艾塞那肽對(duì)2型糖尿病患者血糖控制達(dá)標(biāo)率的效果評(píng)價(jià)

余宏偉，姜美君，宋俊紅，張 磊，董硯虎

1.濰坊醫(yī)學(xué)院 臨床學(xué)系（濰坊 261042）；2.青島內(nèi)分泌糖尿病醫(yī)院 內(nèi)分泌科（青島 266001）

糖尿病是一種以慢性高血糖為特征的代謝綜合征［1］，其主要病理生理特征是胰島素分泌不足或作用不足引起的糖脂代謝紊亂，并繼發(fā)水電解質(zhì)代謝失衡。預(yù)計(jì)到2030年，全球糖尿病人數(shù)將突破4億［2］，其中2型糖尿病占絕大多數(shù)。ADA糖尿病醫(yī)學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］推薦大部分2型糖尿病糖化血紅蛋白（HbA1C）水平應(yīng)小于7%。目前市場(chǎng)上治療2型糖尿病的藥物多存在體質(zhì)量增加、低血糖或隨著糖尿病病程延長(zhǎng)繼發(fā)性失效等問題。艾塞那肽作為一種胰升血糖素樣肽－1（GLP－1）受體激動(dòng)劑，是第1個(gè)被批準(zhǔn)上市的用于治療2型糖尿病血糖控制不理想患者的藥物。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)艾塞那肽在2型糖尿病患者中血糖控制和體質(zhì)量減輕方面的安全性，然而其對(duì)亞洲人群血糖控制目標(biāo)實(shí)現(xiàn)的研究數(shù)據(jù)非常有限。本研究回顧性觀察艾塞那肽對(duì)血糖控制不佳的2型糖尿病患者血糖控制目標(biāo)達(dá)標(biāo)率的影響和用藥安全性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2010年1月至2014年11月于青島內(nèi)分泌糖尿病醫(yī)院就診并用艾塞那肽治療3～32個(gè)月的2型糖尿病患者202例作為觀察組，其中，男122例，女80例，平均年齡（58.45±10.11）歲，平均病程（12.87±4.35）年；另選同期于該院住院或門診治療的2型糖尿病非艾塞那肽治療患者202例作為對(duì)照組，其中，男114例，女88例，平均年齡（52.61±11.37）歲，平均病程（15.02±6.58）年。所有患者均符合1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并糖尿病急性并發(fā)癥、感染、應(yīng)激、嚴(yán)重心腦血管疾病、器官衰竭、使用免疫抑制劑及糖皮質(zhì)激素、甲亢、甲減、妊娠等可能會(huì)影響血糖、血壓、血脂監(jiān)測(cè)的疾病。研究對(duì)象均知情同意。

1.2 治療方法和觀察指標(biāo)

兩組患者入院初期均接受糖尿病健康知識(shí)教育，強(qiáng)調(diào)飲食管理，運(yùn)動(dòng)時(shí)間控制在3餐后0.5～1h，運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度相對(duì)穩(wěn)定。兩組均接受降壓、調(diào)脂治療，并根據(jù)血壓、血脂水平及時(shí)調(diào)整治療方案。觀察組加用艾塞那肽（美國(guó)阿斯利康公司生產(chǎn)），2次／d，5μg／次，餐前30～40min皮下注射，若耐受良好，4周后改為2次／d，10μg／次皮下注射。以美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)推薦的大部分2型糖尿病HbA1C水平應(yīng)小于7%為最優(yōu)管理目標(biāo)。出現(xiàn)饑餓感、心悸、出汗、頭暈、視物模糊等低血糖癥狀，伴或不伴自我血糖監(jiān)測(cè)結(jié)果≤3.9mmol／L，均認(rèn)為出現(xiàn)低血糖。研究對(duì)象均于晚10：00后禁食，12：00后禁水，次日晨6：00抽取靜脈血測(cè)HbA1C（高效液相色譜法，愛科來HbA1C分析儀）、TG（酶法，日立全自動(dòng)生化分析儀）、TCHO（終點(diǎn)法，日立全自動(dòng)生化分析儀）、LDL（免疫比濁法，日立全自動(dòng)生化分析儀）。研究對(duì)象分別在基線和治療結(jié)束時(shí)由經(jīng)過專業(yè)培訓(xùn)的內(nèi)科護(hù)士測(cè)量身高、體質(zhì)量、腰圍、臀圍、血壓，測(cè)量2次取其平均值，并計(jì)算 WSR、WHR、BMI。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，每組治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以百分比表示，率的比較采用四格表χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后一般臨床資料和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

與治療前比較，兩組治療后HbA1C均下降（P＜0.01），觀察組治療后BMI、WSR、SBP、DBP下降（P＜0.01）；觀察組與對(duì)照組比較，治療前后BMI、WSR、SBP、DBP差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表1）。

表1 兩組治療前后臨床資料和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較（n＝202，±s）

表1 兩組治療前后臨床資料和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較（n＝202，±s）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對(duì)照組比較，＃P＜0.05

