不同劑量沐舒坦在肺癌圍術(shù)期應用的療效及安全性的Meta分析

馮 莉，王愛平

據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）《世界癌癥報告2014》及《2013中國腫瘤登記年報》顯示，肺癌發(fā)病率和病死率均居惡性腫瘤首位［1，2］。在我國每年新發(fā)病例約60萬例，死亡約49萬例（男性34萬例，女性15萬例）［2］。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡（NCCN）《2014肺癌診療指南》指出：外科手術(shù)治療仍是非小細胞肺癌治療的主要和首選方式，能夠?qū)Ψ伟┠[塊進行有效切除［3］。當前，手術(shù)后肺部并發(fā)癥發(fā)生率接近7%，文獻報道為5%～70%［4－8］，占病死率的25%［5，6］。術(shù)后肺部并發(fā)癥指術(shù)后發(fā)生的有臨床表現(xiàn)的并對疾病進程產(chǎn)生負面影響的肺部異常［9］，主要包括肺不張、肺內(nèi)感染、急性肺損傷、急性呼吸窘迫綜合征等。肺部并發(fā)癥是手術(shù)整體風險的主要因素，其發(fā)生可增加住院費用、惡化術(shù)后結(jié)局，可能導致嚴重的健康問題，并且與長期病死率有關(guān)［10－12］。術(shù)后并發(fā)癥的防治是保障病人術(shù)后康復的重要因素［13］。沐舒坦是一種傳統(tǒng)有效的化痰藥，主要適應證之一為圍術(shù)期肺保護，預防肺部并發(fā)癥的發(fā)生，其注射液藥品說明書推薦劑量為30mg／d～90mg／d。隨著對沐舒坦藥理機制的深入研究，當其劑量達到一定程度可發(fā)揮特殊藥理作用：抗感染、抗氧化、協(xié)同抗生素、促進肺泡表面活性物質(zhì)生成，且具有劑量依賴性［14－23］。最 早 關(guān) 于 大 劑 量 沐 舒 坦 臨 床 應 用 的 研究［24，25］主要集中在肺部感染、呼吸窘迫綜合征等方面的研究。已有大劑量沐舒坦對急性肺損傷／急性呼吸窘迫綜合征療效的系統(tǒng)評價［26，27］，結(jié)果表明療效確切。關(guān)于沐舒坦在肺癌圍術(shù)期應用的研究也越來越多，但其劑量還處于臨床探索階段，尚無相關(guān)系統(tǒng)評價。本研究擬對不同劑量沐舒坦在肺癌病人圍術(shù)期應用的臨床價值進行系統(tǒng)評價，旨在為沐舒坦在肺癌圍術(shù)期的臨床應用提供科學依據(jù)。

1 資料與方法

1．1 文獻檢索 為了提高文獻檢索的查全率和查準率，按照Cochrane推薦的文獻檢索4步驟進行：①在中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方、維普（VIP）、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBMdisc）、PubMed、Cochrane隨機對照試驗數(shù)據(jù)庫、MEDLINE、EMbase等數(shù)據(jù)中檢索相關(guān)文獻，對所獲文獻題目、摘要、關(guān)鍵詞及主題詞進行分析，進行主題詞查詢，從而確定文獻檢索的關(guān)鍵詞：沐舒坦、氨溴索、劑量、肺癌、胸部、手術(shù)、術(shù)后、肺保護、肺部并發(fā)癥。②對關(guān)鍵詞進行邏輯組配檢索，根據(jù)題目、摘要進行初步篩選，對符合納入標準的研究進行全文篩查。③補充檢索所有可能相關(guān)的參考文獻。④無法獲取全文者，聯(lián)系作者。檢索時限均從建庫至2014年8月1日。文種限定為中文或英文。

1．2 文獻納入和排除標準

1．2．1 研究類型 隨機或半隨機對照試驗，無論是否采用分配隱藏或盲法。大劑量指超出沐舒坦說明書推薦的劑量，常規(guī)劑量為說明書推薦范圍以內(nèi)的劑量。

1．2．2 研究對象 經(jīng)CT或病理檢查確診為肺癌并接受肺癌根治術(shù)單肺葉切除的病人，大劑量組和常規(guī)劑量組的基線情況基本一致，具有可比性，種族及性別不限。

1．2．3 干預措施 在其他治療方案相同的基礎(chǔ)上，大劑量組應用超說明書劑量的沐舒坦，常規(guī)劑量組應用說明書推薦劑量范圍（30mg／d～90mg／d）內(nèi)的沐舒坦。

