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    DC—CIK技術(shù)聯(lián)合奧沙利鉑、吉西他濱化療治療進(jìn)展期中央型非小細(xì)胞肺癌的臨床研究

    2015-12-03 09:59:38宿濛秦寶麗
    現(xiàn)代儀器與醫(yī)療 2015年2期
    關(guān)鍵詞:非小細(xì)胞肺癌生存率

    宿濛 秦寶麗

    [摘 要] 目的:探討樹突狀細(xì)胞(dendritic cells,DC)并細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞(cytokine induced killers,CIK)聯(lián)合培養(yǎng)體內(nèi)回輸技術(shù)聯(lián)合奧沙利鉑(L-OHP)、吉西他濱(GEM)化療治療進(jìn)展期中央型非小細(xì)胞癌肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)的近遠(yuǎn)期臨床療效。方法:研究入選2010年7月-2011年12月間收治的78例進(jìn)展期中央型NSCLC患者為研究對象,據(jù)隨機(jī)數(shù)字分為觀察組(40例)和對照組(38例),對照組給予L-OHP+GEM 4周期化療方案,觀察組在此基礎(chǔ)上于化療間隙給予DC-CIK細(xì)胞回輸治療,對比兩組近期療效、毒副反應(yīng)并2年生存率。結(jié)果:治療結(jié)束2個(gè)月后,觀察組KPS評分(79.2±5.7)明顯高于對照組(76.5±5.3) (t=2.164 P=0.034)。觀察組近期總有效率(72.5%)、臨床總獲益率(90.0%)均高于對照組水平(52.6%、78.9%),但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.294 P=0.070、χ2=1.829 P=0.176)。兩組毒副反應(yīng)類型及發(fā)生率相近,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療結(jié)束后隨訪24個(gè)月,觀察組平均生存時(shí)間(19.4±0.9)月 vs.(17.2±1.0)月、2年生存率(57.5%vs.39.5%)均高于對照組,平均生存時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=10.223 P<0.001)。Log-rank檢驗(yàn)顯示兩組生存時(shí)間分布差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.810 P=0.094)。結(jié)論:DC-CIK技術(shù)聯(lián)合化療較之姑息性化療治療進(jìn)展期中央型NSCLC能在不增加毒副反應(yīng)基礎(chǔ)上,提高患者生活質(zhì)量與療效,并有延長患者生存時(shí)間,提高遠(yuǎn)期生存率趨勢。

    [關(guān)鍵詞] 非小細(xì)胞肺癌;中心型肺癌;樹突狀細(xì)胞;細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞;生存率

    中圖分類號:R734.2 文獻(xiàn)標(biāo)識碼:A 文章編號:2095-5200(2015)02-031-04

    DOI:10.11876/mimt201502011

    非小細(xì)胞癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)占肺癌發(fā)病率的70%-80%,進(jìn)展期中央型肺癌因解剖因素很少有切除可能,主要依賴姑息性化療或放療治療。而放療可增加化療藥物毒性,化療又可加重放療帶來的放射性損傷,無論是化療還是放療臨床有效率仍不盡如人意[1]。癌癥發(fā)生與發(fā)展與機(jī)體免疫功能密切相關(guān),機(jī)體免疫監(jiān)視功能受損則無法識別和清除惡變[2]。近年過繼免疫生物療法逐步應(yīng)用于癌癥治療,該療法通過將細(xì)胞因子誘導(dǎo)殺傷細(xì)胞(cytokine induced killer cell,CIK)回輸患者體內(nèi) 來增強(qiáng)機(jī)體細(xì)胞免疫功能,殺傷腫瘤細(xì)胞。其中,以樹突狀細(xì)胞(dendritic cell,DC)、CIK細(xì)胞聯(lián)合培養(yǎng)回輸體內(nèi)抗腫瘤活性最強(qiáng)[3]。筆者近年來采用DC-CIK技術(shù)聯(lián)合化療治療進(jìn)展期中央型NSCLC,并進(jìn)行了隨機(jī)對照隨訪研究,結(jié)果報(bào)道如下。

