腫瘤免疫治療
——遇上最好的時(shí)代

孫建

（中泰證券研究所，上海 200120）

腫瘤免疫治療
——遇上最好的時(shí)代

孫建

（中泰證券研究所，上海 200120）

腫瘤免疫治療被稱為繼手術(shù)、放療、化療后第4種腫瘤療法，其可激活特異性、重要的免疫細(xì)胞，直接靶向性攻擊癌癥細(xì)胞，具有較高的療效和安全性，是目前全球腫瘤治療研究的熱點(diǎn)。報(bào)告采用文獻(xiàn)調(diào)研、數(shù)據(jù)庫(kù)檢索、數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)與分析等定性定量研究方法，從市場(chǎng)預(yù)測(cè)、發(fā)展歷程、國(guó)內(nèi)外企業(yè)布局情況等方面對(duì)腫瘤免疫治療藥物領(lǐng)域進(jìn)行多角度、多層次的分析，旨在為相關(guān)企業(yè)明確發(fā)展方向、確定產(chǎn)品研發(fā)思路及制定市場(chǎng)策略提供線索和參考。

腫瘤免疫治療；免疫檢查點(diǎn)抑制劑；過(guò)繼細(xì)胞治療；市場(chǎng)預(yù)測(cè)；資源整合；成長(zhǎng)路徑

腫瘤免疫治療是未來(lái)3～5年疾病治療領(lǐng)域最重大的熱點(diǎn)，被稱為繼手術(shù)、放療、化療后第4種腫瘤療法，其起源于非特異性免疫，但非特異性免疫低效、副作用大，而相反，新的免疫治療系指激活特異性、重要的免疫細(xì)胞，直接靶向性攻擊癌癥細(xì)胞，提高了療效和安全性，是目前全球研究的熱點(diǎn)。

腫瘤免疫治療藥物的高壁壘決定了高集中度，全球主要腫瘤免疫治療品種集中在5～6家大型藥企（百時(shí)美施貴寶、羅氏、默克、阿斯利康、輝瑞等），技術(shù)是產(chǎn)業(yè)核心競(jìng)爭(zhēng)力，作為全球CAR-T藥物技術(shù)領(lǐng)導(dǎo)者的JUNO，創(chuàng)新研發(fā)促使該公司在資本市場(chǎng)備受關(guān)注，IPO當(dāng)日股價(jià)上漲70%。和國(guó)外不同，我國(guó)腫瘤免疫治療藥物目前處研發(fā)初期，產(chǎn)品同質(zhì)化嚴(yán)重。由于腫瘤免疫治療藥物固有的技術(shù)壁壘，目前進(jìn)入該壁壘依然較高。筆者認(rèn)為國(guó)內(nèi)腫瘤免疫治療勢(shì)必經(jīng)歷渠道資源的爭(zhēng)奪到技術(shù)實(shí)力的比拼，其中也決定了研發(fā)型企業(yè)走向上市或被并購(gòu)，大型制藥企業(yè)發(fā)揮研發(fā)、資源整合優(yōu)勢(shì)快速介入打造核心競(jìng)爭(zhēng)力的命運(yùn)。

鑒于腫瘤免疫治療藥物市場(chǎng)的巨大需求，本報(bào)告采用文獻(xiàn)調(diào)研、數(shù)據(jù)庫(kù)檢索、數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)與分析等定性定量研究方法，從市場(chǎng)預(yù)測(cè)、發(fā)展歷程、國(guó)內(nèi)外企業(yè)布局情況等角度對(duì)腫瘤免疫治療藥物領(lǐng)域進(jìn)行多角度、多層次的分析，旨在為相關(guān)企業(yè)明確發(fā)展方向、確定產(chǎn)品研發(fā)思路及制定市場(chǎng)策略提供線索和參考。

1 腫瘤免疫治療顛覆腫瘤治療格局

1.1 腫瘤免疫治療未來(lái)市場(chǎng)規(guī)模

Leerink Partners Research的數(shù)據(jù)顯示，全球腫瘤免疫治療市場(chǎng)規(guī)模到2020年將達(dá)到167億美元，2025年將實(shí)現(xiàn)超2倍增長(zhǎng)，達(dá)到361億美元。其中，抗非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）藥物占據(jù)大約50%的市場(chǎng)份額，市場(chǎng)潛力巨大（見(jiàn)圖1）。

