衰竭的病理結(jié)局是腎小球結(jié)構(gòu)的萎縮、腎小球硬化。研究發(fā)現(xiàn)[7-9]，與腎臟移植患者存活有關(guān)的因素有感染、心腦血管疾病等，本研究的結(jié)果于這一結(jié)論一致?？赡茉蚴且浦材I功能不穩(wěn)定，機(jī)體抵抗力較

3討論

低，在發(fā)生感染后，抗感染治療中，抗生素可能會(huì)與環(huán)孢素這一免疫抑制劑交互作用出現(xiàn)一些毒副作用，會(huì)降低血環(huán)孢素濃度，從而導(dǎo)致免疫抑制不足，最終引起排斥反應(yīng)。這提示，在抗感染治療期間，應(yīng)適當(dāng)減少免疫抑制劑的劑量，避免排斥反應(yīng)的出現(xiàn)。對腎移植受者，心血管并發(fā)癥的發(fā)生率較高，如高血脂、高血糖、高血壓[10-11]，本研究也發(fā)現(xiàn)高血脂血癥、急性排斥反應(yīng)是慢性移植腎功能衰竭的危險(xiǎn)因素。這可能與腎移植后，腎移植受者有動(dòng)脈硬化的危險(xiǎn)，術(shù)后血液凝固性增高會(huì)導(dǎo)致血管栓塞，或急性排斥反應(yīng)時(shí)應(yīng)用的大量激素也會(huì)改變血液流變學(xué)[12]。本研究提示人類白細(xì)胞抗原錯(cuò)配多于3個(gè)時(shí)會(huì)增加慢性移植腎功能衰竭的危險(xiǎn)，這可能是移植后出現(xiàn)抗人類白細(xì)胞抗原抗體的患者發(fā)生抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)的機(jī)率更高，早期的排斥反應(yīng)往往與患者的治療依從性差有關(guān)，不利于移植腎功能[13]。本研究中，慢性移植腎功能衰竭還與受者年齡、受者性別有關(guān)，特別是高齡、男性腎臟移植受者發(fā)生功能衰竭的風(fēng)險(xiǎn)更大。這可能是隨著受者年齡的增長，其心腦血管疾病的發(fā)病率也提高，且有性別差異，男性受者心腦血管疾病的發(fā)病率高于女性[14-15]。

綜上所述，本研究結(jié)果表明急性排斥反應(yīng)次數(shù)越多、人類白細(xì)胞抗原錯(cuò)配越多、伴有病毒感染、高血壓、治療依從性差，以及血清肌酐、尿蛋白、甘油三酯水平升高的高齡男性腎移植受者易發(fā)生腎功能衰竭。因此，根據(jù)這些因素來鑒別腎移植受者的高危因素，可為個(gè)體化治療方案的制定提供一定的依據(jù)。

[1]DINIS P,NUNES P,MARCONI L,et al.Kidney retransplantation:removal or persistence of the previous failed allograft[C]. Transplantation Proceedings.Elsevier,2014,46(6):1730-1734.

[2]王鎖剛,王光策,何偉,等.雙劑量單克隆抗體在腎移植免疫誘導(dǎo)治療中的應(yīng)用研究[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志,2014,24(8):66-70.

[3]CHERNOGOROVA P,ZEISER R.Ectonucleotidases in solid organ and allogeneic hematopoietic cell transplantation[J].Journal of biomedicine&biotechnology,2012,2012:208204-208204.

[4]CORRALES-TELLEZ E,VU D,SHAH T,et al.Association between granzyme B and perforin I polymorphisms and allograft outcomesinhispanickidneytransplantrecipients[J].Clinical Transplantation,2013,27(3):E308-E315.

[5]OTUKESH H,HOSEINI R,RAHIMZADEH N,et al.The Role of ischemia reperfusion damage on renal transplant,what are the new treatments[J].Journal of Pediatric Nephrology,2013,1(1):8-17.

