基于靜息態(tài)fMRI的有氧訓練在阿爾茨海默病患者中的有效性研究

祁　鳴，張　玲

（南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院放射科，江蘇 南京　210029）

?論著?

基于靜息態(tài)fMRI的有氧訓練在阿爾茨海默病患者中的有效性研究

祁鳴，張玲

（南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院放射科，江蘇 南京210029）

目的：通過功能磁共振成像（fMRI）研究，實現(xiàn)有氧訓練對阿爾茨海默病（AD）治療效果的量化評估。方法：本研究將選取的17例AD患者隨機分為訓練組（9例）和對照組（8例），同時獲取兩組患者在入組時和3月后的fMRI數(shù)據(jù)，分別對數(shù)據(jù)進行低頻振幅（ALFF）分析和腦功能網(wǎng)絡分析。結果：訓練組3月后的雙側前額葉、前扣帶回皮層ALFF值及腦網(wǎng)絡介數(shù)中心度（BC）值較訓練前增高，且3月后訓練組的BC值較對照組增高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；進一步根據(jù)網(wǎng)絡的核心節(jié)點分布情況發(fā)現(xiàn)，訓練后網(wǎng)絡的核心節(jié)點呈現(xiàn)出雙側分布，有異于訓練前的偏側分布。結論：靜息態(tài)fMRI數(shù)據(jù)提示有氧訓練有助于AD患者認知功能的恢復，為AD患者有氧訓練有效性評價提供了一種量化評估的方法。

阿爾茨海默??；磁共振成像

阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）是以認知缺陷、記憶障礙為突出特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性退行性病變，臨床上以記憶障礙、失語、失用、失認、視空間技能損害、執(zhí)行功能障礙以及人格和行為改變等全面性癡呆表現(xiàn)為特征，嚴重影響患者的生活質量，也給社會和家庭帶來沉重的負擔。在我國，單獨或與其他疾病共存的病例占據(jù)了臨床上老年性癡呆的70%[1]，同時由于患病機制不明確，AD病癥的治療一直是臨床上難以克服的難題。有研究表明[2-3]，綜合康復訓練結合藥物治療能夠逐漸改善AD患者的智力狀況、日常生活能力等，有效降低AD患者的再住院率，減少病情加重或復發(fā)的危險，這為AD病癥的治療提供了新的思路；但是治療效果的量化評價問題一直未得到解決。基于此，本研究通過靜息態(tài)fMRI實現(xiàn)了對AD治療效果的量化評估，并且結果再次表明康復治療與藥物治療相結合的方法是一種有效的AD治療方法。

1　資料與方法

1.1一般資料

數(shù)據(jù)來源于南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科2012年11月—2013年12月患者20例。入組標準：①根據(jù)DSM-Ⅳ標準（American Psychiatric Association 2000）診斷有AD型癡呆；②簡易智力狀態(tài)量表（MMSE）評分10～20分；③受過足夠的教育（小學教育文化程度以上）在發(fā)病前有讀寫和有效溝通的能力；④年齡50～80歲；⑤合作，愿意完成研究，并且有能力獨自或在護理員的幫助下完成研究。排除標準：①嚴重軀體功能障礙患者；②不能配合認知功能檢查者（包括失明、失聰、重度語言障礙等）。

符合上述條件者17例，隨機分為訓練組和對照組。訓練組9例，男6例，女3例，平均年齡（72.7± 9.0）歲；對照組8例，男1例，女7例，平均年齡（76.1±6.0）歲；均為右利手。兩組病人入組后均使用常規(guī)藥物治療措施，包括低劑量精神藥物和益智藥治療；訓練組結合有氧訓練，具體方式為踩功率車，運動強度為運動試驗中最大心率的70%（中等強度）；每次訓練持續(xù)40min（5min熱身，30min靶強度運動，5min整理運動），每周3次，持續(xù)3月。采用漸進性的運動方案，在10 d內(nèi)達到規(guī)定運動量。初始運動時間25～30min，運動負荷0.5 kg·M，后根據(jù)患者主觀疲勞感覺，分3～4次將運動時間增加到40min（其中熱身和整理運動時間不變，主要調整靶強度運動時間），同時一并漸增踏車負荷至1.0 kg·M左右（以達到靶心率為準），隨后保持這個訓練強度至研究結束。受試者來到后先休息至少5min再測量安靜血壓和安靜心率，在靶強度運動結束時測量運動中最大的血壓，運動中最大的心率由功率車自動記錄。訓練過程由治療師監(jiān)督，并進行依從性、運動量、主觀疲勞程度評分等記錄。

1.2掃描方法

MR檢查采用德國Siemens Magnetom Trio Tim 3.0T MR掃描儀和頭部8通道線圈。除進行常規(guī)T2WI掃描以排除腦實質病變，解剖像采用3D梯度回波T1WI序列采集矢狀面圖像，共176層1900mm，TE 2.52ms，反轉角9°，層厚1.0mm，F(xiàn)OV 250mm× 250mm，矩陣256×256。靜息態(tài)fMRI用EPI序列，TR 2 020ms，TE 30ms，反轉角90°，層厚4mm，間隔1mm，F(xiàn)OV 256mm×256mm，矩陣64×64，預掃描10幀，采集230幀，掃描時間8min。掃描方位平行于前后聯(lián)合。

