重癥手足口病心肺衰竭危險因素篩選及其預測模型的建立*

馮慧芬，趙秋民，段廣才，張衛(wèi)東，朱 光

1)鄭州大學第五附屬醫(yī)院感染科 鄭州450052 2)鄭州大學學報編輯部 鄭州450001 3)鄭州大學公共衛(wèi)生學院流行病學教研室鄭州450001

△女，1972年11月生，博士，副主任醫(yī)師，研究方向:傳染病流行病學，E-mail:huifen．feng@163．com

手足口病(hand-foot-mouth disease，HFMD)多數(shù)病例臨床表現(xiàn)較輕，疾病進程為自限性，預后良好。少數(shù)重癥病例可出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，個別患兒病情進展迅速，可在數(shù)小時內(nèi)死亡［1-2］。自2008年我國發(fā)生HFMD 流行以來，HFMD 患者及重癥、死亡病例逐年增多，已成為導致我國兒童死亡的重要疾病之一［3-4］。早期識別主要危險因素并及時采取相應治療措施，是提高重癥患者治愈率、降低病死率、改善預后的關鍵。該研究采用規(guī)范的流行病學調(diào)查，在河南省傳染病醫(yī)院及鄭州市兒童醫(yī)院收集重癥HFMD 患者的臨床資料，篩選心肺衰竭(cardiorespiratory failure，CPF)發(fā)生的危險因素，構建預測模型，為重癥HFMD 的早期識別及治療策略的制定提供科學依據(jù)。

1 對象與方法

1．1 研究對象 收集2008年1月至2012年12月鄭州市兒童醫(yī)院及河南省傳染病醫(yī)院臨床診斷為重癥HFMD 的住院患兒的資料。重癥HFMD 及HFMD CPF 的診斷標準參照《醫(yī)療機構手足口病診療技術指南》(2008年)［5］。

1．2 研究方法 ①收集2008年1月1日至2011年12月31日上述兩家醫(yī)院患者的臨床資料，以病歷記錄的實際情況為準記錄觀察指標，記錄患兒入院72 h 內(nèi)病情最危重的4～6 h 內(nèi)的神經(jīng)、呼吸、循環(huán)系統(tǒng)癥狀、體征及病程第3～7天的實驗室指標和影像學資料。這部分資料為回顧性資料，用于篩選重癥HFMD CPF 發(fā)生的危險因素，構建預測模型。②收集2012年1月1日至2012年12月31日患者的臨床資料，具體為患者入院6 h 內(nèi)首次測量的呼吸、脈搏、血壓、體溫，記錄入院72 h 內(nèi)首次實驗室檢查的結果，相關量表及臨床分型評定由專人進行，每天記錄患者的病情變化。這部分資料用于預測模型診斷效能的分析。

1．3 質(zhì)量控制 為控制偏倚，保證研究質(zhì)量，在正式調(diào)查前進行預調(diào)查，對調(diào)查表進行修訂和完善。由培訓合格的感染科醫(yī)師填寫調(diào)查表，保證資料的準確性、可靠性和完整性。加強核查，分工明確，進行雙錄入。

1．4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 19．0 進行統(tǒng)計分析。有、無CPF 的患者相關指標的比較采用兩獨立樣本t 檢驗、兩獨立樣本秩和檢驗或χ2檢驗。采用logistic 回歸模型篩選重癥HFMD CPF 發(fā)生的危險因素，構建重癥HFMD CPF 預測模型，對模型預測效果的真實性和可靠性進行評價。檢驗水準α=0．05。

2 結果

2．1 基本資料 2008年1月1日至2011年12月31日收集住院重癥HFMD 患者690例，排除資料不全患者192例［120例(17．39%)拒絕化驗檢查，72例(12．60%)因住院時間過短導致信息不全］，最終納入498例，其中男269例(54．02%)，女229例(45．98%)，年齡5～77(24．1 ±13．7)個月;181例(36．35%)發(fā)生CPF，其中105例(58．02%)完全恢復，遺留神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥62例(34．26%)，遺留肝腎功能損害或肺部實變9例(4．98%)，住院期間死亡5例(2．77%)。

