雙醋瑞因聯(lián)合復(fù)方倍他米松關(guān)節(jié)腔注射治療膝骨關(guān)節(jié)炎的臨床研究*

張家永 郭進(jìn) 林敏 阮希成 陳雱

骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）是一種關(guān)節(jié)軟骨退變導(dǎo)致的關(guān)節(jié)病變。本病好發(fā)于老年人，60歲人群的發(fā)病率達(dá)50%以上，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。目前，治療方法很多，如物理治療、藥物、中醫(yī)中藥、手術(shù)等，由于費(fèi)用昂貴或復(fù)發(fā)率高，療效不確定[1-2]。隨著基礎(chǔ)與臨床研究的發(fā)展，近年發(fā)現(xiàn)復(fù)方倍他米松注射液（Compound Betamethasone Injection）治療骨關(guān)節(jié)炎效果好、起效快，但不持久[3-4]。而雙醋瑞因治療骨關(guān)節(jié)炎不僅效果好，而且療效持久，但起效緩慢[5-6]。為此，筆者根據(jù)OA的發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)及治療藥物的藥理特點(diǎn)，采用復(fù)方倍他米松注射液與雙醋瑞因聯(lián)合治療膝骨關(guān)節(jié)炎，并與目前常規(guī)治療方法進(jìn)行隨機(jī)、雙盲、對照研究，療效好，現(xiàn)總結(jié)如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年1月-2013年12月到本院診治的門診或住院患者，同時(shí)符合納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)的患者共95例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組。試驗(yàn)組48例，男12例，女36例；年齡45～78歲，平均（56.00±7.38）歲；其中雙膝共患者15例；病程2個(gè)月～7年，平均3.6年。對照組47例，男12例，女35例；年齡43～75歲，平均（54.00±6.79）歲；其中雙膝共患者11例；病程1個(gè)月～7年，平均3.1年。兩組患者的年齡、性別、病程等一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)美國風(fēng)濕病協(xié)會(huì)（ACR）1986年制定的膝骨關(guān)節(jié)炎分類標(biāo)準(zhǔn)及歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）2010年制定的膝骨關(guān)節(jié)炎診斷推薦建議。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）年齡在40以下、80歲以上者；不能配合治療者；（2）合并心、肺、肝、腎等重要臟器疾病或過敏體質(zhì)患者；（3）排除合并痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、結(jié)核或化膿性關(guān)節(jié)炎者；（4）存在全身性真菌感染、特發(fā)性血小板減少性紫癜患者；血壓、血糖控制不理想的高血壓、糖尿病者；（5）已有膝骨性強(qiáng)直或內(nèi)外翻畸形者；（6）患肢有血管或神經(jīng)性疾病者；（7）試驗(yàn)前4周內(nèi)使用糖皮質(zhì)激素者。

1.4 治療方法

1.4.1 試驗(yàn)組 采用復(fù)方倍他米松注射液（得寶松，上海先靈葆雅制藥有限公司產(chǎn)品，規(guī)格1 mL，二丙酸倍他米松5 mg、倍他米松磷酸鈉2 mg）關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射一次；服用雙醋瑞因膠囊[安必丁，TRB Pharma S.A.（阿根廷），規(guī)格50 mg/粒]50 mg，2次/d（餐后服用），共12周。關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射得寶松方法：患膝常規(guī)消毒、鋪巾后，以髕骨下內(nèi)側(cè)為穿刺點(diǎn)，若有積液，抽積液后，向關(guān)節(jié)腔內(nèi)注入得寶松1 mL，穿刺結(jié)束30 min后可下床室內(nèi)活動(dòng)。

1.4.2 對照組 采用硫酸氨基葡萄糖膠囊（伊索佳，浙江海正藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格0.314 g/粒）2粒，3次/d；同時(shí)服用對乙酰氨基酚（倍樂信，成都恒瑞制藥有限公司產(chǎn)品，規(guī)格0.65 g/片）0.65 g，3次/d；連續(xù)服用12周。

1.4.3 注意事項(xiàng)及療程 兩組在治療過程中，可根據(jù)需要服用雷貝拉唑等護(hù)胃藥物，所有患者禁止使用糖皮質(zhì)激素以及具有抗炎、鎮(zhèn)痛作用的藥物，以免影響結(jié)果的判定；每4周復(fù)查血常規(guī)、肝功能、腎功能。入組前向所有患者進(jìn)行健康教育，鼓勵(lì)患者多進(jìn)行關(guān)節(jié)的非負(fù)重肌肉鍛煉，注意關(guān)節(jié)保護(hù)。治療12周及治療結(jié)束后6個(gè)月對所有患者進(jìn)行治療評定。

