CXCR7在CXCL12生物學(xué)功能中的研究進(jìn)展＊

鄒 杰，戴小珍，朱 力

1.成都醫(yī)學(xué)院 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院（成都 610500）；2.成都醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 耳鼻咽喉－頭頸外科（成都 610500）；3.成都醫(yī)學(xué)院 生物醫(yī)學(xué)系（成都 610500）

1 CXCR7的發(fā)現(xiàn)及其配體CXCL12

CXCR7又名RDC1，是G蛋白偶聯(lián)的七次跨膜蛋 白 受 體（seven－transmembrane receptors，7－TMRs），基因定位于人類染色體2q37，它最初是從狗的甲狀腺cDNA序列中分離出來的［1］。通常認(rèn)為，CXCR7有2個趨化因子配體CXCL12和CXCL11。CXCL12又稱基質(zhì)細(xì)胞衍生因子－1（stromal cell derived factor－1，SDF－1）或前 B細(xì)胞刺激因子，具有七次跨膜α螺旋結(jié)構(gòu)，屬于CXC類趨化因子亞家族成員，編碼基因位于人類染色體10q11.1，主要在淋巴結(jié)、肺、肝和骨髓中高表達(dá)，而在小腸、腎、皮膚、腦和骨骼肌中表達(dá)量較少［2］。在一些病理性疾病如炎癥、缺血和缺氧，以及在促血管生成的環(huán)境下如腫瘤和自身免疫疾病中，CXCL12表達(dá)量升高［3－4］。CXCL12作為未成熟和成熟造血細(xì)胞的高效趨化因子，在包括心臟和神經(jīng)元的發(fā)育、新生血管形成、干細(xì)胞遷移、腫瘤發(fā)生、炎癥和免疫監(jiān)督方面發(fā)揮了重要作用［5］。而CXCL12也可以與CXCR4受體結(jié)合，但其與CXCR7的親和性遠(yuǎn)高于 CXCR4［6－7］。

2 CXCR7的表達(dá)

CXCR7在不同的組織器官和病理生理狀態(tài)下表達(dá)量是不同的。對正常組織CXCR7蛋白和核酸水平分析表明，心臟、腦、脾、腎、肺、睪丸、卵巢、甲狀腺［1，6－8］和人胎盤中，CXCR7是高表達(dá)的，而肝以及胸腺中表達(dá)量卻很少［6］。有研究證明，在免疫系統(tǒng)、胚胎發(fā)育、雌激素和疾病的調(diào)節(jié)過程中，CXCR7的表達(dá)也會有所變化。在人類骨髓中，CXCR7表達(dá)在淋巴細(xì)胞和粒細(xì)胞上；在外周血中，CXCR7卻表達(dá)在單核細(xì)胞、粒細(xì)胞和血小板中［9］；在免疫系統(tǒng)的分化和成熟過程中，例如樹突狀細(xì)胞體外用不同誘導(dǎo)劑來刺激活化細(xì)胞，也可能會影響CXCR7的表達(dá)量：脂多糖誘導(dǎo)成熟的人類樹突狀細(xì)胞檢測到了CXCR7的表達(dá)［10］，然而腫瘤壞死因子 TNF－α誘導(dǎo)的細(xì)胞CXCR7卻不表達(dá)［11］。在胚胎發(fā)育過程中，CXCR7的表達(dá)也會有所不同，如在鼠的肝臟發(fā)育過程中，CXCR7在發(fā)育階段E11～E13是高表達(dá)的，而在E15～E17階段表達(dá)量卻下降［6］，用CXCR7缺陷的小鼠來做相關(guān)實驗，也證明了CXCR7在血管系統(tǒng)形成過程的重要作用［12］。從雌激素調(diào)節(jié)的相關(guān)報道得出，在哺乳動物中，根據(jù)CXCR7的功能，可以把它分為CXCR7a和CXCR7b，而雌激素可以調(diào)節(jié)CXCR7b的表達(dá)。在人類乳腺癌細(xì)胞中，雌激素也已經(jīng)被證明可以上調(diào)CXCL12和CXCR4的表達(dá)，但抑制了CXCR7的表達(dá)［13］。最后，在疾病相關(guān)研究中總結(jié)出，炎癥、感染、缺血和腫瘤形成中，CXCL12是高表達(dá)的，相應(yīng)地上調(diào)了CXCR7表達(dá)。例如，在有腸炎癥的病人外周血淋巴細(xì)胞中，CXCR7表達(dá)是上升的［14］；另外，在許多惡性細(xì)胞包括乳腺、肺、頸部、胰臟、骨髓、神經(jīng)膠質(zhì)和前列腺等癌細(xì)胞中，都檢測到了 CXCR7的表達(dá)［6，9，15］。各種類型的腫瘤組織做免疫組化表明，與正常組織相比，CXCR7表達(dá)是明顯升高的［16－17］。另外，有研究者［17］也發(fā)現(xiàn)，人類微血管內(nèi)皮細(xì)胞在缺氧和酸性環(huán)境下，CXCR7表達(dá)是上升的。由此可見，CXCR7的表達(dá)存在一定的組織特異性，它在不同的細(xì)胞系及發(fā)育階段、激素調(diào)節(jié)和疾病等相關(guān)生理病理過程中，表達(dá)量明顯不同。