1.3低頻振幅（ALFF）分析

數(shù)據(jù)預處理采用SPM8軟件，去除預掃描10幀腦功能數(shù)據(jù)，選取后230幀數(shù)據(jù)進行時間校正、頭動校正、解剖像配準、空間標準化和數(shù)據(jù)平滑。采用靜息態(tài)fMRI數(shù)據(jù)后處理軟件REST 1.8去線性漂移糾正受試者數(shù)據(jù)對生理基線的偏離，然后通過帶通濾波后計算每個體素在0.01～0.08Hz頻段上的信號震蕩幅度值，即ALFF值，獲得ALFF圖像，并采用REST的統(tǒng)計模塊對兩組AD患者的標準化ALFF數(shù)據(jù)進行組間雙樣本t檢驗及組內(nèi)配對t檢驗，P＜0.05[4]。

1.4腦功能網(wǎng)絡分析

首先對數(shù)據(jù)進行預處理，再利用自動解剖標定（Automated anatomical labeling，AAL）模板將大腦分割成90個腦區(qū)（左右大腦各45個）[5]，一個腦區(qū)為網(wǎng)絡的一個節(jié)點，并為各腦區(qū)進行編號。對于每一個被試的靜息fMRI數(shù)據(jù)，計算每個時間點的每個腦區(qū)的平均BOLD信號強度，從而得到90個腦區(qū)的平均時間序列，計算這90個時間序列兩兩之間的相關系數(shù)，得到一個90×90的相關系數(shù)矩陣。本研究在滿足平均度大于節(jié)點數(shù)的自然對數(shù)的前提下，將閾值設定為0.125，可以滿足網(wǎng)絡中所有的點都連通。后面的分析在此基礎上進行[6]。

1.5臨床相關資料統(tǒng)計分析

采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件包對兩組AD患者的年齡、受教育程度、MMSE評分進行雙樣本t檢驗，對性別構成采用χ2檢驗。

2　結果

2.1一般資料比較

訓練組與對照組性別構成、年齡、受教育時間差異無統(tǒng)計學意義（P＜0.05）（表1）。

表1　訓練組與對照組一般資料比較

2.2訓練組與對照組MMSE評分比較

訓練組3月后的MMSE評分較訓練前增高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）（表2）。

表2　訓練組與對照組MMSE評分比較

2.3ALFF和腦功能網(wǎng)絡分析

訓練組3月后的雙側前額葉、前扣帶回皮層（Brodmann分區(qū)9、10、32）ALFF值（表3，圖1，2）及腦網(wǎng)絡介數(shù)中心度（Betweenness centrality，BC）值較訓練前增高，且3月后訓練組的BC值較對照組增高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；進一步根據(jù)網(wǎng)絡的核心節(jié)點分布情況發(fā)現(xiàn)，訓練后網(wǎng)絡的核心節(jié)點呈現(xiàn)出雙側分布，有異于訓練前的偏側分布（圖3）。

表3　訓練組與對照組雙側前額葉、前扣帶回皮層ALFF值比較

圖1，2　ALFF軸位（圖1）及三維（圖2）偽彩圖清晰顯示訓練組3月后雙側前額葉、前扣帶回皮層ALFF值較訓練前明顯增高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）（圖1，2中紅色區(qū)域為差異腦區(qū)）?！D3　腦網(wǎng)絡核心節(jié)點分析顯示訓練組訓練后（圖3b）核心節(jié)點呈現(xiàn)出雙側分布，有異于訓練前（圖3a）的偏側分布。Figure 1,2.　The axial(Figure 1)and 3D(Figure 2)pseudo-color view of ALFF clearly show obviously increased ALFF value of bilateral prefrontal and anterior cingulate cortex compared with baseline after 3 months of training.The difference is statistically significant(P＜0.05)(red areas in Figure 1,2).Figure 3.　The analysis of the network hubs show bilateral distribution after training(Figure 3b),which is different from the asymmetric distribution before(Figure 3a).

3　討論

AD是一組異質性疾病，在多種因素（包括生物和社會心理因素）的作用下才發(fā)病，由于發(fā)病因素涉及很多方面，單純的藥物治療效果并不理想，細致科學的護理及康復治療對患者行為矯正、記憶恢復起著至關重要的作用。國內(nèi)外大量研究[7-13]表明，對AD患者進行康復治療比單純藥物治療效果更佳。

目前對AD的內(nèi)在機制不完全清楚，也缺少早期診斷或實驗室診斷的可靠方法，最終確診需進行病理組織學檢查。隨著神經(jīng)功能影像技術飛快地發(fā)展，fMRI、PET、SPECT等在探索AD的腦機制研究中發(fā)揮著越來越重要的作用，在解剖結構的基礎上顯示腦功能的變化，比單純的解剖成像更早、更敏感。本研究除采用常規(guī)神經(jīng)心理學量表評分外，同時運用簡捷易行、完全無創(chuàng)的靜息態(tài)fMRI ALFF圖像及腦功能網(wǎng)絡分析對有氧訓練在AD患者中的有效性進行評價。