1.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 采用ACR制定的5項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行療效評價(jià)：靜息痛、6 min步行痛、關(guān)節(jié)腫脹指數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛指數(shù)及關(guān)節(jié)活動(dòng)度制定。療效標(biāo)準(zhǔn)分為，（1）完全緩解：癥狀完全消失，無腫脹，關(guān)節(jié)屈伸完全正常；（2）顯效：癥狀基本消失，無腫脹，行走時(shí)無疼痛，關(guān)節(jié)屈伸活動(dòng)范圍在0～135°，不影響工作及生活；（3）好轉(zhuǎn)：癥狀改善，行走時(shí)仍有輕度疼痛，關(guān)節(jié)活動(dòng)稍受限；（4）無效：癥狀、體征無明顯改善，甚至加重者。臨床治療有效=完全緩解+顯效+好轉(zhuǎn)。

1.6 不良反應(yīng) 在研究過程中，患者所發(fā)生的任何不適反應(yīng)及實(shí)驗(yàn)室檢測異常結(jié)果，均應(yīng)記錄在案，并記錄發(fā)生和終止時(shí)間、程度以及與所用藥物的關(guān)系。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料比較采用x2檢驗(yàn)，以P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組近期臨床療效的比較 經(jīng)12周治療后，兩組均有很好的療效，試驗(yàn)組的總有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（x2=17.281，P=0.001），見表1。

表1 兩組近期臨床療效的比較

2.2 兩組遠(yuǎn)期臨床療效的比較 在治療結(jié)束6個(gè)月后，兩組的療效比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（x2=20.653，P=0.000），以試驗(yàn)組為優(yōu)，見表2。

表2 兩組遠(yuǎn)期臨床療效的比較

2.3 不良反應(yīng) 對照組有1例出現(xiàn)皮疹，2例出現(xiàn)肝酶升高，1例出現(xiàn)上腹痛，3例出現(xiàn)惡心。試驗(yàn)組在臨床研究中出現(xiàn)3例一過性腹瀉。不良反應(yīng)發(fā)生率分別為6.25%和14.89%。兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。但兩組的不良反應(yīng)均輕微，對癥治療后不良反應(yīng)消失，均未導(dǎo)致臨床研究終止。

3 討論

骨關(guān)節(jié)炎分原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類，以軟骨退變和新骨形成為病理基礎(chǔ)的無菌性炎癥。年齡是骨關(guān)節(jié)炎的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，隨著社會(huì)老齡化日趨嚴(yán)重，骨關(guān)節(jié)炎成為老年人最常見的風(fēng)濕性疾病。膝關(guān)節(jié)為負(fù)重關(guān)節(jié)，是最易發(fā)病的部位，臨床表現(xiàn)為關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、僵硬，繼而出現(xiàn)關(guān)節(jié)畸形、活動(dòng)受限，嚴(yán)重影響患者的日常生活，本病不僅是醫(yī)學(xué)問題，而且也逐漸成為社會(huì)問題，必須高度重視。

目前，尚無治療骨關(guān)節(jié)炎的特效藥物，當(dāng)前治療的策略主要是緩解癥狀，改善關(guān)節(jié)功能，抑制病情進(jìn)展，促進(jìn)受損關(guān)節(jié)的修復(fù)，避免或減少畸形[7]。氨基葡萄糖及硫酸軟骨素在理論上能減輕疼痛并延緩骨關(guān)節(jié)炎進(jìn)展而頗受歡迎[8]。但Clegg等[9]研究發(fā)現(xiàn)氨基葡萄糖、硫酸軟骨素或兩者聯(lián)合應(yīng)用對緩解膝骨關(guān)節(jié)炎疼痛，與安慰劑相比均無顯著性差異，治療時(shí)需要聯(lián)合非甾體抗炎藥等藥物，所以氨基葡萄糖和/或硫酸軟骨素加上一種非甾體抗炎藥成為目前骨關(guān)節(jié)炎的常規(guī)治療方法。

復(fù)方倍他米松注射液是一種復(fù)方制劑，注射后可溶性的倍他米松磷酸鈉很快吸收并迅速起效，而微溶性的二丙酸倍他米松緩慢吸收，達(dá)到更長時(shí)間控制癥狀的作用。多項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)已證實(shí)復(fù)方倍他米松關(guān)節(jié)內(nèi)注射在骨關(guān)節(jié)炎的治療上具有療效確切、起效快、費(fèi)用低廉、注射次數(shù)少、不良反應(yīng)少等優(yōu)勢，從而獲得多個(gè)診療指南的大力推薦[10-12]。

雙醋瑞因是一種新的白介素-1（IL-1）抑制藥，不僅抑制IL-1及其受體的合成與活性，而且還抑制IL-6、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）及白三烯的合成，從炎癥源頭抑制炎癥級聯(lián)反應(yīng)，減少使軟骨降解的基質(zhì)金屬蛋白酶及其他蛋白酶的合成，抑制誘導(dǎo)型氧化亞氮合成酶的表達(dá)，發(fā)揮抗炎、止痛及退熱作用，同時(shí)刺激TGF-β的生成，增加軟骨基質(zhì)的合成，促進(jìn)軟骨修復(fù)；由于不影響環(huán)氧合酶、脂氧合酶及磷脂酶A的作用，較少發(fā)生呼吸道、胃腸道及心血管等方面的不良反應(yīng)[13]。