    1 資料與方法

    1.1 資料來源

    本院2010年7月-2011年12月間收治78例進(jìn)展期中央型NSCLC患者為研究對象。入組標(biāo)準(zhǔn):經(jīng)穿刺病理檢查確診為中心型肺癌,國際抗癌聯(lián)盟TNM分級Ⅲ期或以上,Karnofsky(KPS)評分60分以上,既往未接受放化療治療者且預(yù)計(jì)生存期6個(gè)月以上者。排除標(biāo)準(zhǔn):治療前凝血功能、肝腎功能異常者,治療方案不耐受者,失訪病例。78例患者中男42例,女36例,年齡4469歲,平均(57.2±5.5)歲;腺癌33例、鱗癌22例、鱗腺癌15例、肉瘤樣癌8例。78例患者據(jù)入組順序按照電腦產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)字分為觀察組(40例)、對照組(38例),兩組患者入組基礎(chǔ)信息對比組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    1.2 治療方案

    患者治療方案均獲得本人知情同意,并爭得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。兩組化療方案為L-OPH(5mg/支,賽諾菲(杭州)制藥有限公司生產(chǎn),批準(zhǔn)文號:國藥準(zhǔn)字J20130004)130mg/m2加5% GS 500mL靜脈3h內(nèi)滴注,第1d。GEM(200mg/支,法國禮來有限公司生產(chǎn),注冊證號H20100300) 1200mg/m2 加0.9% NS 150mL靜滴30min第1d,第8d。每28d為1化療周期,連續(xù)化療4個(gè)周期。觀察組在此基礎(chǔ)上給予DC-CIK生物免疫療法[4]。具體為:化療前1d通過細(xì)胞分離機(jī)與淋巴細(xì)胞分離液獲取患者本人外周血單個(gè)核細(xì)胞。DC細(xì)胞培養(yǎng):經(jīng)淋巴細(xì)胞分離液密度梯度離心獲得外周血單個(gè)核細(xì)胞,經(jīng)RPMI1640培養(yǎng)液洗滌,置于BTN 無血清培養(yǎng)基中混懸,在 37℃、5% CO2培養(yǎng)箱中培養(yǎng) 4 h后加入GM-CSF(1000 U/mL)和I L-4 ( 5000 U/mL) 繼續(xù)培養(yǎng),每隔2d換液1 次,第5 d加入TNF-α (500U/mL)誘導(dǎo)成熟DC。CIK細(xì)胞培養(yǎng):分離后淋巴細(xì)胞加入重組人IFN-γ(1 000 U/mL)和10%AB 型人血清RPMI1640培養(yǎng)液,24 h后加入小鼠抗人CD3單抗(100 ng/mL)、IL-2(1000 U/mL),以后隔天半量換液維持培養(yǎng)。DC-CIK 細(xì)胞聯(lián)合培養(yǎng):收獲第7dDC 細(xì)胞及CIK 細(xì)胞按按1∶5計(jì)數(shù)混合培養(yǎng)3d,隔天補(bǔ)加IL-2(1000 U/mL)培養(yǎng)液。在化療周期間隔第2、4、6、8、10d,將DC-CIK細(xì)胞用100mL0.9% NS液回輸體內(nèi),每次回輸細(xì)胞4~5×109個(gè),5次為1療程,使用4個(gè)療程。治療過程中出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、肝腎功損害等對癥處理。

    1.3 觀察指標(biāo)

    近期臨床療效判定[5]:治療結(jié)束2個(gè)月后復(fù)查胸部CT據(jù)WHO實(shí)體瘤客觀療效標(biāo)準(zhǔn)判定近期化療效果??傆行Ю龜?shù)=CR數(shù)+PR數(shù),臨床獲益例數(shù)=CR數(shù)+PR數(shù)+SD數(shù)。

    毒副反應(yīng):每個(gè)治療周期常規(guī)監(jiān)測臨床生化指標(biāo)并記錄藥物毒性反應(yīng),參照NCI-CTCAE(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events) 3.0版標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)治療期間藥物毒副反應(yīng)。

