動物毒素及相關藥物研究進展

呂秋敏，賴仞

（中國科學院昆明動物研究所動物模型與人類疾病機理重點實驗室，云南 昆明650223）

·藥用動物資源開發(fā)利用·

動物毒素及相關藥物研究進展

呂秋敏*，賴仞

（中國科學院昆明動物研究所動物模型與人類疾病機理重點實驗室，云南 昆明650223）

動物毒素是指有毒動物毒器分泌的毒液中，結構和功能豐富多樣的蛋白質(zhì)和多肽，其具有高活力、高結構多樣性、高專一性等特點，是藥物開發(fā)的重要資源。綜述了動物毒素藥物的特點以及進入臨床藥物和候選藥物分子的研究進展，同時分析了我國動物毒素類藥物研發(fā)中需要重視的問題。

有毒動物；毒素；離子通道；受體

1 動物毒素的藥用價值

1.1 動物毒素的特點

動物毒素是有毒動物分泌的毒液中，結構和功能豐富多樣的蛋白質(zhì)和多肽。動物來源的多肽毒素具有如下特性（見圖1）。①高活力。自然界億萬年的“加速進化”賦予動物毒素高活力。動物毒素作用于通道和受體的半數(shù)有效劑量達到皮摩爾水平，較其他類型活性物質(zhì)高103～106倍［1］。②高結構多樣性。在協(xié)同進化驅(qū)動下，多數(shù)動物毒素具有多拷貝基因和高進化速率的特點，從而呈現(xiàn)出驚人的分子多樣性。如每種蜘蛛毒液至少含有300種活性多肽，每種蝎子毒液至少含有100種以上的活性多肽［2］。③高專一性。高度的結構多樣性決定了動物毒素的高專一性。動物毒素能有效區(qū)分膜通道、受體以及轉運體分子，是研究和識別膜通道、受體以及轉運體分子的最有效的工具。④高趨同進化。作為動物毒素的主要來源，有毒動物有多種類群，且這些類群的有毒動物在分類學地位上有顯著的差異，但由于自然選擇的作用，這些不同類群的有毒動物采取了雷同的生物學生存法則［3］。很多不同的有毒動物采用趨同的生存策略，因此這些趨同的生存策略是非常有效的，其策略的物質(zhì)基礎是最完美的活性分子組合。每種有毒動物體內(nèi)含有很多種毒素分子，且每種毒素分子的作用具有高活性，高專一性，很多都可以作為藥物前體分子進行開發(fā)，因此被稱為“上帝的藥方”。⑤高成藥率。不同來源的化合物產(chǎn)生新藥的概率不同。代謝產(chǎn)物類化合物成藥率小于0.3%；人工合成化合物庫小于0.001%；而動物毒素多肽中產(chǎn)生新藥的概率大于1%，至少是代謝產(chǎn)物類化合物的3倍或人工合成化合物的1 000倍以上。例如，目前只有不到600種的蜘蛛毒素多肽被研究，但在不到10年時間內(nèi)，這600種毒素多肽中就有10種以上應用于臨床［4-5］。⑥高未開發(fā)比例。傳統(tǒng)的新藥研發(fā)主要還是集中于小分子化合物。

由于技術和資源等原因，天然活性多肽作為一類特殊的藥物研發(fā)資源尚未受到足夠重視，導致90%以上的天然活性多肽還未被研究和利用。例如，全球超過1 000萬種的蜘蛛毒素多肽中被研究的只有不到600種［6］。