3 CXCR7對CXCL12生物學(xué)功能的影響

7－TMRs通常作為治療疾病的靶點受體，然而對CXCR7在作為獨立受體和HIV共受體方面的功能研究明顯晚于CXCR4［18］。隨著許多實驗方法的發(fā)展與完善，CXCR7在CXCL12誘導(dǎo)細(xì)胞遷移和黏附、促進(jìn)細(xì)胞增殖及存活、促進(jìn)血管新生和調(diào)節(jié)細(xì)胞分化等方面的功能已得到大量證實。

3.1 CXCR7對CXCL12誘導(dǎo)細(xì)胞遷移和黏附的影響

有大量研究表明，CXCR7對CXCL12誘導(dǎo)的細(xì)胞黏附與遷移主要發(fā)生在胚胎發(fā)育、骨髓象、腫瘤轉(zhuǎn)移和免疫疾病中。大部分淋巴細(xì)胞CXCR4／CXCR7異二聚體的形成，可以促進(jìn)CXCL12的趨化性，但CXCR7促進(jìn)遷移的效果取決于配體的表達(dá)量［19］。而在胚胎發(fā)育過程中，集體遷移是重要的標(biāo)志之一［20］。斑馬魚的有關(guān)實驗中，原始干細(xì)胞的遷移主要是通過趨化因子CXCL12活化兩個獨立的受體 CXCR4b［21］和 CXCR7［22］來誘導(dǎo)的，而CXCR7的沉默表達(dá)則是通過Wnt／β－抑制蛋白信號通路來調(diào)節(jié)［20］。同時，有研究者［23］發(fā)現(xiàn)，在中間神經(jīng)元遷移形成外皮質(zhì)板的過程中，CXCR7是短暫表達(dá)的，并且CXCR7比CXCR4的作用更明顯。有報道［24］指出，雖然在CXCL12刺激的整聯(lián)蛋白活化或CD34＋祖細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞的活性方面，CXCR7并沒有起到作用，但它可以維持B細(xì)胞在骨髓中的量保持不變，并且CXCL12與CXCR7的結(jié)合可以減少骨髓中趨化因子的水平，從而促進(jìn)干細(xì)胞再生。而在有嚴(yán)重腎臟損害的小鼠模型里可以看到，CXCL12誘導(dǎo)的遷移過程中，CXCR7在腎祖細(xì)胞黏附到內(nèi)皮細(xì)胞上起到了關(guān)鍵作用［25］。對腫瘤的研究［15，26］發(fā)現(xiàn)，CXCR7在前列腺腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移中起到了重要作用；而在乳腺癌細(xì)胞中，CXCR7的過表達(dá)也增強(qiáng)了腫瘤細(xì)胞與內(nèi)皮臍靜脈細(xì)胞的黏附［6］。另外，有研究者［27］發(fā)現(xiàn)，自身免疫疾病內(nèi)皮中，CXCR7的過表達(dá)對炎癥的浸潤起到了關(guān)鍵作用。在病理過程中，內(nèi)皮細(xì)胞CXCR7的過表達(dá)對于增強(qiáng)細(xì)胞黏附也是至關(guān)重要的。