圖1 各類抗腫瘤藥占據(jù)的市場(chǎng)份額Figure 1 Market share of various types of antitumor drugs

筆者曾在“單抗藥物專題報(bào)告——走過(guò)孕育期，收獲正當(dāng)時(shí)”中指出，生物藥是未來(lái)藥物研發(fā)的主要方向，特別是集中在免疫相關(guān)疾?。ò[瘤）領(lǐng)域。2013年全球生物技術(shù)藥物市場(chǎng)規(guī)模達(dá)到1 650億美元，2003—2013年的年復(fù)合增長(zhǎng)率（compound annual growth rate，CAGR）達(dá)到13%，遠(yuǎn)高于同期化藥（CAGR為3%）。腫瘤疾病的治療，經(jīng)歷了傳統(tǒng)治療手段到靶向治療，再到最新的細(xì)胞免疫治療。據(jù)彭博預(yù)測(cè)，2018年抗腫瘤藥前20的藥物中有3個(gè)免疫療法藥物（見(jiàn)表1），單藥銷售規(guī)模均有望超100億元。2011年上市的首個(gè)腫瘤免疫檢查點(diǎn)單抗Yervoy（ipilimumab），2014年銷售突破13億美元。

表1 2018年抗腫瘤藥Top 20Table 1 Top 20 antitumor drugs in 2018

1.2 免疫檢查點(diǎn)單抗市場(chǎng)預(yù)測(cè)

全球主要地區(qū)免疫檢查點(diǎn)抑制劑市場(chǎng)預(yù)計(jì)將會(huì)從2013年約10億美元增長(zhǎng)到2020年70億美元，CAGR為33%（見(jiàn)圖2）。免疫檢查點(diǎn)單抗銷售增長(zhǎng)主要受到預(yù)期進(jìn)入市場(chǎng)的nivolumab、pembrolizumab、MPDL3280A和MEDI4736多個(gè)實(shí)體瘤新適應(yīng)證驅(qū)動(dòng)。在2020年，抗PD1藥物（包括nivolumab和pembrolizumab）預(yù)計(jì)將占據(jù)最多的市場(chǎng)部分，達(dá)到72%?？笴TLA4藥物和抗PDL1藥物預(yù)計(jì)將分別占免疫檢查點(diǎn)抑制劑市場(chǎng)份額的20%和8%（見(jiàn)圖3）。nivolumab預(yù)計(jì)在2020年將產(chǎn)生約30億美元銷量，包括作為單一治療劑與Yervoy組合。

圖2 免疫檢查點(diǎn)抑制劑市場(chǎng)規(guī)模Figure 2 Market size of immune checkpoint inhibitors

圖3 2020年各類免疫檢查點(diǎn)抑制劑市場(chǎng)份額Figure 3 Market share of various types of immune checkpoint inhibitors in 2020

2014年在腫瘤免疫治療領(lǐng)域，臨床研究取得了重大的進(jìn)步：2014年以T細(xì)胞治療為主的研發(fā)型公司Kite和Juno在納斯達(dá)克上市，目前產(chǎn)品均處于臨床研究階段，Kite上市5個(gè)月，股價(jià)大幅上漲239%，Juno上市1個(gè)月股價(jià)上漲118%。

1.3 免疫治療：近5年腫瘤治療的重大突破

諾華生物醫(yī)學(xué)研究所主席Mark Fishman稱：“我們?nèi)绱诵疫\(yùn)生活在這樣一個(gè)時(shí)代，在利用自身免疫系統(tǒng)對(duì)抗癌癥的基礎(chǔ)研究即將變成一種治療方法，特別是在CAR-T治療方面，這是過(guò)去幾年有突出貢獻(xiàn)研究積累的結(jié)果。”

根據(jù)IMS統(tǒng)計(jì)，2010—2014年，全球抗腫瘤產(chǎn)品獲批45個(gè)新藥、用于53個(gè)適應(yīng)證；僅僅在2014年就有10個(gè)新藥獲批，生物療法藥物就有5個(gè)，2個(gè)免疫治療藥物——nivolumab和permbrolizumab，二者均為免疫檢查點(diǎn)抑制劑；雙特異性T細(xì)胞參與者blinatumomab用于治療急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL），VEGFR2單抗ramucirumab用于治療胃癌，單抗situximab用于治療卡斯曼病。