圖1 動物毒素的特點Figure 1 Features of animal toxins

1.2 動物毒素與疾病的關系

自然選擇的進化造就了人類精巧的身體構造，產(chǎn)生了極為復雜的適應性機制?？梢赃@樣簡單地理解：人類各種生理過程其實是一種平衡，例如，血液系統(tǒng)中同時存在促凝和抗凝的成分，通過精妙的調(diào)控機制使正常生理過程中促凝和抗凝處于平衡態(tài)。當這一平衡被打破時，如意外受傷造成出血，機體即會啟動促凝機制使血液凝固，防止失血過多［7］。這種平衡態(tài)也存在于神經(jīng)、免疫等系統(tǒng)中，當這些平衡被遺傳、外界影響等因素打破，超出機體能夠調(diào)控的范圍，就會導致疾病，如血栓、癌癥、感染、疼痛、糖尿病、自身免疫性疾病等。

有毒動物在數(shù)億年的進化過程中，為了捕食、防御等目的，產(chǎn)生了特異性的可以作用于獵物或捕食者機體的各種毒素［1，3］。這些毒素能夠使獵物或者捕食者機體在極短時間內(nèi)失衡，引起血液凝固、疼痛、神經(jīng)麻痹等，從而使得有毒動物可以成功捕食或者逃脫被捕食得以生存［4］。在利用動物毒素開發(fā)藥物的過程中，應遵循發(fā)揮動物毒素藥理學功能，使機體維持或者重建平衡的原理（見圖2）。例如，有毒動物利用多肽毒素阻斷或抑制被捕食動物的離子通道，通過麻醉作用來達到捕食目的。運用此原理所開發(fā)的治療慢性疼痛的藥物能夠阻斷或者抑制疼痛相關的離子通道［4-5］。很多時候，疼痛的產(chǎn)生是由于疼痛相關的離子通道過度敏感或者過度激活，在一些疾病的治療過程中也會利用通道或者受體的脫敏，即通道接觸到可激活通道的毒素后，會在一定程度上失去對毒素的敏感性。因此在利用動物毒素開發(fā)藥物時，必須對疾病機制和動物毒素結構與功能這兩方面有深入的了解，利用動物毒素抑制或者激活機體本身的調(diào)控機制。另一方面，可以利用動物毒素本身的“毒性”來幫助機體清除外界影響，例如利用抗菌肽消滅病原微生物，利用腫瘤細胞特異的多肽抑制腫瘤細胞生長［6］。

圖2 動物毒素與疾病的關系Figure 2 Relationship between animal toxins and human diseases

1.3 動物毒素的作用靶點

動物毒素的藥理學作用非常廣泛，與血液系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)中的關鍵部位聯(lián)系較為緊密。動物毒素可以分別作用于血液系統(tǒng)的各個因子［7］、補體系統(tǒng)［8］、多種細胞膜受體和離子通道［9-11］等。此外，很多動物毒素對微生物，特別是細菌、真菌有非常強效的殺滅作用［12-13］（見圖3）。

圖3 動物毒素的作用靶點和適用疾病Figure 3 The targets and indications of animal toxins

1.4 動物毒素類藥物的來源

很多動物為了捕食、消化、防御等，一些器官（如蛇的毒腺、兩棲類動物的皮膚、昆蟲/節(jié)肢動物的唾液腺等）演化出了特殊的功能。這些器官可以分泌活性特異、作用專一的蛋白質(zhì)和多肽。雖然兩棲類動物皮膚分泌物中的多肽和蛋白質(zhì)并不是嚴格意義上的“動物毒素”，但是它們由于含量大、活性高而對哺乳動物“有毒”。能分泌動物毒素的動物主要包括爬行動物，例如毒蛇、毒蜥蜴等；兩棲動物，如蟾蜍、蛙；軟體動物，例如蝸牛、芋螺；刺細胞動物，如海葵、水母等；節(jié)肢動物，如蜘蛛、蜱、蜈蚣、蝎子、胡蜂、牛虻等（見圖4）［1］。我國具有豐富多樣的有毒物種資源，迄今為止已發(fā)現(xiàn)芋螺百余種，蝎類30余種，蛇類200余種，兩棲類400余種，蜘蛛4 000多種，昆蟲數(shù)萬種以及數(shù)量眾多的其他有毒動物［1，3］。我國地域廣闊、生態(tài)復雜，動物多肽毒素的上述特點使它們早已成為天然藥物的資源寶庫。目前，已經(jīng)有近50種動物中藥材列入我國藥典，而全國范圍內(nèi)實際應用的動物中藥材有上百種。