3.2 CXCR7對CXCL12促進(jìn)細(xì)胞增殖及存活的影響

有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，CXCL12／CXCR7這一信號軸在不同的病理進(jìn)程尤其是腫瘤發(fā)展過程中，可促進(jìn)細(xì)胞的增殖和存活。在正常的人類造血干／祖細(xì)胞上，只觀察到了極低水平的CXCR7表達(dá)，并且這個受體在細(xì)胞的增殖過程中沒有起到直接作用［9］，表明在疾病發(fā)生時，CXCR7的誤調(diào)節(jié)可能促進(jìn)了細(xì)胞增殖。例如，CXCR7是促進(jìn)被EB病毒感染的淋巴細(xì)胞增殖的重要因素，敲除CXCR7則抑制了這些細(xì)胞的存活和擴(kuò)增［28］。另外，在急性腎功能衰竭下的腎祖細(xì)胞和在低氧環(huán)境下的神經(jīng)祖細(xì)胞，也是通過CXCR7受體來激活CXCL12誘導(dǎo)的存活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)［25，29］。有報道［30］指出，CXCR7信號促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖及存活，在前列腺癌細(xì)胞系中，CXCR7通過促進(jìn)CXCL12介導(dǎo)的細(xì)胞存活、黏附和趨化作用調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖；在結(jié)腸癌和胰腺癌細(xì)胞株中，CXCL12／CXCR7軸也顯著促進(jìn)了細(xì)胞增殖；在乳腺癌中，CXCL12／CXCR7通過抗凋亡作用間接地促進(jìn)了細(xì)胞增殖［31］。經(jīng)CXCR7轉(zhuǎn)染的人乳腺癌或肺癌細(xì)胞株，在免疫缺陷小鼠體內(nèi)能長成較大的腫瘤，而采用siRNA下調(diào)CXCR7的表達(dá)則體內(nèi)生長的腫瘤較小，這也證明CXCR7促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞的增殖和存活［32］。