本臨床研究表明，經(jīng)12周的治療后，兩組對OA均有較好的療效，表現(xiàn)為治療后兩組患者的靜息痛、6 min步行痛、關(guān)節(jié)腫脹、關(guān)節(jié)壓痛及關(guān)節(jié)活動(dòng)度均有顯著改善，近期臨床總有效率分別為87.30%和74.14%，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），試驗(yàn)組明顯優(yōu)于對照組。在完成治療6個(gè)月后，兩組臨床癥狀仍有明顯改善作用，總有效率分別為66.67%和56.90%，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），試驗(yàn)組仍高于對照組。由此可見，雙醋瑞因聯(lián)合復(fù)方倍他米松治療OA的作用穩(wěn)定而持久；多項(xiàng)臨床研究亦提示雙醋瑞因治療關(guān)節(jié)炎有一定的后續(xù)作用，與安慰劑或NSAIDs比較，該藥在治療停止后可繼續(xù)緩解疼痛數(shù)周[14-15]。

通過對95例（患膝121例）膝骨關(guān)節(jié)炎的臨床療效觀察， 雙醋瑞因聯(lián)合復(fù)方倍他米松對膝骨關(guān)節(jié)炎的臨床療效確切，不良反應(yīng)少，患者依從性好，取得了滿意效果，是治療輕中度膝骨關(guān)節(jié)炎安全有效的方法。由于無法修復(fù)退變的軟骨組織，此方法亦有明顯局限性，對嚴(yán)重的晚期骨關(guān)節(jié)炎療效較差。

[1]彭金坡，劉紅雨.骨關(guān)節(jié)炎的中醫(yī)研究進(jìn)展[J].中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2011，8（30）：151-152.

[2]趙欽福，王文，李云，等.關(guān)節(jié)鏡下有效選擇性治療中老年膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎[J].中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2013，10（8）：16-17.

[3]Habib G，Safia A.The effect of intra-articular injection of betamethasone acetate/betamethasone sodium phosphate on blood glucose levels in controlled diabetic patients with symptomatic osteoarthritis of the knee[J].Clin Rheumatol，2009，28（1）：85-87.

[4]趙國強(qiáng)，付勇，張君.玻璃酸鈉聯(lián)合復(fù)方倍他米松關(guān)節(jié)腔注射在膝骨關(guān)節(jié)炎中的應(yīng)用[J].中外醫(yī)學(xué)研究，2012，10（13）：3-5.

[5]Steinecker-Frohnwieser B， Weigl L， Kullich W，et al.The disease modifying osteoarthritis drug diacerein is able to antagonize proinflammatory state of chondrocytes under mild mechanical stimuli[J].Osteoarthritis Cartilage，2014，22（7）：1044-1052.

[6]張江林，梁東風(fēng)，黃烽，等.雙醋瑞因治療疼痛性膝骨關(guān)節(jié)炎的療效和安全性研究[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2006，10（12）：722-725.

[7]王泓.絕經(jīng)后膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎綜合治療的研究進(jìn)展[J].中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2011，8（1）：171-172.

[8]鮑運(yùn)平，易洋，彭禮林，等.氨基葡萄糖對膝骨關(guān)節(jié)炎IL-6、VEGF、SOD、MDA影響的臨床研究[J].中外醫(yī)學(xué)研究，2013，11（19）：12-14.

[9]Clegg D O， Reda D J， Harris C L，et al. Glucosamine，chondroitin sulfate， and the two in combination for painful knee osteoarthritis[J]. N Engl J Med，2006，354（8）：795-808.

[10]Yavuz U L，S?kücü S，Albayrak A，et al.Efficacy comparisons of the intraarticular steroidal agents in the patients with knee osteoarthritis[J]. Rheumatol Int，2012，32（11）：3391-3396.

[11]Habib G，Artul S，Chernin M，et al.The effect of intra-articular injection of betamethasone acetate/betamethasone sodium phosphate at the knee joint on the hypothalamic-pituitary-adrenal axis： a casecontrolled study[J]. J Investig Med，2013，61（7）：1104-1107.

[12]Fernandes L，Hagen K B，Bijlsma J W，et al.EULAR recommendations for the non-pharmacological core management of hip and knee osteoarthritis[J]. Ann Rheum Dis，2013，72（7）：1125-1135.

[13]Pavelka K， Trc T， Karpas K，et al. The efficacy and safety of diacerein in the treatment of painful osteoarthritis of the knee： a randomized， multicenter， double-blind， placebo-controlled study with primary end points at two months after the end of a three-month treatment period[J]. Arthritis Rheum，2007，56（12）：4055-4064.

[14]Hunter D J， Wise B.Diacerein is more effective than placebo and is as effective as NSAIDs for knee and hip osteoarthritis[J]. Evid Based Med，2007，12（3）：74.

[15]Louthrenoo W， Nilganuwong S， Aksaranugraha S，et al.The efficacy，safety and carry-over effect of diacerein in the treatment of painful knee osteoarthritis： a randomised， double-blind， NSAID-controlled study[J].Osteoarthritis Cartilage，2007，15（6）：605-614.