1．2．4 結(jié)局指標 包括主要結(jié)局指標和次要結(jié)局指標，納入研究需含1個或1個以上評價指標。主要結(jié)局指標有肺部并發(fā)癥：包括肺不張、肺部感染、呼吸衰竭，通過支氣管鏡、胸部X線片、體溫、白細胞計數(shù)或細菌培養(yǎng)等方式確診。次要結(jié)局指標包括：①臨床癥狀、體征，如痰量、痰液性質(zhì)、咳痰難易程度；②術(shù)后抗生素使用時間，均使用二代頭孢菌素類；③術(shù)后住院時間；④不良反應，包括過敏、惡心嘔吐、消化道不適等。

1．2．5 排除標準 ①重要資料報告不全；②重復發(fā)表；③無法獲取全文，而且聯(lián)系作者未回復的研究。

1．3 資料提取 首先制定信息采集表，內(nèi)容主要包括納入研究的第一作者、發(fā)表年限、樣本量等基本信息；研究方法學和質(zhì)量評價相關(guān)信息；研究對象特征（年齡、性別、抽煙、手術(shù)時間）及干預措施的內(nèi)容和結(jié)局指標信息。然后兩名評價員經(jīng)統(tǒng)一培訓后按統(tǒng)一規(guī)范的評價方法獨立評價，逐篇閱讀文獻全文，填寫“文獻信息采集表”。不全的資料通過郵件或電話等方式聯(lián)系作者進行補充。資料提取由兩名評價員獨立進行，意見不一致時通過討論決定。

1．4 統(tǒng)計學分析 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5．3軟件對資料進行統(tǒng)計分析。對研究間異質(zhì)性分析采用Q檢驗和I2檢驗。若P＜0．1表示一致性存在統(tǒng)計學差異；根據(jù)I2以25%、50%、75% 分為低、中、高3個等級對異質(zhì)性進行定量分析。若研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P＞0．1，I2＜50%），采用固定效應模型進行數(shù)據(jù)合并分析，如研究間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性（P≤0．1，I2≥50%）則采用隨機效應模型分析。計數(shù)資料采用相對危險度（RR）作為效應量，計量資料采用加權(quán)均數(shù)差（WMD）進行分析，二者均以95%可信區(qū)間（CI）表示，使用χ2檢驗進行異質(zhì)性檢驗（檢驗水準為α＝0．05）。

2 結(jié)果

2．1 文獻檢索結(jié)果及納入研究的特征 最初共檢出456篇文獻，進一步閱讀全文，最終納入7篇文獻。本研究共納入523例病人，大劑量組271例，常規(guī)劑量組252例。兩組基線項目包括第一作者、發(fā)表年份、研究對象、樣本量、干預措施、結(jié)局指標。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究文獻的基本特征

2．2 納入研究文獻的方法學評價 納入研究文獻的方法學質(zhì)量整體較低，都為C級，只有1篇研究使用隨機數(shù)字表法進行隨機分組，所有研究分配隱藏和盲法不清楚，結(jié)果數(shù)據(jù)均完整，無選擇性報告和其他偏倚。詳見表2。

表2 納入研究文獻的方法學質(zhì)量評價

2．3 Meta分析結(jié)果

2．3．1 肺部并發(fā)癥發(fā)生率

2．3．1．1 肺不張發(fā)生率 7項研究均比較了術(shù)后肺不張的發(fā)生率，共523例，其中大劑量組271例，常規(guī)劑量組252例。異質(zhì)性檢驗顯示：P＝0．90，I2＝0%，提示各研究結(jié)果不存在異質(zhì)性。采用固定效應模型進行Meta分析，結(jié)果顯示：大劑量組肺癌根治術(shù)病人肺不張發(fā)生率小于常規(guī)劑量組，差異有統(tǒng)計學意義［RR＝0．22，95%CI（0．12，0．41），P＝0．0001］，提示大劑量沐舒坦可顯著降低肺癌根治術(shù)后肺不張發(fā)生率。詳見圖1A。

圖1 術(shù)后肺部并發(fā)癥發(fā)生率Meta分析結(jié)果

2．3．1．2 肺部感染發(fā)生率 7項研究均比較了術(shù)后肺部感染的發(fā)生率，各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P＝0．93，I2＝0%），采用固定效應模型進行Meta分析，結(jié)果顯示沐舒坦大劑量組肺部感染發(fā)生率低于常規(guī)劑量組［RR＝0．33，95%CI（0．21，0．53），P＜0．05］。結(jié)果見圖1B。

