伐尼克蘭對尼古丁依賴的急性冠狀動脈綜合征患者血漿炎性細胞因子影響的研究

陳希偉，梁雅，梁德明，李彪，何蕓，趙強，蔡玉華，韋建瑞

伐尼克蘭對尼古丁依賴的急性冠狀動脈綜合征患者血漿炎性細胞因子影響的研究

陳希偉，梁雅，梁德明，李彪，何蕓，趙強，蔡玉華，韋建瑞

目的：觀察應(yīng)用酒石酸伐尼克蘭干預(yù)尼古丁依賴的急性冠狀動脈綜合征（ACS）患者戒斷煙草依賴后血管內(nèi)皮功能和炎性細胞因子的變化情況，了解藥物戒斷治療對尼古丁依賴的ACS患者血管內(nèi)皮功能和炎性細胞因子的影響。

方法：入選在本院心血管內(nèi)科住院、吸煙超過10支/d、吸煙10年以上、中度及中度以上尼古丁依賴的ACS確診患者，隨機分為藥物戒斷組（入院后即給予口服酒石酸伐尼克蘭）和干戒組（不應(yīng)用藥物輔助戒斷），維持治療2周，均配合每日10～30 min的宣教及戒煙咨詢。入選時采集全部患者的基線水平，同時留血標本檢測一氧化氮（NO）、白細胞介素-6（IL-6）和內(nèi)皮素-1（ET-1）水平，治療2周后復(fù)測。

結(jié)果：共入選104例符合入選標準的ACS患者，藥物戒斷組和干戒組各52例。治療后，兩組患者的ET-1水平[藥物戒斷組：（33.950±1.439）ng/L vs （170.198±12.602）ng/L；干戒組：（60.795±7.036）ng/L vs （170.511±12.374）ng/L]以及藥物戒斷組的IL-6水平[（0.103±0.020）ng/L vs （0.307±0.051）ng/L]均較治療前顯著降低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；兩組患者治療后的NO水平較治療前稍降低，但差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，藥物戒斷組患者的ET-1[（33.950±1.439）ng/L vs （60.795±7.036）ng/L]及IL-6水平[（0.103±0.020）ng/L vs （0.258±0.042）ng/L]較干戒組明顯下降，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），但NO水平的組間差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

結(jié)論：本研究提示，與不用藥干戒相比，應(yīng)用酒石酸伐尼克蘭戒斷可以有效地抑制尼古丁依賴ACS患者血漿細胞炎性因子的釋放，并改善患者血管內(nèi)皮功能，對患者有心血管保護作用。

急性冠狀動脈綜合征；尼古丁；吸煙戒斷

Objective: To observe the impact of vareniline tartrate on vascular endothelial function and infammatory factor releasing in acute coronary syndrome (ACS) patients with nicotine dependence after smoking withdrawal treatment.

Methods: We recruited the in-hospital ACS patients who were smoking ≥10 cigarettes/day for more than 10 years with at least moderate nicotine dependence, and randomly divided them into 2 groups: Varenicline group, the patients received oral medication for 2 weeks and Self withdrawal group, the patients without medication assistance. n=52 in each group. All patients received (10-30) min daily mission and consulting for quit smoking for 2 weeks. The basic information was recorded and blood levels of NO, IL-6 and ET-1 were compared before and after withdrawal treatment.

Results: Compared with they were before, after 2 weeks withdrawal treatment, in Varenicline group, blood levels of ET-1 decreased as (33.950 ± 1.439) ng/L vs (170.198 ± 12.602) ng/L and IL-6 decreased as (0.103 ± 0.020) ng/Lvs (0.307 ± 0.051) ng/L; in Self withdrawal group, ET-1 decreased as (60.795 ±7 .036) ng/L vs (170.511 ± 12.374) ng/L, all P＜0.05; while NO levels were similar, P＞0.05. After treatment, ET-1 level in Varenicline group (33.950 ± 1.439) ng/L was lower than Self withdrawal group (60.795 ± 7.036) ng/L and IL-6 level in Varenicline group (0.103 ± 0.020) ng/L was also lower than Self withdrawal group (0.258 ± 0.042) ng/L, all P＜0.05; while NO levels were similar between 2 groups, P＞0.05.