2 動物毒素類藥物開發(fā)實例

2.1 成功開發(fā)上市的動物毒素類藥物

目前約有60種肽類藥物上市，2010年的銷售額約為130億美元（見表1）。此外還有數(shù)十種動物毒素來源藥物處于臨床研究階段［6-7］。最早開發(fā)為藥物的動物毒素是從南美矛頭蝮中分離的血管緊張素受體抑制劑卡托普利（captopril）。在此基礎上，研究人員于1971年合成了舒緩激肽增強肽（bradykinin potentiating peptide）；1981年，通過結構改造成功研發(fā)出可口服的卡托普利，成為治療高血壓的常規(guī)藥物［14］?？ㄍ衅绽邪l(fā)的成功極大鼓舞了從動物毒素中開發(fā)藥物。同一時期，國內(nèi)也開發(fā)了一些酶類毒素藥物，來源于五步蛇和蛇島蝮蛇的去纖酶等，也成功地應用于臨床［3］。蛇毒來源的酶類被用于血栓治療，非酶類藥物的研發(fā)進展很緩慢。直到1998年才研發(fā)出了作用于血小板膜受體GPⅡb/Ⅲa的藥物埃替非巴肽（eptifibatide）和替羅非班（tirofiban），它們可以抑制血小板聚集，從而防止血液凝固。埃替非巴肽和替羅非班的結構都是模擬蛇毒來源的含有RGD結構的去整合素多肽［15］。在臨床中，它們被用于冠心病的治療和預防。近期成功開發(fā)的一些藥物來源于具有豐富的結構和功能多樣性的芋螺多肽毒素。于2004年被FDA批準上市的齊考諾肽（ziconotide），用于治療多種慢性疼痛。該藥特異性地作用于鈣離子通道2.2亞型，可阻斷沿脊髓傳導的痛覺信號［16］。此外來源于水蛭唾液腺、用于治療血栓的水蛭素（hirudin）和來源于蜥蜴唾液腺、用于治療糖尿病的GLP-1［6］也是成功案例。水蛭素為特異性的凝血酶抑制劑，而GLP-1能夠抑制胰高血糖素受體［6］。國內(nèi)在20世紀80年代克痛寧注射液研制的基礎上，開發(fā)了眼鏡蛇毒素來源的口服鎮(zhèn)痛藥克洛曲［17］。

圖4 能分泌動物毒素的動物Figure 4 Toxin-secreting animals

表1 部分已經(jīng)上市的毒素來源藥物［6］Table 1 Examples of marketed drugs developed from animal toxins

2.2 處于臨床試驗的動物毒素類藥物

現(xiàn)今，多種動物毒素來源的多肽處于臨床試驗階段（見表2）。繼齊考諾肽之后，研究人員還嘗試對其他多種芋螺毒素進行開發(fā)，但因各種問題終止了臨床研究。例如ω-conotoxin CVID的臨床試驗因為毒副作用而宣告失?。?8］；另一種芋螺毒素α-conotoxin Vc1.1，其作用機制較為復雜，起初被鑒定為乙酰膽堿受體抑制劑，之后的研究發(fā)現(xiàn)它可通過作用于GABA-B受體引起鈣離子電流下降，從而抑制疼痛［19］。然而，臨床試驗顯示其療效不佳。Xen2174是合成的芋螺毒素χ-conopeptide Mr1A的類似物，其可抑制神經(jīng)元吸收腎上腺素，在動物實驗中展示了很好的鎮(zhèn)痛效果。雖然通過了Ⅰ期臨床研究，但在之后的研究中發(fā)現(xiàn)，Xen2174具有劑量依賴性毒性［20］。來源于蝎子的chlorotoxin可以抑制氯離子通道，而且還可以抑制基質(zhì)金屬蛋白酶，具有用于治療膠質(zhì)瘤的潛力，也可用于協(xié)助其他抗膠質(zhì)瘤藥物的靶向給藥［21］。然而，該藥物由于其研發(fā)公司破產(chǎn)，相關的臨床研究也被迫終止。