2．3．1．3 總肺部并發(fā)癥發(fā)生率 7項研究均比較了術(shù)后總肺部并發(fā)癥的發(fā)生率，共523例，其中大劑量組271例，常規(guī)劑量組252例。各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P＝0．86，I2＝0%），采用固定效應模型進行 Meta分析，結(jié)果顯示大劑量組總肺部并發(fā)癥發(fā)生率是常規(guī)劑量組的0．28倍［RR＝0．28，95%CI（0．20，0．40），P＜0．05］，差異有統(tǒng)計學意義。見圖1C。

2．3．2 術(shù)后抗生素使用時間 3項研究比較了術(shù)后抗生素使用時間，共184例，大劑量組和常規(guī)劑量組分別為92例，異質(zhì)性檢驗無統(tǒng)計學差異（P＝0．35，I2＝4%），采用固定效應模型進行Meta分析，結(jié)果顯示大劑量組較常規(guī)劑量組抗生素使用時間縮短［WMD＝－1．69，95%CI（－2．19，－1．19），P＜0．00001］，詳見圖2。

圖2 抗生素使用時間Meta分析結(jié)果

2．3．3 術(shù)后住院時間 兩項研究［32，34］比較了術(shù)后住院時間，共128例，大劑量組和常規(guī)劑量組分別為64例，異質(zhì)性檢驗無統(tǒng)計學差異（P＝0．9，I2＝0%），采用固定效應模型進行Meta分析，結(jié)果顯示大劑量組較常規(guī)劑量組住院時間縮短［WMD＝－3．18，95%CI（－3．87，－2．48），P＜0．00001］，詳見圖3。

圖3 術(shù)后住院時間Meta分析結(jié)果

2．3．4 臨床癥狀體征

2．3．4．1 咳痰容易度 4項研究［30，31，33，34］比較了不同劑量對術(shù)后咳痰容易度的影響，共273例，其中大劑量組146例，常規(guī)劑量組127例。異質(zhì)性檢驗結(jié)果無統(tǒng)計學差異（P＝0．74，I2＝0%），采用固定效應模型進行Meta分析，結(jié)果顯示：大劑量組咳痰容易度是常規(guī)劑量組的1．21倍，其差異有統(tǒng)計學意義［RR＝1．21，95%CI（1．09，1．35），P＜0．05］，見圖4A。

圖4 咳痰癥狀改善率Meta分析結(jié)果

2．3．4．2 痰液稀釋度 4項研究比較了不同劑量對術(shù)后痰液稀釋度的影響，共273例，其中大劑量組146例，常規(guī)劑量組127例。異質(zhì)性檢驗結(jié)果無統(tǒng)計學差異（P＝0．20，I2＝35%），采用固定效應模型進行 Meta分析，結(jié)果顯示：大劑量組痰液稀釋度是常規(guī)劑量組的1．26倍，其差異有統(tǒng)計學意義［RR＝1．26，95%CI（1．13，1．41），P＜0．05］，見圖4B。

2．3．5 不良反應 納入研究中4項研究［28，30，31，34］報道了不良反應，除1項未發(fā)生外，其余3項出現(xiàn)的不良反應主要為惡心、嘔吐、上腹不適、腹瀉，經(jīng)對癥處理均緩解。大劑量組不良反應發(fā)生率均大于常規(guī)劑量組，兩組差異均無統(tǒng)計學意義。

3 討論

本研究結(jié)果主要表明：在肺癌根治術(shù)病人中，靜脈應用沐舒坦大劑量組較常規(guī)劑量組能最大限度降低肺部并發(fā)癥發(fā)生率，縮短抗生素使用時間、術(shù)后住院時間，更快改善術(shù)后咳痰癥狀，尚無嚴重不良反應。

3．1 關(guān)于大劑量沐舒坦的定義 李慧等［27］在大劑量沐舒坦對急性肺損傷／急性呼吸窘迫綜合征療效的系統(tǒng)評價中定義大劑量是指大于15mg／（kg·d）或＞450mg／d。夏文超等［35］的研究中3個劑量990mg／d、300mg／d、90mg／d分別為大、中、小劑量。董碩等［36］研究中15mg／（kg·d）、9mg／（kg·d）、3mg／（kg·d）為大、中、小劑量。一些研究中劑量未大于15mg／（kg·d）或450mg／d，也稱其為大劑量。各研究中大劑量的定義是相對的。目前，尚無大劑量的統(tǒng)一標準。根據(jù)沐舒坦的臨床用藥現(xiàn)狀、藥品說明書的滯后性［37，38］以及本研究主要目的探討超說明書劑量沐舒坦的臨床價值，所以，本研究定義大劑量為超沐舒坦說明書推薦的劑量，常規(guī)劑量為說明書推薦范圍以內(nèi)的劑量。