Conclusion: Compared with self withdrawal, varenicline tartrate may effectively inhibit infammatory factor releasing in ACS patients with nicotine dependence, and therefore improve the vascular endothelial function.

(Chinese Circulation Journal, 2015,30:1161.)

急性冠狀動脈綜合征（ACS）是以冠狀動脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定為基本病理生理特點、急性心肌缺血為共同特征的一組臨床綜合征。據(jù)統(tǒng)計，因ACS致死的患者約占所有死亡人數(shù)的15%，ACS患者冠狀動脈斑塊不穩(wěn)定與血管壁炎癥和全身性炎癥反應(yīng)密切相關(guān)[1-3]。研究發(fā)現(xiàn)，C反應(yīng)蛋白（CRP）、血清白細胞介素-6（IL-6）、白細胞介素-37（IL-37）可能參與了ACS 患者的炎癥過程[4,5]，是ACS患者死亡風險增加的獨立危險因素之一[6]。在合并尼古丁依賴的ACS患者中，尼古丁可進一步導致IL-6等炎性細胞因子分泌增加，加重血管內(nèi)皮功能紊亂，并導致一系列炎性細胞因子濃度升高和急性非致死性心肌梗死風險增加，而戒煙可使纖維蛋白原濃度降低以及纖維蛋白原的合成速度明顯減慢，實現(xiàn)心血管早期獲益[7-11]。然而，對尼古丁依賴患者進行急性尼古丁戒斷會導致強烈的全身性炎癥反應(yīng)，并影響患者的生存率[12]。因此，為尼古丁依賴的ACS患者提供恰當?shù)哪峁哦〗鋽喾椒?，在實現(xiàn)尼古丁戒斷的同時改善戒斷癥狀、減輕全身性炎癥反應(yīng)是ACS患者臨床治療的重要措施之一。

酒石酸伐尼克蘭是煙堿型乙酰膽堿受體α4β2亞型的選擇性部分激動劑，對神經(jīng)中該受體具有高度親和力。伐尼克蘭可競爭性地與α4β2尼古丁乙酰膽堿受體（α4β2nAChR）結(jié)合且部分激活受體，引起減半的受體應(yīng)答效應(yīng)，從而使患者體內(nèi)多巴胺維持相對較低的水平，避免戒煙過程中因多巴胺水平過低而產(chǎn)生的吸煙渴求和戒斷癥狀[13]。但是，目前尚不知道尼古丁拮抗治療是否可以改善尼古丁依賴的ACS患者急性戒斷相關(guān)的全身性炎癥反應(yīng)。

本研究通過動態(tài)、定量檢測血漿一氧化氮（NO）、內(nèi)皮素-1（ET-1）、IL-6等指標，觀察尼古丁依賴的ACS患者進行無藥物干預(yù)戒斷煙草依賴（干戒）或應(yīng)用酒石酸伐尼克蘭戒斷煙草依賴（藥物戒斷）后血管內(nèi)皮功能和炎性細胞因子的變化情況，明確藥物戒斷治療對尼古丁依賴的ACS患者血管內(nèi)皮功能和炎性細胞因子的影響，評估兩種方法對合并尼古丁依賴的ACS患者急性戒斷期全身炎癥反應(yīng)及血管內(nèi)皮功能的影響。