    生存率:自治療結(jié)束后隨訪24個(gè)月,計(jì)算生存期、生存率,生存期以到死亡或隨訪結(jié)束為止。

    1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

    數(shù)據(jù)由Epidata軟件建立數(shù)據(jù)庫并用SPSS19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,組間定量資料平均數(shù)用x±s表示,定量數(shù)據(jù)比較采用t檢驗(yàn),構(gòu)成比數(shù)據(jù)比較采用χ2檢驗(yàn)或fisher精確概率法,等級數(shù)據(jù)比較采用Wilcoxon-W秩和檢驗(yàn),生存時(shí)間計(jì)算采用Kaplan-Meier法,α取雙側(cè)檢驗(yàn),P<0.05視為差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 近期療效

    治療結(jié)束2個(gè)月后,患者胸痛、胸悶癥狀不同程度好轉(zhuǎn);觀察組生活質(zhì)量得分(KPS評分)明顯高于對照組(P<0.05),兩組近期療效構(gòu)成不同(P<0.05),觀察組總有效率、臨床總獲益率均高于對照組水平,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

    2.2 毒副反應(yīng)

    兩組治療期間毒副反應(yīng)見表2。經(jīng)對癥支持,兩組均無因毒副反應(yīng)退出病例;兩組毒副反應(yīng)類型及發(fā)生率相近,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

    2.3 生存率分析

    治療結(jié)束后隨訪24個(gè)月,觀察組平均生存時(shí)間、中位生存時(shí)間、1年及2年生存率均高于對照組,其中平均生存時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表3;Log-rank檢驗(yàn)顯示兩組總體生存時(shí)間分布差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.810 P=0.094),見圖1。

    3 討論

    Ⅲ期中心性NSCLC治療主要依賴于化療或放療。以鉑類藥物為核心,聯(lián)合吉西他濱、長春瑞濱、多西他賽、足葉乙甙等藥物組合方案是治療進(jìn)展期NSCLC一線方案[6]。筆者選用O-LHP+GEM中,O-LHP是第三代鉑類化合物,通過與DNA結(jié)合形成鉑化加合物,抑制腫瘤細(xì)胞DNA合成及修復(fù)。GEM為核苷酸還原酶抑制劑,主要作用于細(xì)胞周期中DNA合成期,促進(jìn)DNA鏈斷裂,抑制DNA合成及通過細(xì)胞毒作用促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡[7]。文獻(xiàn)報(bào)道O-LHP+GEM姑息性化療治療晚期NSCLC有效率也僅為46.2-57.2%[8],本研究為52.6%。近年研究表明T淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞在免疫監(jiān)視、殺傷腫瘤細(xì)胞方面具有關(guān)鍵作用,惡性腫瘤患者普遍免疫功能低下,加之放化療帶來骨髓抑制會加重患者免疫抑制,因此機(jī)體主動免疫抗腫瘤作用嚴(yán)重減弱[9]。因此,一種新治療手段—過繼性細(xì)胞免疫治療 (adoptive cell Immunotherapy,ACI) 逐步成為臨床繼手術(shù)、放療、化療后第4種治療手段。ACI是指將自身或同種異體免疫細(xì)胞在體外通過其他細(xì)胞因子激活并擴(kuò)增,將達(dá)到一定數(shù)量免疫細(xì)胞回輸患者體內(nèi),在不損傷機(jī)體免疫系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和功能前提下,增強(qiáng)細(xì)胞免疫功能,殺傷腫瘤細(xì)胞[10]。本研究即通過隨機(jī)對照研究,探討過繼免疫生物療法對肺癌療效。