1.4 最新方向：免疫檢查點(diǎn)單抗和過(guò)繼細(xì)胞治療

抗體（antibody）和過(guò)繼細(xì)胞治療（adoptive cell therapy，ACT）是腫瘤免疫治療最受關(guān)注的兩個(gè)方向。免疫檢查點(diǎn)單抗（CTLA-4單抗、PD1/PDL1單抗）是腫瘤免疫治療的最新成果，特別是在血液腫瘤和黑色素瘤方面，因具有良好的抗腫瘤活性，取得了重大的進(jìn)展。Ipilimumab于2011年獲批，是首個(gè)該領(lǐng)域的新藥，針對(duì)轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的抗CTLA-4單抗。2014年P(guān)D1靶向藥物nivolumab和pembrolizumab獲批用于治療黑色素瘤，同時(shí)正在開(kāi)發(fā)其他多個(gè)適應(yīng)證，被認(rèn)為是腫瘤免疫治療領(lǐng)域的重大突破。

除了抗體藥物偶聯(lián)物（antibody-drug conjugates，ADC）和免疫檢查點(diǎn)單抗外，過(guò)繼細(xì)胞治療成為近2年各大制藥企業(yè)研究的熱點(diǎn)。JUNO、Kite和諾華/賓大的CAR-T技術(shù)因其臨床數(shù)據(jù)的卓越表現(xiàn)，受到資本市場(chǎng)的關(guān)注。和傳統(tǒng)治療方法相比，CAR-T顯示出更好的療效和更低的副作用，在JUNO、諾華/賓大開(kāi)展的針對(duì)ALL、非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）、B細(xì)胞惡性腫瘤等腫瘤的早期小范圍臨床試驗(yàn)中，CAR-T、T細(xì)胞抗原受體（TCR）表現(xiàn)出極其明顯的全緩解率和無(wú)進(jìn)展生存期延長(zhǎng)。2014年11月，JUNO的JCAR015被FDA列為突破性治療藥物（BTD）。作為研發(fā)型初創(chuàng)公司，2014年6月20日Kite上市，目前市值達(dá)21.27億美元，JUNO于2014年12月19日上市，目前市值達(dá)到39億美元。表2匯總了2010—2014年在研的腫瘤免疫治療新藥。

表2 2010—2014年腫瘤免疫治療新藥匯總Table 2 New caner immunotherapy drugs in 2010-2014

續(xù)表2

續(xù)表2

續(xù)表2

續(xù)表2

2 腫瘤免疫治療的誕生與發(fā)展

2.1 T細(xì)胞在獲得性免疫過(guò)程中的作用

獲得性免疫是人體免疫系統(tǒng)第二道防線。在細(xì)胞水平，免疫系統(tǒng)可以識(shí)別危險(xiǎn)信號(hào)、對(duì)危險(xiǎn)作出反饋。免疫系統(tǒng)一般包括兩道防線，一種稱為先天性免疫系統(tǒng)，一種是獲得性（后天性）免疫系統(tǒng)；前者是第一道防線，可以識(shí)別非特異性的信號(hào)，如感染或其他異常情況，這種免疫是沒(méi)有記憶的，無(wú)論之前是否受過(guò)類似的感染，每次都發(fā)生同樣的反應(yīng)；而獲得性免疫是由高特異性、靶向的細(xì)胞構(gòu)成，可以持久識(shí)別、保護(hù)機(jī)體免受腫瘤等異常過(guò)程的侵?jǐn)_，這種免疫可以分為體液級(jí)、抗體級(jí)及細(xì)胞級(jí)。