1　資料與方法

研究對象：入選2011-10至2014-09本院心血管內(nèi)科住院的中度及中度以上尼古丁依賴的ACS患者104例。入選標準：確診ACS，伴明確吸煙史（吸煙超過10支/d，吸煙10年以上），且中度及中度以上尼古丁依賴（Fagerstrom尼古丁依賴量表測定尼古丁依賴程度≥4分）。ACS患者嚴格按照中華醫(yī)學會心血管病學分會2007年制定的《不穩(wěn)定性心絞痛和非ST段抬高心肌梗死診斷與治療指南》及 2010年制定的《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》中的診斷標準確診，包括急性ST段抬高型心肌梗死、急性非ST段抬高型心肌梗死和不穩(wěn)定性心絞痛患者。排除標準：（1）年齡＜18歲，妊娠或哺乳的女性患者；（2）合并急性或慢性腎功能不全、糖尿病或糖耐量受損、心臟瓣膜疾病、心肌病、嚴重肝腎疾病、急性腦血管疾病、支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾病、嚴重胃腸道疾病或?qū)剖岱ツ峥颂m過敏的患者；（3）伴有精神焦慮或嚴重的精神癥狀，包括行為改變、興奮或沮喪的情緒、自殺想法和自殺行為等。

研究對象分組：所有病例均應(yīng)用Fagerstrom尼古丁依賴量表測定尼古丁依賴程度（1～3分為輕度依賴，4～6分為中度依賴，＞7分為重度依賴），給予標準冠心病二級預(yù)防方案治療，包括應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、β受體阻滯劑、他汀類藥物及雙聯(lián)抗血小板藥物（阿司匹林腸溶片100 mg+氯吡格雷片75 mg），必要時行經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)（PCI）治療。

入選患者被隨機分成兩組，藥物戒斷組（n=52）入院后即每日口服酒石酸伐尼克蘭（商品名為暢沛，輝瑞制藥有限公司生產(chǎn)），具體治療方案：0.5 mg，1次/d，連續(xù)3 d；0.5 mg，2次/d，連續(xù)4 d；此后增至1 mg，2次/d，共治療2周。干戒組（n=52）不應(yīng)用藥物輔助戒煙。所有患者每日接受10～30 min的宣教及戒煙咨詢。

基線資料收集及血標本檢測：入選時采集全部患者的吸煙史、酗酒史以及高血壓病、糖尿病和冠心病家族史等信息。次日清晨空腹抽靜脈血，檢測總膽固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、甘油三酯、血糖、糖化血紅蛋白、尿酸、肌酐、尿素氮、總膽紅素、直接膽紅素、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶等指標水平。同時留血標本檢測NO、IL-6和ET-1水平，并于治療2周后再次檢測上述指標。NO 測定采用硝酸還原酶法，試劑盒由上海基恩科技有限公司提供；ET-1測定采用放射免疫法，試劑盒由原子高能所股份有限公司提供；IL-6采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗（BA-ELISA）法測定，試劑盒由北京博奧森生物技術(shù)有限公司提供。

統(tǒng)計學分析：所有資料采用 SPSS 16.0 軟件包進行統(tǒng)計學分析。計量資料以均數(shù)±標準差表示，基本資料組間比較采用t檢驗，構(gòu)成比數(shù)據(jù)之間比較采用卡方檢驗；計量資料不符合正態(tài)分布時，組間均數(shù)比較采用Mann-Whitney U 秩和檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2　結(jié)果

兩組患者的基本資料比較（表1）：入選2011-10至2014-09在本院心血管內(nèi)科住院、符合入選標準的ACS患者104例，其中男性98例，合并飲酒患者9例，有高血壓病、糖尿病或冠心病家族史患者65例，均給予標準冠心病二級預(yù)防方案治療，必要時行PCI治療?；颊弑浑S機分成兩組：藥物戒斷組（n=52）入院后即每日給予口服酒石酸伐尼克蘭，干戒組（n=52）不應(yīng)用藥物輔助戒煙，所有患者每日接受10～30 min的宣教及戒煙咨詢，共維持治療2周。兩組患者在基本特征、冠心病二級預(yù)防治療、PCI治療比例、吸煙量和尼古丁依賴程度等方面的差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