[6]SOLEZ K,COLVIN RB,RACUSEN LC,et al.Banff'05 meeting report:differential diagnosis of chronic allograft injury and elimination of chronic allograft nephropathy(‘CAN’)[J].American Journal of Transplantation,2007,7(3):518-526.

[7]JIANG T,XUE F,ZHENG X,et al.Clinical data and CT findings of pulmonary infection caused by different pathogens after kidney transplantation[J].European Journal of Radiology,2012, 81(6):1347-1352.

[8]CHEN L,CAI M,QIAN Y,et al.Analysis of the risk factors of cardiovascular diseases after renal transplantation[J].Medical Journal of Chinese People's Liberation Army,2014,39(9):746-750.

[9]VALOR L,SARMIENTO E,NAVARRO J,et al.Evaluation of lymphoproliferative responses by carboxy fluorescein succinimidyl ester assay in heart recipients with infections[C].Transplantation proceedings.Elsevier,2012,44(9):2649-2652.

[10]周侖,操明,徐仁德,等.腎移植術(shù)后受者CD4+CD28 nullT淋巴細(xì)胞的表達(dá)和阿托伐他汀的干預(yù)作用[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志,2012, 22(30):36-39.

[11]TOKODAI K,AMADA N,HAGA I,et al.The 5-time point oral glucose tolerance test as a predictor of new-onset diabetes afterkidney transplantation[J].Diabetes research and clinical practice,2014,103(2):298-303.

[12]VONDRANF WR,TIMROTT K,KOLLRICH S,et al.Pre-transplant immune state defined by serum markers and alloreactivity predicts acute rejection after living donor kidney transplantation[J]. Clinical Transplantation,2014,28(9):968-979.

[13]SHIN S,KIM YH,CHOI BH,et al.Long-term impact of human leukocyte antigen mismatches combined with expanded criteria donor on allograft outcomes in deceaseddonorkidney transplantation[J].Clinical Transplantation,2015,29(1):44-51.

[14]SMITH C,MILES JJ,KHANNA R.Advances in direct T-cell alloreactivity:function,avidity,biophysicsandstructure[J]. American Journal of Transplantation,2012,12(1):15-26.

[15]BENTALL A,TYAN DB,SEQUEIRA F,et al.Antibody-mediatedrejectiondespiteinhibitionofterminalcomplement[J]. Transplant International,2014,27(12):1235-1243.

（劉東京 編輯）

Influence factors of chronic allograft failure in renal transplant recipients

Tao HUANG,Zhen DONG,Yang GAO,Qiang LI
(Department of Renal Transplantation,the Affiliated Hospital of Qingdao University, Qingdao,Shandong 266000,P.R.China)

【Objective】To investigate the influence factors of chronic allograft failure in renal transplant recipients.【Methods】The clinical data of 120 recipients with first renal transplant and the normal renal function in postoperative 6 months were collected and they were followed up for 7～11 years.The Logistic regression analysis was used to analyze the influence factors on the chronic allograft failure.【Results】During the follow-up,24 cases had chronic allograft failure.The results of Logistic regression analysis showed that gender(O=2.238),age(O=1.653),acute rejection(O=3.102),human leukocyte antigen mismatch(O= 2.125),virus infection(O=3.679),serum creatinine(O=1.286),urinary protein(O=3.996),triglyceride (O=2.867),hypertension(O=1.683)and poor treatment compliance(O=2.057)were the influence factors of chronic allograft failure in renal transplant recipients.【Conclusion】Renal transplant recipients who are male and older with a high frequency of acute rejection,the more mismatch of human leukocyte antigen, virus infection,hypertension,poor treatment compliance and the high levels of serum creatinine,urinary protein and triglyceride could be prone to have chronic allograft failure.

renal transplant;chronic allograft failure;acute rejection

R617；R692.9

B

1005-8982（2015）27-0088-04

2015-03-26

董震，E-mail：i37c74470fc@163.com，Tel：13455263336