額葉與人類的高級精神活動密切相關，尤其是情感活動、認知功能，前額葉與丘腦背內(nèi)側核共同構成覺察系統(tǒng)，是精神活動的最主要場所?？蹘Щ厥沁吘壪到y(tǒng)的重要組成部分，是情緒環(huán)路的核心。Cabeza[14]提出前額葉皮層活動水平隨年齡增長逐漸下降，且具有偏側性，隨后Cabeza等[15]通過PET研究發(fā)現(xiàn)在詞匯記憶任務下健康成年人和有記憶障礙的老年人出現(xiàn)類似的右側前額葉激活區(qū)，而記憶功能良好的老年人出現(xiàn)雙側前額葉激活區(qū)，提示有記憶障礙的老年人右側前額葉功能減退，且缺乏有效的腦功能網(wǎng)絡重組和左側大腦半球代償，而記憶功能良好的老年人能通過有效的網(wǎng)絡重組及對側代償很好地緩解單側前額葉的功能減退，維持正常的記憶水平。

本研究中有氧訓練組3月后MMSE評分較訓練前增高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），患者整體生活質量、智力狀況及精神狀態(tài)有所改善；靜息態(tài)fMRI數(shù)據(jù)分析顯示有氧訓練后雙側前額葉及前扣帶回皮層ALFF值及網(wǎng)絡特性BC值增高，差異有統(tǒng)計學意義 （P＜0.05），提示有氧訓練有助于提高AD患者雙側前額葉及前扣帶回皮層的功能活動水平，提高全腦信息傳遞效率；同時訓練組3月后BC值顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），提示有氧訓練后網(wǎng)絡信息傳遞效率較對照組提高。本組AD患者腦網(wǎng)絡核心節(jié)點基本都分布在右側大腦半球，呈現(xiàn)出偏側現(xiàn)象；有氧訓練3月后隨訪結果顯示核心節(jié)點重組，左側大腦半球核心節(jié)點數(shù)量明顯增多，出現(xiàn)代償，雙側額葉分布相對密集，提示AD患者核心節(jié)點受累，有氧訓練后可促進腦網(wǎng)絡重組及對側大腦半球代償，與Buckner等[16]報道一致。

綜上所述，常規(guī)藥物治療結合有氧訓練有助于提高AD患者的神經(jīng)心理學評分，并可增強關鍵腦區(qū)（雙側前額葉及前扣帶回皮層）功能活動水平及全腦信息傳遞效率，促進腦網(wǎng)絡結構重組及對側大腦半球代償，進而有助于AD患者的精神狀態(tài)、情感活動和認知功能的恢復。除神經(jīng)心理學量表之外，靜息態(tài)fMRI從腦功能活動方面為AD患者有氧訓練的有效性評價提供了另一種敏感可行的量化方法。

誠然，本組預實驗由于樣本量較小，有氧訓練后部分數(shù)據(jù)雖有改善趨勢，但組間差異尚無統(tǒng)計學意義；目前課題組正增加樣本量、隨訪時間及次數(shù)，同時聯(lián)合運用腦功能分析及實驗室相關指標，細化神經(jīng)心理學量表評分，期望獲得更詳盡的數(shù)據(jù)，更好地指導臨床。

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Resting-state function MRI study on the effectiveness of aerobic exercise in patients with A lzheimer’s disease

QIMing,ZHANG Ling
(Department of Radiology,First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University,Nanjing 210029,China)

Objective:To evaluate the therapeutic effect of aerobic exercise in patients with Alzheimer’s disease(AD) quantitatively by functional magnetic resonance imaging(fMRI).Methods:Seventeen cases of patients with AD were randomly divided into training group(9 cases)and control group(8 cases).The fMRI data of baseline and 3 months later were got for the amplitude of low frequency fluctuation(ALFF)analysis and analysis of brain functional network.Results:The training group showed increased ALFF value of bilateral prefrontal and anterior cingulate cortex and brain network between centrality(BC) value compared with baseline after 3 months of training,while the BC value of training group was higher than those in control group after 3 months.The difference was statistically significant(P＜0.05).Further analysis of the network hubs showed bilateral distribution after training,which was different from the asymmetric distribution before.Conclusion:Resting-state fMRI data suggest that aerobic exercise is helpful to recovery of cognitive function in patients with AD,providing a quantitative evaluation method of effectiveness.

Alzheimer disease;Magnetic resonance imaging

R749.16；R445.2

A

1008-1062（2015）11-0761-03

2015-04-21；

2015-05-12

祁鳴（1981-），男，江蘇南京人，主治醫(yī)師。

張玲，南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院放射科，210029。

江蘇高校優(yōu)勢學科建設工程資助項目（JX10231801）。