T細(xì)胞是獲得性免疫系統(tǒng)最核心的要素。在胸腺中T細(xì)胞一般是成熟的，可以參與識(shí)別和殺滅感染的、異常的細(xì)胞，同時(shí)可以協(xié)調(diào)免疫反應(yīng)中其他細(xì)胞的活性。根據(jù)T細(xì)胞表面的糖蛋白的不同，T細(xì)胞可以分為CD4+細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞。CD4+T細(xì)胞（又稱helper T細(xì)胞），通過(guò)加強(qiáng)其他細(xì)胞的活性、增殖、遷徙、效應(yīng)功能等作用調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)；在CD4+T細(xì)胞的輔助下，CD8+T細(xì)胞（又稱細(xì)胞毒T細(xì)胞）可以直接識(shí)別、攻擊、殺死腫瘤細(xì)胞。在識(shí)別、綁定到其他細(xì)胞表面的特定蛋白時(shí)，這2種T細(xì)胞均會(huì)被激活，這種蛋白結(jié)構(gòu)由組織相容性復(fù)合物（MHC）和1個(gè)小的蛋白片段或多肽組成（來(lái)源于其他細(xì)胞內(nèi)部或外部的蛋白）。而循環(huán)性的CD4+和CD8+T細(xì)胞在體內(nèi)巡邏時(shí)可以區(qū)分這種蛋白是異物還是自身的多肽，外源性的蛋白會(huì)釋放免疫系統(tǒng)處于危險(xiǎn)的信號(hào)，導(dǎo)致T細(xì)胞激活，同時(shí)啟動(dòng)其他免疫細(xì)胞，然后殺死靶細(xì)胞。

2.2 腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視的方式

盡管免疫系統(tǒng)可以識(shí)別腫瘤細(xì)胞表達(dá)的異常蛋白并將腫瘤細(xì)胞殺滅，但是在癌癥患者身上，這個(gè)過(guò)程是有缺陷的。當(dāng)腫瘤細(xì)胞極其接近健康細(xì)胞時(shí)或者腫瘤細(xì)胞不再表達(dá)特

定蛋白時(shí)，T細(xì)胞將無(wú)法有效識(shí)別和殺滅腫瘤細(xì)胞。另外，腫瘤細(xì)胞可以調(diào)用其他多種機(jī)制逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)視，也有一些腫瘤細(xì)胞會(huì)誘導(dǎo)調(diào)控T細(xì)胞限制細(xì)胞毒T細(xì)胞，導(dǎo)致其無(wú)法攻擊腫瘤細(xì)胞。

2.3 腫瘤免疫治療：腫瘤治療道路上的顛覆性療法

2.3.1 細(xì)胞因子療法

腫瘤免疫治療的早期發(fā)展歷程如圖4所示。1986年，第一個(gè)細(xì)胞因子干擾素-α獲批用于癌癥患者，1992年第二個(gè)細(xì)胞因子IL-2獲批，其對(duì)黑色素瘤、腎癌有效，但I(xiàn)L-2并不是直接殺死腫瘤細(xì)胞，而是非特異性激活、刺激機(jī)體自身T細(xì)胞，使其對(duì)抗腫瘤，整體來(lái)看，因IL-2毒性較大，其在腫瘤治療方面的應(yīng)用受到了限制。

2.3.2 抗體療法

抗體療法的發(fā)展歷程見(jiàn)圖5。該方法靶特異性強(qiáng)、副作用可耐受，經(jīng)改造過(guò)的單抗可以依附于腫瘤蛋白上，使腫瘤更易被免疫系統(tǒng)識(shí)別，從而阻斷腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、新血管形成。1997年，第一個(gè)治療腫瘤的單抗Rituxan（美羅華）獲批后，相繼有Herceptin、Avastin、Campath、Erbitux、Vectibix等多個(gè)單抗獲批。近幾年，為了增強(qiáng)抗體的活性，抗體和細(xì)胞毒藥物偶合物逐漸成為新的方向，2000年第一個(gè)ADC藥物Mylotarg獲批，之后Adcetris和Kadcycla分別于2011和2013年相繼獲批?？贵w藥物發(fā)展的另外一個(gè)新的方向是免疫檢查點(diǎn)單抗，利用免疫檢查點(diǎn)，腫瘤細(xì)胞可以抑制、削弱機(jī)體對(duì)腫瘤的免疫反應(yīng)，而這種抗體可以激活T細(xì)胞、縮小腫瘤、提高病人生存率，2011年第一個(gè)免疫檢查點(diǎn)抑制劑Yervoy獲得FDA批準(zhǔn)上市，用于治療黑色素瘤；2014年9月，F(xiàn)DA通過(guò)加速批準(zhǔn)程序批準(zhǔn)了首個(gè)PD-1抑制劑Keytruda（pembrolizumab）上市，用于治療不再對(duì)其他藥物應(yīng)答的晚期或無(wú)法切除的黑色素瘤。

圖4 腫瘤免疫治療發(fā)展歷程：從coley毒素到ADCFigure 4 Development history of cancer immunotherapy: from coley to ADC