3.3 CXCR7對CXCL12促進(jìn)血管新生的影響

CXCR7對CXCL12促進(jìn)血管新生主要表現(xiàn)在胚胎發(fā)育中的血管發(fā)生，以及腫瘤生長和轉(zhuǎn)移過程中的新生血管形成。例如，CXCR7缺陷小鼠由于嚴(yán)重的心臟損害，在24h內(nèi)超過95%的圍產(chǎn)期死亡率，而這種致命的表型就是由于內(nèi)皮細(xì)胞CXCR7表達(dá)的嚴(yán)重缺乏而導(dǎo)致的。通過對CXCR7表達(dá)陰性的小鼠基因分析表明，該受體的表達(dá)對瓣膜形成、血管保護(hù)或內(nèi)皮細(xì)胞的生長及存活是至關(guān)重要的［12］。CXCR7和CXCR4在CXCL12介導(dǎo)的大鼠骨髓來源內(nèi)皮祖細(xì)胞（endothelial progenitor cell，EPC）參與血管生成的過程中，發(fā)揮著缺一不可的作用。在調(diào)節(jié)EPCs黏附、摻入基質(zhì)、跨內(nèi)膜轉(zhuǎn)移和形成血管樣結(jié)構(gòu)的過程中，CXCR7和CXCR4共同參與調(diào)節(jié)；而CXCL12調(diào)節(jié)EPCs在應(yīng)激條件下的存活能力，是通過受體CXCR7而不是CXCR4相互作用而實現(xiàn)的［33］。進(jìn)一步考察了CXCR7在人臍帶血來源EPCs中的作用，結(jié)果［34］發(fā)現(xiàn)，CXCR7在人臍帶血來源EPCs中的作用與大鼠骨髓源EPCs中的作用大體一致，表明CXCR7在EPCs歸巢和參與血管生成的過程中發(fā)揮著重要作用，可能是血管生成相關(guān)疾病治療的又一新靶點。另外，通過對斑馬魚CXCR7基因的敲除，間接證明了CXCR7在血管發(fā)生與形成過程中的關(guān)鍵作用［15］。而在鼠的乳腺癌細(xì)胞中，CXCR7的過表達(dá)通過增強(qiáng)血管形成來促進(jìn)腫瘤生長。Kollmar等［32］將CXCR7抗體注入皮下種植腫瘤的小鼠腹腔后，能顯著減少其成瘤組織的新生血管密度，從而減緩小鼠皮下腫瘤生長速度。另有研究者發(fā)現(xiàn)，在人類乳腺癌、肺癌和黑色素瘤中，與腫瘤相關(guān)的血管中CXCR7是高表達(dá)的，而在正常的血管中并不表達(dá)。劉臻等［35］發(fā)現(xiàn)，肝癌組織中有CXCL12及CXCR7蛋白的表達(dá)，同正常肝組織相比，表達(dá)量明顯升高，并且CXCL12表達(dá)與門靜脈癌栓有關(guān)，CXCR7表達(dá)與肝內(nèi)病灶數(shù)目和門靜脈癌栓有關(guān)，提示CXCL12／CXCR7生物學(xué)軸通過促進(jìn)新生血管生成，參與肝細(xì)胞癌的侵襲和轉(zhuǎn)移。另外，在人類前列腺癌和膀胱癌細(xì)胞中，CXCR7也調(diào)節(jié)了促血管生長因子IL－8和VEGF的表達(dá)和分泌，從而進(jìn)一步促進(jìn)了腫瘤血管的形成［26，30］。這些結(jié)果表明，在阻止腫瘤血管形成方面，CXCR7可能會成為好的靶點。

3.4 CXCR7對CXCL12細(xì)胞分化的影響

既往研究［10，36］表明，CXCL12是通過CXCR4來調(diào)節(jié)細(xì)胞分化，如今越來越多的證據(jù)證明，CXCR7在細(xì)胞分化中也起到了調(diào)節(jié)作用。例如，CXCR7和CXCR4受體被證明都參與了肌細(xì)胞和單核－巨噬細(xì)胞的分化作用［36］。在單核細(xì)胞和T細(xì)胞中，CXCL12通過與CXCR4和CXCR7相結(jié)合，下調(diào)轉(zhuǎn)錄因子RUNX3的水平，以沉默CD4表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞向CD8＋胸腺細(xì)胞分化［37］。另外，CD8＋T細(xì)胞CXCR7表達(dá)的減少，證明了CXCL12／CXCR7信號通路在阻止CD4沉默表達(dá)方面起關(guān)鍵作用，且血液中記憶B細(xì)胞CXCR7的表達(dá)量也與其分化到漿細(xì)胞的能力密切相關(guān)［10］。