    ACI療法中,CIK 細(xì)胞是迄今為止已知最具腫瘤殺傷活性細(xì)胞毒性T細(xì)胞。CIK細(xì)胞是人外周血單個(gè)核細(xì)胞在體外經(jīng)多種細(xì)胞因子刺激后獲得一群異質(zhì)性細(xì)胞,該細(xì)胞表面可以表達(dá) CD3 和 CD56 這2種膜蛋白分子,兼有T淋巴細(xì)胞溶瘤活性和NK細(xì)胞非MHC限制性殺瘤特點(diǎn)。CIK細(xì)胞體外培養(yǎng)細(xì)胞表型發(fā)生變化,其細(xì)胞毒活性與增值能力大為增強(qiáng),且對人體骨髓干細(xì)胞和造血祖細(xì)胞幾乎沒有毒性,因而在腫瘤生物治療上表現(xiàn)出強(qiáng)大優(yōu)勢。CIK細(xì)胞進(jìn)人體內(nèi)活化后可以分泌IL-2、IL-6、TNF-a等多種細(xì)胞因子,此類因子可直接發(fā)揮細(xì)胞毒作用,并可誘導(dǎo)癌細(xì)胞表達(dá)Fas和FasL細(xì)胞表面分子,加速細(xì)胞凋亡。體外實(shí)驗(yàn)表明CIK細(xì)胞能誘導(dǎo)并加速人肺癌細(xì)胞株A549早期凋亡[11]。CIK細(xì)胞在體內(nèi)受到其他因子刺激后,可以將胞漿顆粒釋放到胞外,而促進(jìn)癌細(xì)胞裂解[12]。DC細(xì)胞是目前功能最強(qiáng)專職抗原提呈細(xì)胞,成熟DC可通過Ⅱ型組織相容性抗原等途徑呈遞腫瘤抗原,誘導(dǎo)特異性免疫反應(yīng),抵制腫瘤細(xì)胞免疫逃逸。它既可有效誘導(dǎo)靜止T細(xì)胞增殖,也可促進(jìn)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞和輔助性T淋巴細(xì)胞生成[13]。將具有腫瘤抗原提呈能力DC細(xì)胞與細(xì)胞毒效應(yīng)CIK細(xì)胞聯(lián)合培養(yǎng),理論上可明顯提高CIK細(xì)胞毒活性。體外抗腫瘤研究表明DC-CIK細(xì)胞聯(lián)合培養(yǎng)較CIK細(xì)胞表達(dá)更高水平CD3+/CD56+、CD3+/CD8+比例,患者免疫水平顯著提高[14]。

    劉芳等[15]報(bào)道CIK細(xì)胞回輸聯(lián)合培美曲塞二鈉兩周期化療方案治療晚期NSCLC,總體有效率(69.7% vs.32.1%)遠(yuǎn)高于單藥培美曲塞二鈉化療組。鄭林靜等[16]通過DC-CIK培養(yǎng)回輸聯(lián)合酪氨酸激酶抑制劑治療晚期肺癌,總體有效率達(dá)86.9%(40/46)。本研究中筆者在L-OHP+GEM姑息化療基礎(chǔ)上聯(lián)合采用DC-CIK技術(shù)治療中心型NSCLC,療結(jié)束2個(gè)月后,觀察組生活質(zhì)量評分明顯高于對照組,且臨床總有效率、總獲益率分別較之對照組提高了近20個(gè)、12個(gè)百分點(diǎn),與上述結(jié)果相近;觀察組平均生存時(shí)間較對照組延長了2個(gè)月,2年生存率提高了18個(gè)百分點(diǎn),說明伴隨患者體內(nèi)免疫狀態(tài)改善,化療療效與預(yù)后均有所改善。除發(fā)熱外兩組毒副反應(yīng)類型及發(fā)生率相近,觀察組發(fā)熱發(fā)生率(22.5%)高于對照組(10.5%)水平,可能與細(xì)胞離心分離時(shí)清洗不徹底或與患者過敏有關(guān),但發(fā)熱癥狀多數(shù)較輕,均表現(xiàn)為一過性,未影響到序貫治療。

    綜上所述,DC-CIK技術(shù)聯(lián)合化療較之姑息性化療治療進(jìn)展期中央型NSCLC能在不增加毒副反應(yīng)基礎(chǔ)上,提高患者生活質(zhì)量與療效,并有延長患者生存時(shí)間,提高遠(yuǎn)期生存率趨勢。

    參 考 文 獻(xiàn)

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