2.3.3 過(guò)繼細(xì)胞治療

過(guò)繼細(xì)胞治療是指從腫瘤患者體內(nèi)分離免疫活性細(xì)胞，在體外進(jìn)行擴(kuò)增和功能鑒定，然后再輸入患者體內(nèi)，從而直接殺傷腫瘤或激發(fā)機(jī)體的免疫應(yīng)答殺傷腫瘤細(xì)胞，其原理如圖6所示。該療法主要包括兩類：1）非特異性免疫治療，包括淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞（lymphokine activated killer，LAK）療法和細(xì)胞因子介導(dǎo)的殺傷細(xì)胞（cytokine induced killer，CIK）療法；2）特異性免疫治療，包括腫瘤浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞（tumor infiltrating lymphocytes，TIL）治療、T細(xì)胞受體（T cell receptor，TCR）基因治療，以及嵌合抗原受體治療（chimeric antigen receptor，CAR）等。

圖5 腫瘤免疫治療發(fā)展歷程：免疫檢查點(diǎn)單抗興起Figure 5 Development history of cancer immunotherapy: the rise of immune check point monoclonal antibody

圖6 腫瘤免疫治療發(fā)展歷程：過(guò)繼細(xì)胞治療誕生Figure 6 Development history of cancer immunotherapy: the emergence of adoptive cell transfer therapy

近幾年研發(fā)型企業(yè)和大型制藥企業(yè)均開(kāi)始在該領(lǐng)域大幅增加投入和合作，其中包括JUNO、Kite、BLUE、諾華和強(qiáng)生等。表3列出了2012—2015年國(guó)外過(guò)繼細(xì)胞治療領(lǐng)域的交易情況。

表3 2012—2015年國(guó)外過(guò)繼細(xì)胞治療領(lǐng)域的交易情況Table 3 Deals in adoptive cell transfer therapy in foreign countries in 2012-2015

續(xù)表3

2.4 小結(jié)：免疫檢查點(diǎn)單抗、ACT將會(huì)成為腫瘤治療新的方向

免疫檢查點(diǎn)單抗、ACT將會(huì)成為腫瘤治療新的方向。腫瘤的治療由靶向走向免疫治療，以NSCLC為例，據(jù)2012年報(bào)道，全球每年有180萬(wàn)新發(fā)肺癌患者，新增160萬(wàn)病死患者，而NSCLC占據(jù)85%左右的肺癌新發(fā)病患，多數(shù)患者超過(guò)65歲，生存時(shí)間不超過(guò)2年，因其基因突變的原因，需要更多的靶向藥物來(lái)應(yīng)對(duì)，而免疫治療提供了更多的選擇和更顯著的治療效果，nivolumab已經(jīng)被用作鱗狀NSCLC的一線治療用藥，同時(shí)更多的臨床數(shù)據(jù)顯示該藥的適應(yīng)證有繼續(xù)拓展的可能。

由以上分析，我們認(rèn)為：①基礎(chǔ)研究增加了人們對(duì)腫瘤及免疫系統(tǒng)更深的認(rèn)識(shí)；②基于免疫的治療方法將深刻改變現(xiàn)有的腫瘤治療方案；③腫瘤免疫治療近5年在臨床上發(fā)生了突飛猛進(jìn)的進(jìn)步。

由此，我們看好未來(lái)在腫瘤免疫治療領(lǐng)域提前布局的企業(yè)。國(guó)外的相關(guān)企業(yè)包括：①研發(fā)型企業(yè)，如JUNO、Kite、BLUE等；②具備資源整合優(yōu)勢(shì)的大型制藥企業(yè)，如諾華、BMS、輝瑞、阿斯利康等。國(guó)內(nèi)的相關(guān)企業(yè)包括：①積極布局跨入腫瘤免疫治療領(lǐng)域的上市公司，如北陸藥

業(yè)（中美康士）、姚記撲克；②具備研發(fā)、資源整合優(yōu)勢(shì)的大型制藥企業(yè)，如恒瑞、雙鷺?biāo)帢I(yè)等。

3 他山之石：把握最新方向，整合資源優(yōu)勢(shì)

3.1 科研驅(qū)動(dòng)型CAR-T腫瘤免疫療法龍頭企業(yè)——JUNO公司

圖7和表4分別介紹了JUNO公司的發(fā)展路徑和產(chǎn)品管線。

3.1.1 可延伸的技術(shù)平臺(tái)優(yōu)勢(shì)