兩組患者治療前后的臨床資料比較（表2）：完成治療后，兩組患者均癥狀緩解、臨床控制良好出院，兩組均無死亡及病情惡化病例。治療后，兩組患者的體重指數(shù)、總膽固醇、甘油三酯、空腹血糖、糖化血紅蛋白、尿酸、肌酐、總膽紅素、直接膽紅素和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶等指標較治療前的差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

表1　兩組患者的基本資料比較

表2　兩組患者治療前后的臨床資料比較

表2　兩組患者治療前后的臨床資料比較

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兩組患者治療前后ET-1、IL-6及NO等指標比較（表3）：治療后，兩組患者的ET-1水平以及藥物戒斷組的IL-6水平均較治療前顯著降低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），干戒組的IL-6水平均較治療前未明顯降低（P＞0.05）；兩組患者治療后的NO水平較治療前稍降低，但差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，藥物戒斷組患者的ET-1及IL-6水平較干戒組明顯下降，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），但NO水平的組間差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

表3　兩組患者治療前后內(nèi)皮素-1、白細胞介素-6及一氧化氮等指標比較

表3　兩組患者治療前后內(nèi)皮素-1、白細胞介素-6及一氧化氮等指標比較

注：與本組治療前比*P＜0.05；與干戒組治療后比△P＜0.05

項目藥物戒斷組（n=52）干戒組（n=52）治療前治療后治療前治療后內(nèi)皮素-1(ng/L）170.198±12.60233.950±1.439*△170.511±12.37460.795±7.036*白細胞介素-6(ng/L） 0.307±0.0510.103±0.020*△0.307±0.0480.258±0.042一氧化氮(μmol/L） 0.490±0.0900.453±0.0910.489±0.0850.446±0.084

3　討論

ACS患者的冠狀動脈易損斑塊與血管壁炎癥和全身性炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。在尼古丁依賴的ACS患者中，尼古丁可進一步導致IL-6等炎性細胞因子分泌增加，加重血管內(nèi)皮功能紊亂，并導致一系列炎性細胞因子濃度升高和臨床不良事件，其主要機制包括：（1）加重血管內(nèi)皮細胞氧化應(yīng)激，使內(nèi)皮細胞超氧陰離子增加，NO活性下降，同時促進環(huán)氧化酶依賴性和非依賴性花生四烯酸產(chǎn)生，損害內(nèi)皮依賴性血管舒張功能；（2）促進內(nèi)皮細胞因子及內(nèi)皮細胞黏附分子表達，加重組織和器官損傷；（3）促進血管內(nèi)皮細飽凋亡；（4）抑制內(nèi)皮細胞遷移，而內(nèi)皮細胞遷移延遲會導致血管內(nèi)皮重塑不完整，從而解除接觸抑制狀態(tài)使內(nèi)皮細胞功能受損，加速動脈硬化進程；（5）增加氧化型低密度脂蛋白顆?？贵w水平，影響脂質(zhì)代謝，從而影響動脈血管內(nèi)皮功能；（6）改變炎癥標志物水平以及糖基化終產(chǎn)物水平，影響動脈內(nèi)皮功能[14,15]。Barua等[16]研究發(fā)現(xiàn)，吸煙使纖維凝塊變細、彈性降低，并對溶纖酶產(chǎn)生抵抗及改變其滲透性，這是血栓形成的另一誘發(fā)因素。