組別 性別 體質(zhì)量／（kg）BMI／（kg／m2）WSR治療前 治療后觀察組 122 80 85.27±11.82＃ 82.19±11.60＊＃ 29.77±4.04＃ 28.69±3.98＊＃ 0.60±0.07 0.58±0.07男 女 治療前 治療后 治療前 治療后＊SBP／（mm Hg）對(duì)照組 114 88 72.83±13.99 73.24±16.21 26.89±4.13 27.08±5.51 0.57±0.07 0.58±0.07組別 WHR DBP／（mm Hg）HbA1C／（%）治療前 治療后觀察組 0.95±0.06 0.94±0.05 135.25±19.82 126.93±15.48＊＃ 84.31±8.55 79.21±5.69＊＃ 9.05±2.11 7.23±1.16＊＃治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 0.93±0.07 0.93±0.07 138.17±21.84 138.16±20.48 82.17±10.99 81.09±9.58 8.75±1.82 8.00±1.65＊

2.2 兩組治療前后HbA1C達(dá)標(biāo)率比較

治療前兩組HbA1C達(dá)標(biāo)率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后觀察組HbA1C達(dá)標(biāo)率顯著高于對(duì)照組（P＜0.05）（圖1）。

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

觀察組和對(duì)照組低血糖發(fā)生例數(shù)分別為30例和34例，兩組低血糖發(fā)生率（14.85%及16.83%）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。觀察組和對(duì)照組出現(xiàn)惡心、嘔吐例數(shù)分別為40例和15例，觀察組惡心、嘔吐發(fā)生率較對(duì)照組明顯升高（21.40%及7.50%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組均無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。

圖1 兩組治療前后HbA1C達(dá)標(biāo)率比較

3 討論

2型糖尿病往往伴有脂代謝紊亂及胰島素抵抗。據(jù)統(tǒng)計(jì)，60%～80%的成年2型糖尿病患者在發(fā)病前均有肥胖［4］。GLP－1主要由腸道L細(xì)胞合成和分泌，其特異性受體廣泛表達(dá)于各種類型的細(xì)胞和組織上，包括胰腺α、β細(xì)胞、胃小凹、小腸黏膜、心肺和中樞神經(jīng)系統(tǒng)等。相關(guān)研究［5］表明，GLP－1分泌不足與2型糖尿病發(fā)病有關(guān)。

GLP－1受體激動(dòng)劑艾塞那肽具有葡萄糖濃度依賴性的特點(diǎn)，能顯著改善HbA1C水平。觀察組治療后HbA1C水平較治療前下降約1.8%，這與Bergenstal等［6－8］的研究結(jié)果基本一致。治療前HbA1C的達(dá)標(biāo)率為16.80%，治療后達(dá)標(biāo)率為52.48%，略高于葉林秀等［9］的研究結(jié)果，可能與樣本量差異有關(guān)。一項(xiàng)多中心的隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床研究［10］表明，艾塞那肽治療24周后SBP和DBP分別平均下降了3.7mm Hg和2.3mm Hg，Klonoff等［11］證實(shí)，給予艾塞那肽治療超過3年，患者SBP平均下降2.0mm Hg，DBP平均下降4.0 mm Hg。本研究觀察組SBP平均下降8.3mm Hg，DBP平均下降5.1mm Hg，均高于既往研究，可能與降壓藥的應(yīng)用有關(guān)。艾塞那肽使血壓下降的機(jī)制一方面可能與血糖、血脂等代謝指標(biāo)的控制、血管內(nèi)皮細(xì)胞功能的改善有關(guān)，另一方面可能與GLP－1具有促進(jìn)尿、鈉排泄有關(guān)。關(guān)于艾塞那肽的降壓作用是否獨(dú)立于體質(zhì)量的減輕及內(nèi)臟脂肪含量的降低目前尚存爭(zhēng)議［12－14］。無論是觀察組治療前后比較，還是觀察組與對(duì)照組治療后比較，結(jié)果均顯示艾塞那肽可降低體質(zhì)量、BMI、HbA1C、SBP及DBP水平。兩組治療后HbA1C達(dá)標(biāo)率比較，觀察組較對(duì)照組明顯升高（P＜0.05）。

本研究顯示，觀察組與對(duì)照組低血糖發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與Cohen等［15］的研究結(jié)果一致。整個(gè)治療過程中，兩組均無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。

綜上所述，艾塞那肽可明顯改善2型糖尿病HbA1C水平，降低血壓，提高HbA1C達(dá)標(biāo)率，且無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，是2型糖尿病血糖控制不達(dá)標(biāo)患者聯(lián)合用藥的理想選擇。然而，由于艾塞那肽價(jià)格昂貴，限制了其在臨床中的使用。目前關(guān)于艾塞那肽的臨床資料有限，其對(duì)HbA1C、血壓及血脂的遠(yuǎn)期治療效果及長(zhǎng)期用藥安全性尚有待進(jìn)一步研究。

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