JUNO擁有的腫瘤免疫治療技術(shù)（CARs和TCRs），可以靶向性地針對(duì)細(xì)胞內(nèi)部和表面的蛋白，可廣泛應(yīng)用于治療各種腫瘤：1）血液腫瘤：2015年JUNO公司計(jì)劃開(kāi)展至少5個(gè)針對(duì)腫瘤多靶點(diǎn)蛋白的候選產(chǎn)品的Ⅰ期臨床試驗(yàn)，目前已經(jīng)有2個(gè)開(kāi)始患者的招募工作；2）實(shí)體瘤：基于公司自身的技術(shù)優(yōu)勢(shì)和已有的臨床研究經(jīng)驗(yàn)，未來(lái)5年，公司與其合作者計(jì)劃開(kāi)展多項(xiàng)針對(duì)實(shí)體瘤的臨床試驗(yàn)工作。3）聯(lián)合治療：2015年4月，公司發(fā)布公告，與阿斯利康公司旗下的Medimmune公司達(dá)成合作協(xié)議，標(biāo)志著CAR-T療法和PD-L1療法兩大療法有望開(kāi)啟聯(lián)合應(yīng)用的時(shí)代。

3.1.2 研發(fā)流程優(yōu)化+靈活的生產(chǎn)計(jì)劃

JUNO公司致力于不斷優(yōu)化自身研發(fā)流程，最大化自身現(xiàn)有和未來(lái)的產(chǎn)品管線，同時(shí)計(jì)劃采用“CMO+自建車間”的靈活模式開(kāi)展后續(xù)生產(chǎn)，以優(yōu)化成本結(jié)構(gòu)和降低長(zhǎng)期生產(chǎn)成本。

3.1.3 不斷提升的人才和資源優(yōu)勢(shì)

1）人才：JUNO聚集了全球腫瘤學(xué)、免疫學(xué)、CAR和TCR細(xì)胞治療方面的拓荒人才；2）合作機(jī)構(gòu)：西雅圖市的弗雷德-哈欽森癌癥研究中心（Fred Hutchinson Cancer Research Center）、西雅圖兒童研究所（Seattle Children’s Research Institute）和紐約市的斯隆-凱特靈癌癥研究中心（Memorial Sloan-Kettering Cancer Center），均是全球開(kāi)展CAR-T療法最早的機(jī)構(gòu)，在該領(lǐng)域占有絕對(duì)領(lǐng)先地位。

圖7 JUNO公司發(fā)展路徑Figure 7 Development path of JUNO

表4 JUNO公司產(chǎn)品研發(fā)管線一覽Table 4 Pipelines of JUNO

3.2 小而專的eACT領(lǐng)先企業(yè)——Kite公司

公司重磅產(chǎn)品KTE-C19有望可突破10億美元。Kite公司專注于研究自體免疫細(xì)胞療法（eACT），在上市之初，公司只有19名員工。公司除了與NCI合作的TCR療法Ⅱ期臨床試驗(yàn)和CAR療法的多個(gè)Ⅰ～Ⅱ期臨床試驗(yàn)外，還在進(jìn)行重磅產(chǎn)品KTE-C19的Ⅰ～Ⅱ期臨床試驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示92%的B細(xì)胞惡性腫瘤患者產(chǎn)生應(yīng)答，70%的ALL患者產(chǎn)生應(yīng)答。如果后續(xù)試驗(yàn)結(jié)果理想，Kite將向FDA申請(qǐng)生物制劑許可證，加速批準(zhǔn)KTE-C19成為治療DLBCL的第3種療法，2017年可能獲批上市。

CAR-T技術(shù)的更新?lián)Q代，促進(jìn)CAR-T免疫療法成為一種強(qiáng)效的腫瘤治療方式。2015年1月5日，安進(jìn)與Kite公司宣布，他們將聯(lián)合開(kāi)發(fā)和商業(yè)化下一代CAR-T細(xì)胞免疫療法。他們將利用安進(jìn)的大量癌癥靶點(diǎn)以及Kite 公司的eACT平臺(tái)、研發(fā)能力以及專業(yè)知識(shí)進(jìn)行合作。這項(xiàng)合作有望為他們帶來(lái)超過(guò)10億美元的收益。