也有很多毒素藥物的臨床研究進展順利。例如，蛇毒來源的心鈉素類似物DNP與人源C-型心鈉素融合成的新結構分子CD-NP，可以激活心鈉素受體A和B［22］。它在慢性心衰病人體內(nèi)的藥動學、藥效學、安全性、耐受性試驗已完成［23］，研究顯示其在心肌梗死治療中對左心室具有保護功能。?？舅貋碓吹暮铣啥嚯腟hK-186是一種鉀離子通道抑制劑，正在進行早期臨床試驗。其可以通過抑制Kv1.3離子通道來治療T-細胞自身免疫性疾病，如多發(fā)性硬化等［23］。河豚毒素（tetrodotoxin）可以抑制多種鈉離子通道亞型，目前正在進行將其用于治療晚期癌癥疼痛的臨床實驗，初期結果顯示河豚毒素能夠明顯減輕病人的疼痛反應［24］。眼鏡蛇來源的神經(jīng)毒cobratoxin經(jīng)過修飾減毒后可以刺激T-細胞的細胞因子分泌，目前正在進行將其用于治療多發(fā)性硬化、運動神經(jīng)元疾病、病毒感染的臨床試驗［25］。

表2 部分處于臨床試驗階段的毒素來源藥物［6］Table 2 Examples of drugs from animal toxins in clinical trials

續(xù)表2

3 具有開發(fā)潛力的候選動物毒素

更多數(shù)量的動物毒素仍處于臨床前研發(fā)階段。研究人員對芋螺毒素的熱情毫無減退，最近報道了98個有希望開發(fā)為藥物的芋螺毒素，它們?yōu)榫哂猩窠?jīng)或心臟保護作用的芋螺多肽。其中包括作用于N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體的conantokin以及其他一些鉀離子通道抑制劑。還有一些芋螺毒素作用于鈉離子通道和包括乙酰膽堿受體、神經(jīng)緊張素受體、去腎上腺素受體、五羥色胺受體等在內(nèi)的受體。例如μ-conotoxin因具有持續(xù)鎮(zhèn)痛的作用，獲選進入了臨床開發(fā)，目前研發(fā)狀態(tài)尚未披露［26］。

其他動物如蜘蛛、蛇、蝎子、蜜蜂、馬蜂來源的毒素，也均被證明對某些疾病有療效，其作用多體現(xiàn)在鎮(zhèn)痛和癲癇治療方面［1-6］。例如蜘蛛來源的PcTx1可以抑制ASIC1a酸敏感通道，可以用于鎮(zhèn)痛藥物開發(fā)［27］。來源于澳大利亞蛇類的毒素被用于止血、預防失血、預防內(nèi)出血，治療心衰等適應證的相關藥物開發(fā)［6］。蛇毒來源的毒素也具有鎮(zhèn)痛效果，例如眼鏡王蛇來源的毒素prohanin雖然是一種乙酰膽堿受體抑制劑，但是卻不會麻痹肌肉，它可能作用于一氧化氮相關途徑［28］。美洲響尾蛇來源的14肽crotalphine作用于鴉片受體，其作用機制還包括一氧化氮途徑，目前在巴西進行臨床前研究［29］。最近在黑色曼巴蛇中發(fā)現(xiàn)了具有鎮(zhèn)痛作用的多肽，可以抑制外周和中樞的酸敏感通道，在多個疼痛模型中被證明有效，該多肽是三指型毒素家族的新成員，被命名為mambalgin［30］。來源于蜈蚣的一個由47個氨基酸構成的多肽μ-SLPTX-Ssm6a對鈉離子通道1.7亞型（NaV1.7）具有抑制作用，其對NaV1.7具有高度選擇性，對其他離子通道沒有作用或作用很弱。在疼痛模型小鼠中進行的研究表明，μ-SLPTX-Ssm6a具有比嗎啡更強效的鎮(zhèn)痛作用［31-32］。除了用作藥物外，某些動物毒素還被開發(fā)為殺蟲劑，例如來源于蜘蛛的一些離子通道抑制劑［33］。