3．2 本研究Meta分析結(jié)果

3．2．1 改善臨床癥狀和體征 本研究關(guān)于改善咳痰癥狀程度的比較結(jié)果為：咳痰容易度改善率RR＝1．21，痰液稀釋度改善率RR＝1．26，提示大劑量沐舒坦稍優(yōu)于常規(guī)劑量。此結(jié)果與已有研究結(jié)果一致，即沐舒坦常規(guī)劑量可發(fā)揮較好的促進纖毛擺動，調(diào)控黏液／漿液分泌作用，在改善癥狀程度方面大劑量并無顯著優(yōu)勢［39］。有研究表明，大劑量沐舒坦能明顯提高動脈氧分壓（PaO2）、動脈氧分壓和氧濃度比值（PaO2／FiO2），減輕肺損傷，更快改善肺功能及臨床癥狀和體征［35］。本研究結(jié)果尚不能充分支持此觀點，有待進一步研究。

3．2．2 降低肺部并發(fā)癥 由肺部并發(fā)癥的比較結(jié)果可見，在預防肺部并發(fā)癥方面大劑量沐舒坦較常規(guī)劑量優(yōu)勢明顯，與已有研究結(jié)果一致。Wang等［40］的系統(tǒng)評價結(jié)果表明大劑量沐舒坦與合并COPD并進行心臟或上腹部手術(shù)病人的肺保護、降低肺部并發(fā)癥有關(guān)，可縮短肺葉切除術(shù)病人術(shù)后住院時間并降低住院費用；與搭橋術(shù)病人改善氧分壓、緩解炎癥反應、維持肺泡表面活性物質(zhì)有關(guān)，此研究還推薦大劑量沐舒坦應用于高危風險的心胸外科病人。Li等［41］對急性頸脊髓損傷病人的研究表明術(shù)后連續(xù)5d靜脈應用沐舒坦990mg／d可降低病人肺部感染、肺不張、低氧血癥等肺部并發(fā)癥。此結(jié)果也進一步證實了沐舒坦劑量達到一定程度具有抗感染、抗氧化、促進肺泡表面活性物質(zhì)生成的藥理作用。

3．2．3 抗生素使用時間 納入的研究均預防性常規(guī)使用二代頭孢菌素類抗生素，本研究結(jié)果顯示大劑量組抗生素使用時間相對較短?？赡芘c沐舒坦協(xié)同抗生素作用以及抗感染作用有關(guān)。有研究表明大劑量沐舒坦利于抗生素非特異性轉(zhuǎn)運，促使肺組織與血漿濃度的比值上升，增強肺轉(zhuǎn)運功能，增加抗生素在肺組織及其分泌物中的濃度；通過調(diào)控IgE依賴的嗜堿細胞機制［42］，減少嗜堿粒細胞釋放細胞因子而起到明顯的抗感染、抗過敏［43］作用；通過抑制膜形成發(fā)揮抗感染作用［44］，包括抗 念 珠 菌［45］、假 單 胞 菌［46，47］、銅 綠 假 單 胞菌［48］、鼻病毒［49］等感染；還可以抑制白細胞和肥大細胞釋放組胺、白三烯防止肺損傷。

3．2．4 術(shù)后住院時間 本研究結(jié)果可見沐舒坦大劑量組較常規(guī)劑量組術(shù)后住院時間縮短3．14d。Refai等［50］關(guān)于肺癌根治術(shù)病人的研究中沐舒坦1000mg／d（4d）較未使用沐舒坦組術(shù)后住院時間縮短了2．54d。戴寧凰等［51］的研究中沐舒坦試驗組900mg／d、對照組60mg／d，術(shù)后住院時間縮短也超過2d。本結(jié)果僅基于兩篇文獻報道，樣本量較少，目前關(guān)于大劑量沐舒坦的使用縮短住院時間的報道較少，可能存在發(fā)表偏倚，而且住院時間受多種因素的影響，此結(jié)果有夸大效應的可能。