Kite以收購(gòu)T-Cell Factory為契機(jī)，將擴(kuò)大其在美國(guó)海外市場(chǎng)尤其是歐洲市場(chǎng)的影響力和市場(chǎng)份額。2015年3月，公司表示將以2 100萬(wàn)美元的價(jià)格收購(gòu)荷蘭的小型生物醫(yī)藥公司T-Cell Factory，作為其打入歐洲市場(chǎng)的第一顆釘子。T-Cell Factory的技術(shù)能夠與Kite公司的現(xiàn)有免疫療法進(jìn)行互補(bǔ)。此外，Kite將獲得T-Cell Factory目前已經(jīng)與荷蘭腫瘤研究中心和其他歐洲研究機(jī)構(gòu)簽訂的一系列授權(quán)協(xié)議。

圖8 介紹了Kite公司的發(fā)展路徑。

3.3 資源整合型典范企業(yè)——諾華

通過(guò)合作整合研發(fā)資源，諾華打造的產(chǎn)品有望獲得百億美元市場(chǎng)。2012年8月，諾華宣布與美國(guó)賓夕法尼亞大學(xué)達(dá)成獨(dú)家全球性合作，研究、開(kāi)發(fā)并商業(yè)化靶向性嵌合抗原受體（chimeric antigen receptor，CAR）免疫療法，用于癌癥的治療。此外，此次合作將在賓夕法尼亞大學(xué)成立一個(gè)新的研發(fā)機(jī)構(gòu)，名為高級(jí)細(xì)胞治療中心（Center for Advanced Cellular Therapies）。作為交易的一部分，諾華從賓夕法尼亞大學(xué)獲得了CART-19的獨(dú)家權(quán)利，這是一種研究性CAR療法，目前正在該校的一個(gè)試點(diǎn)臨床試驗(yàn)中進(jìn)行研究。CTL-019于2014年7月獲得 FDA 突破性治療藥物資格，公司希望于 2016 年向 FDA 提交該藥的上市申請(qǐng)。近日，諾華進(jìn)一步加大CAR-T 領(lǐng)域投資，與英國(guó)牛津生物醫(yī)藥（Oxford BioMedica）簽署一筆9 000 萬(wàn)美元的合作協(xié)議，進(jìn)一步擴(kuò)大雙方在CAR-T 領(lǐng)域的合作。根據(jù)相關(guān)預(yù)測(cè)，該藥如果獲得批準(zhǔn)，其年銷售峰值有望達(dá)到 100 億美元。

CTL019對(duì)于ALL的臨床療效超出預(yù)料。在接受CTL019治療的復(fù)發(fā)/難治性ALL兒童及成年患者中，90%的人達(dá)到完全緩解。所有接受 CTL019 治療的患者均產(chǎn)生了細(xì)胞因子釋放綜合征，有 8 名患者的細(xì)胞因子釋放綜合征程度嚴(yán)重。這種嚴(yán)重綜合征與輸液前較高的疾病負(fù)擔(dān)有關(guān)，其可以通過(guò)羅氏的托珠單抗得到有效治療。

圖8 Kite公司發(fā)展路徑Figure 8 Development path of Kite

競(jìng)品分析：僅管目前病人樣本量較小，從Ⅰ期臨床患者的客觀緩解率來(lái)看，CTL-019的治療數(shù)據(jù)已經(jīng)明顯優(yōu)于已經(jīng)上市的格列衛(wèi)和撲瑞賽，同樣也略微優(yōu)于安進(jìn)的blinatumomab（CD19/CD3雙特異性抗體）。但是相比于格列衛(wèi)和撲瑞賽的口服以及blinatumomab的注射便利性，CTL-019真實(shí)投入市場(chǎng)可能有一定的銷售壓力。

CTL-019及其競(jìng)爭(zhēng)藥物用于治療ALL的臨床數(shù)據(jù)如表5所示。

表5 CTL019及競(jìng)爭(zhēng)藥物用于治療急性淋巴細(xì)胞白血病的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)比較Table 5 Clinical data comparison between CTL019 and its competing drugs for acute lymphoblastic leukemia