2012年1月1日至2012年12月31日收集重癥HFMD 患者148例，失訪11例(7．43%)，最終納入137例，其 中 男82例(59．85%)，女55例(40．15%)，發(fā)病年齡6～70(23．30 ±12．60)個月;46例(33．58%)發(fā)生CPF，其中2例(4．34%)住院期間死亡，遺留神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥8例(17．40%)，完全恢復36例(78．26%)。

2．2 重癥HFMD CPF 發(fā)生的單因素分析 見表1。單因素分析結果顯示除年齡、居住地、發(fā)病至入院時間、CRP、ALT、AST、CK、CK-MB 外，余均與重癥HFMD CPF 的發(fā)生有關。

2．3 重癥HFMD CPF 發(fā)生的多因素分析 將單因素分析中有意義的變量引入非條件logistic 回歸方程，連續(xù)性變量根據(jù)臨床常用標準及既往報道方法進行賦值;“年齡＞24個月”=0，“≤24個月”=1;“發(fā)熱持續(xù)時間≤3 d”=0，“＞3 d”=1;“WBC≤15．0 ×109L－1”=0，“＞15．0 ×109L－1”=1;“隨機血糖≤8．3 mmol/L”=0，“＞8．3 mmol/L”=1，分析結果見表2。

2．4 重癥HFMD CPF 發(fā)生預測模型的效果評估利用2．3 建立的logistic 回歸模型對重癥HFMD CPF進行發(fā)病預測，診斷效能分析見表3。表3 顯示，該模型預測的靈敏度為67．4%，特異度為85．7%，約登指數(shù)為0．531，準確度為79．5%，陽性預測值為70．5%，陰性預測值為83．9%，陽性似然比為2．3，陰性似然比為0．31。

表1 重癥HFMD CPF 發(fā)生的單因素分析

表2 重癥HFMD CPF 發(fā)生的多因素分析

表3 重癥HFMD CPF 預測模型的效果評估例

3 討論

大量的流行病學調(diào)查發(fā)現(xiàn)，HFMD 會出現(xiàn)不同的臨床結局。普通病例通常在幾天內(nèi)恢復，沒有任何后遺癥［6-7］;重癥病例病程長，可能留下類脊髓灰質(zhì)炎麻痹等后遺癥;伴有CPF 的重癥患者病理兇險，可在數(shù)小時內(nèi)死亡，病死率約80%［8-9］。目前仍然沒有安全有效的疫苗應用于人群，且沒有確切有效的抗病毒藥物應用于臨床［10-11］。早期識別潛在的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，及時采取有效的干預措施是預防CPF 發(fā)生和降低重癥病例病死率的關鍵。

許多學者致力于病毒、宿主及環(huán)境相互作用的研究，試圖篩選重癥病例的主要危險因素，然而重癥HFMD CPF 的危險因素多樣且復雜。該研究通過logistic 回歸分析發(fā)現(xiàn)，低齡嬰幼兒、隨機血糖水平升高、外周血WBC 增多、發(fā)熱持續(xù)時間≥3 d 是重癥HFMD CPF 發(fā)生的主要危險因素，這與以往的研究［12-14］一致。與成人比較，嬰幼兒的免疫功能相對不充分且處于較大變化中，因此，患兒不成熟的免疫功能可能與重癥HFMD CPF 的發(fā)生有關。重癥HFMD CPF 的發(fā)生與腦干損傷和全身炎癥反應關系密切［15-16］。腦干受損后對血管收縮中樞及交感神經(jīng)的抑制作用減弱，機體自主神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)，交感神經(jīng)興奮，血中胰高血糖素和腎上腺素水平升高，胰島素水平下降，引起血糖水平升高。同樣，交感神經(jīng)興奮也可促進外周血WBC 升高，因此，當患兒出現(xiàn)血糖水平升高、外周血WBC 增高均提示重癥HFMD CPF 正在發(fā)生。另外，腦干受損后機體處于應激狀態(tài)，腦內(nèi)外多種活性物質(zhì)釋放，炎性介質(zhì)瀑布樣釋放，機體出現(xiàn)持續(xù)發(fā)熱，同時，兒茶酚胺含量增多可導致全身血管收縮，血流動力學改變，肺血管內(nèi)皮通透性增加，引起CPF。