酒石酸伐尼克蘭可競爭性地與尼古丁乙酰膽堿受體結(jié)合且部分激活受體，引起減半的受體應(yīng)答效應(yīng)，從而使患者體內(nèi)多巴胺維持在相對較低的水平，避免戒煙過程中因多巴胺水平過低而產(chǎn)生的吸煙渴求和戒斷癥狀；同時它占據(jù)尼古丁結(jié)合位點并阻斷其作用，從而起到拮抗尼古丁的作用，即使患者用藥期間仍吸煙，體內(nèi)多巴胺水平也不可能達到原來的高度，因此患者無法獲得同樣程度的滿足感，吸煙欲望下降[13,17,18]。Eisenberg 等[19]研究發(fā)現(xiàn)，酒石酸伐尼克蘭可以減少住院ACS患者的煙草依賴程度及提高戒斷成功率；Kobayashi 等[20]發(fā)現(xiàn)，酒石酸伐尼克蘭可能通過改善血管內(nèi)皮功能而降低血管張力。Ockene等[21]通過臨床病例觀察提出，對于無抑郁史或精神疾病的慢性穩(wěn)定性煙草依賴的冠心病患者，伐尼克蘭是一種安全、可靠的藥物。

本研究選取104例尼古丁依賴的ACS患者，通過動態(tài)、定量檢測NO、ET-1和IL-6等指標，發(fā)現(xiàn)藥物戒斷組應(yīng)用伐尼克蘭干預(yù)進行煙草戒斷后，患者的血漿IL-6及ET-1水平較治療前均明顯下降（P＜0.05）；干戒組患者的血漿ET-1水平較治療前明顯下降（P＜0.05），血漿IL-6水平較治療前有下降，但差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；藥物戒斷組治療后的血漿IL-6和ET-1水平明顯低于干戒組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；兩組患者治療后的血漿NO水平無明顯差異（P＞0.05）。本研究提示，對于尼古丁依賴的ACS患者，與干戒相比，應(yīng)用酒石酸伐尼克蘭可以有效減輕患者血漿中炎性細胞因子釋放，并能有效控制急性戒斷過程中的血漿炎性細胞因子釋放，減輕血管內(nèi)皮功能損傷。因此，重視尼古丁依賴的ACS患者急性戒斷過程中血管內(nèi)皮功能和炎性細胞因子的變化并早期予以藥物戒斷治療，可有效改善患者的全身炎癥反應(yīng)及血管內(nèi)皮功能。但研究過程中我們發(fā)現(xiàn)，兩組患者的血漿NO水平較治療前雖有所下降，但差異無統(tǒng)計學意義，可能受NO代謝速度快等因素干擾，未能顯現(xiàn)出干預(yù)措施對NO水平的真實影響。本研究尚未觀察到藥物戒斷措施對尼古丁依賴的ACS患者的急性期心血管事件、心血管死亡風險及戒斷成功率的影響，需要繼續(xù)擴大樣本及延長觀察時間明確藥物戒斷措施對尼古丁依賴的ACS患者的臨床預(yù)后的影響。

綜上所述，對于中度及中度以上尼古丁依賴的ACS患者急性戒斷過程中血管內(nèi)皮功能和炎性細胞因子的變化情況，早期予以酒石酸伐尼克蘭戒斷治療可有效地改善全身炎癥反應(yīng)及血管內(nèi)皮功能。

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（編輯:朱柳媛）

Impact of Varenicline on Plasma Inflammatory Factor Releasing in Acute Coronary Syndrome Patients With Nicotine Dependence

CHEN Xi-wei, LIANG Ya, LIANG De-ming, LI Biao, HE Yun, ZHAO Qiang, CAI Yu-hua, WEI Jian-rui.
Department of Cardiology, Guangzhou City Red Cross Hospital, Guangzhou (510220), Guangdong, China
Corresponding Author: WEI Jian-rui, Email: jianruiw@163.com

Acute coronary syndrome; Nicotine; Tobaco use cessation

廣東省科技廳2011年立項課題（2011A030400013）

510220 廣東省，廣州市紅十字會醫(yī)院 心血管醫(yī)學部

陳希偉 副主任醫(yī)師 碩士 主要從事心血管重癥監(jiān)護及冠心病介入治療研究 Email：cxw1952@163.com 通訊作者：韋建瑞

Email：jianruiw@163.com

R54

A

1000-3614（2015）12-1161-05

10.3969/j.issn.1000-3614.2015.12.007

（2015-05-11）