4 國(guó)內(nèi)企業(yè)在腫瘤免疫治療領(lǐng)域的布局情況

國(guó)內(nèi)腫瘤免疫治療整體處于研發(fā)初期階段，在研發(fā)和渠道儲(chǔ)備方面有待進(jìn)一步深化。我們?cè)谑崂韲?guó)內(nèi)從事免疫檢查點(diǎn)單抗和過(guò)繼細(xì)胞治療領(lǐng)域的相關(guān)公司情況（見(jiàn)表6）后發(fā)現(xiàn)，國(guó)內(nèi)在免疫檢查點(diǎn)單抗方面目前還沒(méi)有上市品種，研究進(jìn)度較為靠前的上海君實(shí)的PD-1單抗于2015年1月開(kāi)始申請(qǐng)臨床試驗(yàn)；而過(guò)繼細(xì)胞治療方面，國(guó)內(nèi)的技術(shù)和國(guó)外的前沿技術(shù)具備一定的差距，國(guó)內(nèi)技術(shù)儲(chǔ)備多數(shù)還停留在非特異性免疫技術(shù)，而國(guó)外火熱的特異性免疫技術(shù)，在國(guó)內(nèi)還相對(duì)處于初期階段。

我們認(rèn)為渠道資源的搭建和研發(fā)儲(chǔ)備是藥企能否在腫瘤免疫治療領(lǐng)域占據(jù)一席之地的關(guān)鍵，在普遍技術(shù)同質(zhì)化的情況下，渠道優(yōu)勢(shì)顯得更為重要；大型上市制藥企業(yè)具備較強(qiáng)的資源整合能力，不排除通過(guò)并購(gòu)研發(fā)型公司進(jìn)入該領(lǐng)域的可能。綜上所述，我們認(rèn)為能夠成為該領(lǐng)域領(lǐng)跑者的企業(yè)應(yīng)包括：①具備醫(yī)院渠道優(yōu)勢(shì)的企業(yè)；②具備研發(fā)優(yōu)勢(shì)、資源整合能力型制藥企業(yè)；③研發(fā)型企業(yè)。

表6 國(guó)內(nèi)企業(yè)/機(jī)構(gòu)在免疫檢查點(diǎn)單抗和過(guò)繼細(xì)胞治療方面的布局情況Table 6 Layout of domestic enterprises and institutions in the fields of immune checkpoint monoclonal antibody and adoptive cell transfer therapy

［專家介紹］ 孫建 ：藥學(xué)博士，畢業(yè)于北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部生藥學(xué)專業(yè)，目前任齊魯證券研究所醫(yī)藥行業(yè)高級(jí)分析師。主要從事醫(yī)藥行業(yè)投資研究領(lǐng)域，通過(guò)國(guó)內(nèi)外產(chǎn)業(yè)對(duì)比研究，分析行業(yè)發(fā)展的趨勢(shì)變化，對(duì)醫(yī)藥創(chuàng)新領(lǐng)域有深入的認(rèn)識(shí)和獨(dú)到的見(jiàn)解，今年以來(lái)特別在腫瘤免疫治療領(lǐng)域，相繼發(fā)布了《遇上最好的時(shí)代，腫瘤免疫治療》、《NantKwest上市，再度引爆細(xì)胞治療市場(chǎng)，繼續(xù)看好行業(yè)前景》、《君實(shí)生物即將掛牌新三板，PD-1研究國(guó)內(nèi)領(lǐng)先企業(yè)，點(diǎn)燃國(guó)內(nèi)腫瘤免疫投資熱情》等系列專題報(bào)告。對(duì)于中藥、化藥、生物藥、醫(yī)療器械等領(lǐng)域相關(guān)上市公司均有比較深入的研究。

·全球藥訊·

GLOBAL PHARMACEUTICAL INFORMATION

Cancer Immunotherapy Comes of Age

SUN Jian
（Institute of Zhongtai Securities， Shanghai 200120， China）

As the fourth cancer therapy following surgery， chemotherapy， and radiotherapy， immunotherapy activates specific， important immune cells to directly target the cancer cells. Due to its high efficacy and safety， immunotherapy has become a hot topic in cancer research worldwide. Based on qualitative and quantitative research methods including literature research， database retrieval and data statistics， cancer immunotherapy was analyzed in this report at multiple levels from the aspects of market forecast， development progress and industrial layout at home and abroad， so as to provide

for pharmaceutical enterprises to decide development direction， determine research approaches and formulate market strategy.

cancer immunotherapy； immune checkpoint inhibitors； adoptive celltransfer therapy； market forecast； resources integration；development path

R730.51

A

1001-5094（2015）12-0921-15