3．2．5 不良反應 關(guān)于不良反應的報道，大劑量組偶爾發(fā)生惡心、嘔吐等不良反應，且較常規(guī)劑量頻繁，但經(jīng)對癥處理均緩解。納入文獻均未出現(xiàn)變態(tài)反應、易激惹、頭痛、頭暈、視力模糊、眩暈、畏寒、活動過多、睡眠障礙、腹部不適、食欲不振、腹脹、腹痛、體重增加和急性腎功能損害等不良反應。有研究報道，沐舒坦可引起系統(tǒng)性皮炎［52］，大劑量沐舒坦可增加肺灌注，使肺部滲出增多、胸腔積液增多；還可升高尿酸水平，易形成尿路結(jié)石［53，54］。因此，大劑量沐舒坦不宜用于袖狀切除、尿路結(jié)石病人、過敏體質(zhì)病人。此外，沐舒坦與堿性藥物、中藥制劑、抗生素等多種藥物存在配伍禁忌，需單獨泵入或使用前后沖管。

3．3 納入文獻特點 本研究納入研究對象均為接受肺癌根治術(shù)的病人，手術(shù)方式一致，對照組均為使用常規(guī)劑量沐舒坦，異質(zhì)性檢驗結(jié)果差異無統(tǒng)計學意義，納入研究均為隨機半隨機對照試驗，臨床異質(zhì)性相對較小。但在方法學方面仍有一定的局限性。本研究共納入7項符合標準的研究，樣本量較小，設計方法學質(zhì)量較低，僅有1項使用隨機數(shù)字表進行分組，其余研究分配隱藏、采用盲法均不清楚，可能存在選擇性偏倚和測量偏倚。另外，本研究納入文獻＜10篇，無法通過漏斗圖判斷，存在發(fā)表偏倚可能性大。因此，本研究結(jié)果的證據(jù)強度較低，臨床應用需慎重考慮。

3．4 有待進一步研究的問題 本研究結(jié)果表明肺癌圍術(shù)期應用超說明書劑量沐舒坦效果肯定，安全可靠。納入文獻常規(guī)劑量組為60mg／d或90mg／d，大劑量組為300mg／d～1000mg／d。目前報道有2g／d～3 g／d，24h輸液泵（相當于125mg／h）泵入，療程10d～53d，病人都同時接受血液濾過治療。陳淵等［39］關(guān)于圍術(shù)期應用氨溴索的系統(tǒng)評價表明：從各項術(shù)后觀察指標來看大劑量沐舒坦并未顯示出明顯優(yōu)勢。分析與本研究結(jié)果不一致的原因可能為：①本研究對象為肺癌手術(shù)病人，而陳淵等［39］的研究中包括上腹部、胸部手術(shù)病人；②本研究對照為使用常規(guī)劑量沐舒坦，而陳淵等［39］的研究中部分對照組為安慰劑。關(guān)瑞寧［55］比較30mg、90mg、330mg，每日3次，認為90mg（每日3次）的效價比最高，但董碩等［36］對開胸手術(shù)病人術(shù)前3d至術(shù)后3d應用沐舒坦每日3mg／kg、6mg／kg、9 mg／kg，發(fā)現(xiàn)只有大、中劑量可同等程度影響術(shù)后氧分壓水平，氨溴索通過提高術(shù)后1秒鐘用力肺活量／用力肺活量比值（FEV1／FVC）水平，改善肺順應性，而且大劑量更明顯。也有研究表明大劑量沐舒坦顯著降低肺泡表面活性物質(zhì)A（SP－A）水平，調(diào)控丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）、細胞間黏附因子－1（ICAM－1）因子的含量，發(fā)揮抗感染、抗氧化作用，起效時間小于3d［56］。本研究均從手術(shù)當天及術(shù)后7d內(nèi)應用，有研究表明術(shù)前應用沐舒坦更有預防價值。本研究給藥方式都為靜脈輸注，有研究報道沐舒坦霧化效果較好［57］。因此，對不同劑量沐舒坦的用藥時機、適應證、用法尚待進一步研究。

4 結(jié)論

本研究結(jié)果顯示大劑量可能發(fā)揮特殊藥理作用，對圍術(shù)期肺功能具有保護作用，降低肺不張、肺部感染等肺部并發(fā)癥，改善臨床癥狀，減輕病人痛苦，縮短住院時間使病人更快康復，縮短抗生素使用時間和住院費用、減輕病人經(jīng)濟負擔。沐舒坦尚無嚴重不良反應，提示沐舒坦超說明書劑量應用，較常規(guī)劑量療效確切，安全可靠。但本研究結(jié)果證據(jù)質(zhì)量較低，影響其證據(jù)強度，臨床應用需謹慎。關(guān)于不同劑量沐舒坦的適應證、用藥時機、用法還有待進一步研究。

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