4 CXCL12／CXCR7的作用機(jī)制研究

一般認(rèn)為，趨化因子是通過7－TMRs來傳遞信號。有報道［38－39］指出，7－TMRs具有共同的催化作用機(jī)制，并且這個機(jī)制不依賴與之結(jié)合的配體結(jié)構(gòu)，配體與受體的細(xì)胞外部分結(jié)合觸發(fā)了它們在TM區(qū)域的重組和細(xì)胞內(nèi)部分的構(gòu)象變化，允許蛋白質(zhì)的結(jié)合，從而初始化下游信號通路。但對于有關(guān)CXCR7作用機(jī)制的研究尚存在很大爭議，與傳統(tǒng)的趨化因子受體表達(dá)經(jīng)典的DRYLAIV（Asp－Arg－Tyr－Leu－Ala－Ile－Val）模式不同［12］，CXCR7表達(dá)DRYLSIT（Asp－Arg－Tyr－Leu－Ser－Ile－Thr）模式，并且脫離了G蛋白調(diào)節(jié)的信號通路，因此，它被歸為非典型趨化因子受體群［40］。有研究者［41］發(fā)現(xiàn)，CXCL12或CXCL11與CXCR7結(jié)合可以穩(wěn)定CXCR7與β－抑制蛋白之間的作用。而CXCR7通過與β－抑制蛋白－2信號通路的結(jié)合來實現(xiàn)趨化因子的細(xì)胞內(nèi)吞作用也已經(jīng)被證實［7，42］。CXCR7被普遍接受作為一個清道夫受體來發(fā)揮作用，從而使CXCL12從細(xì)胞外環(huán)境移除。CXCL12通過與CXCR7結(jié)合導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)吞，使CXCL12轉(zhuǎn)移到溶酶體，并且使 CXCR7重新回到細(xì)胞膜上［7，42］。雖然，其他研究者并沒有觀察到細(xì)胞表達(dá)內(nèi)源性CXCR7的濃度達(dá)到飽和，但仍有人提出，在CXCR7轉(zhuǎn)染細(xì)胞內(nèi)高濃度配體阻止了CXCR7的重復(fù)再利用，并且這一結(jié)果與它作為CXCL12和CXCL11的清道夫受體作用相一致［42］。相關(guān)報道［12］證明，CXCR7對G蛋白信號通路的調(diào)節(jié)是由于它與CXCR4形成的異二聚體的作用，這些異二聚體可增強(qiáng)CXCL12誘導(dǎo)的鈣信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和延遲ERK的活化，但越來越多的報道支持CXCR7是完全獨立于G蛋白的信號受體（圖1）。

圖1 CXCR7獨立于G蛋白作用機(jī)制示意圖

在前列腺癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、橫紋肌肉瘤、星型細(xì)胞和施萬細(xì)胞中，觀察到CXCL12通過與CXCR7結(jié)合直接活化 Akt途徑［16，26］。Rajagopal等［43］證實CXCR7以獨立于配體和G蛋白的方式，通過募集β－抑制蛋白－2進(jìn)行信號傳導(dǎo)。而與這些結(jié)果相一致的是，CXCR7／CXCR4的共表達(dá)導(dǎo)致了β－抑制蛋白的募集，從而促進(jìn)了CXCL12介導(dǎo)的、依賴β－抑制蛋白的下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，包括ERK1／2、p38MAPK和SAPK等路徑，同時也提出，CXCR7通過β－抑制蛋白路徑來誘導(dǎo)細(xì)胞遷移［44］。并且，與傳統(tǒng)G蛋白介導(dǎo)的信號通路相比，β－抑制蛋白介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)可以維持更長的時間。

綜上所述，CXCR7的表達(dá)和功能均存在一定的組織和細(xì)胞特異性，在許多病理過程如炎癥和腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中，CXCR7的表達(dá)顯著上調(diào)，因此，CXCR7受體可能是這些疾病治療的重要靶點。但是，CXCR7的作用機(jī)制尚存在很大爭議。有研究者認(rèn)為，CXCR7是一個清道夫受體，通過調(diào)節(jié)環(huán)境中CXCL12的水平，參與CXCR4信號的調(diào)節(jié)；另有研究者認(rèn)為，CXCR7是通過與CXCR4形成異二聚體，參與CXCL12作用的調(diào)節(jié)；還有研究者認(rèn)為，CXCR7是獨立于G蛋白的信號受體。因此，CXCR7受體作為治療的靶點及其作用機(jī)制將是下一步的研究重點，尤其CXCR7拮抗劑／抑制劑在抗癌、抗轉(zhuǎn)移和抗炎治療中的研究，將會引起越來越多的重視及關(guān)注。

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