該研究通過收集重癥HFMD 患兒的臨床資料，篩選出重癥HFMD CPF 發(fā)生的危險因素，應用這些危險因素構建預測模型，預測準確度達79．5%，進一步證實了這些因素在HFMD CPF 發(fā)生中的作用。臨床醫(yī)生在診治HFMD 患者時應關注低齡嬰幼兒的體溫、外周血WBC 和隨機血糖水平的異常變動，盡早識別CPF 可能患者，給予及時治療，從而提高HFMD CPF 的治愈率。應用該預測模型可定量評估重癥HFMD CPF 發(fā)生的風險。

［1］Nadel S．Hand，foot，mouth，brainstem，and heart disease resulting from enterovirus 71［J］．Crit Care Med，2013，41(7):1821

［2］馮慧芬，段廣才，張衛(wèi)東．鄭州市二七區(qū)2008～2012年住院手足口病患者病原、臨床特征及流行因素調(diào)查［J］．鄭州大學學報:醫(yī)學版，2014，49(2):184

［3］Xing W，Liao Q，Viboud C，et al．Hand，foot，and mouth disease in China，2008-12:an epidemiological study［J］．Lancet Infect Dis，2014，14(4):308

［4］Tan XJ，Huang XE，Zhu SL，et al．The persistent circulation of enterovirus 71 in People＇s Republic of China:causing emerging nationwide epidemics since 2008［J］．PLoS One，2011，6(9):e25662

［5］中華人民共和國衛(wèi)生部．2008年HFMD 預防控制指南［J］．中華實驗和臨床感染病雜志，2008，2(3):210

［6］Wang YR，Sun LL，Xiao WL，et al．Epidemiology and clinical characteristics of hand foot，and mouth disease in a Shenzhen sentinel hospital from 2009 to 2011［J］．BMC Infect Dis，2013，13:539

［7］Tian H，Yang QZ，Liang J，et al．Clinical features and management outcomes of severe hand，foot and mouth disease［J］．Med Princ Pract，2012，21(4):355

［8］馮慧芬，段廣才，朱光．重癥手足口病患兒血清炎性細胞因子動態(tài)變化與神經(jīng)源性肺水腫的關系［J］．中華實用兒科臨床雜志，2015，30(6):453

［9］Junttila E，Ala-Kokko T，Ohtonen P，et al．Neurogenic pulmonary edema in patients with nontraumatic intracerebral hemorrhage:predictors and association with outcome［J］．Anesth Analg，2013，116(4):855

［10］Lee BY，Wateska AR，Bailey RR，et al．Forecasting the economic value of an Enterovirus 71(EV71)vaccine［J］．Vaccine，2010，28(49):7731

［11］Wu KX，Ng MM，Chu JJ．Developments towards antiviral therapies against enterovirus 71［J］．Drug Discov Today，2010，15(23/24):1041

［12］Li W，Teng，Tong H，et al．Study on risk factors for severe hand，foot and mouth disease in China［J］．PLoS One，2014，9(1):e87603

［13］Yang T，Xu G，Dong H，et al．A case-control study of risk factors for severe hand-foot-mouth disease among children in Ningbo，China，210-2011［J］．Eur J Pediatr，2012，171(9):1359

［14］Ooi MH，Wong SC，Mohan A，et al．Identification and validation of clinical predictors for the risk of neurological involvement in children with hand，foot，and mouth disease in Sarawak［J］．BMC Infect Dis，2009，9:3

［15］郝博，高迪，湯大為，等．腸道病毒71 型在腦干腦炎嬰幼兒腦干中的分布及感染機制［J］．法醫(yī)學雜志，2012，28(2):85

［16］Zhang Y，Cui W，Liu L，et al．Pathogenesis study of enterovirus 71 infection in rhesus monkeys［J］．Lab Invest，2011，91(9):1337