我國湖南師范大學與北京大學未名生物工程公司合作研發(fā)的國家1類新藥——N-型鈣通道抑制劑HWAP-I具有強效鎮(zhèn)痛作用，已完成臨床前研究，獲得臨床試驗批文。軍事醫(yī)學科學院從芋螺中發(fā)現(xiàn)的專一作用于N型鈣通道的抑制劑SO-3，鎮(zhèn)痛活性高于臨床藥物齊考諾肽，目前即將完成臨床前試驗。上海大學研究人員考察了東亞鉗蝎多肽毒素對疼痛或鎮(zhèn)痛動物模型的行為學影響，發(fā)現(xiàn)蝎毒中含有多種致痛/鎮(zhèn)痛或癲癇/抗癲癇的膜鈉或鉀通道型活性成分［1，3］。中國科學院昆明動物研究所發(fā)現(xiàn)超過1 000種抗菌肽，其中來源于金環(huán)蛇毒和蛙皮膚的抗菌肽被國際同行評價為迄今為止發(fā)現(xiàn)的最具潛力的抗感染候選藥物［34］；從傳統(tǒng)抗血栓中藥材牛虻中發(fā)現(xiàn)了大量的抗血栓多肽，包括抗血小板集聚因子、凝血酶抑制劑、抗凝血絲氨基酸蛋白酶、纖維蛋白原水解酶、血管舒張因子、免疫抑制劑多肽、抗菌肽、透明質(zhì)酸酶、抗氧化的金屬硫蛋白等九大類共56種功能分子，這些活性物質(zhì)主要作用于宿主的心血管系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)，發(fā)揮抗血液凝固、抗血栓和抗免疫排斥反應等作用［35-36］；從蛙類皮膚中發(fā)現(xiàn)了20種抗氧化多肽，這些多肽具有強大和快速的氧化自由基清除能力，由這些多肽組成的抗氧化體系被稱為“第3套抗氧化系統(tǒng)”［37］；從兩棲動物皮膚中發(fā)現(xiàn)多個具有促進皮膚傷口愈合的多肽，細胞和動物模型研究表明，它們可以促進細胞的遷移和粘附，促進皮膚損傷動物模型皮膚愈合。它們通過激活NF-κB和c-Jun細胞信號通路而導致TGF-β的表達上調(diào)，進而再通過活化TGF-β的下游Smads通路而發(fā)揮一系列的細胞效應。該類小肽能促進內(nèi)源性促創(chuàng)傷愈合因子（如TGF-β1）的表達而不產(chǎn)生促有絲分裂活性［38-39］；從少棘蜈蚣毒液中分離得到一種多肽，可以調(diào)控疼痛相關的TRPV1通道［40］。同樣來源于少棘蜈蚣毒液的一個KV1.3離子通道抑制劑κ-SLPTX-Ssm4a，可專一結合在KV1.3通道上，能夠有效抑制T細胞的增殖，但對T細胞沒有殺傷性。另外，其可以有效抑制諸如TNF-α、IL-2、IL-23等許多與牛皮癬發(fā)病相關的細胞因子的表達。

在轉基因銀屑病模型小鼠中進行的研究表明，該藥物能有效防止銀屑病的復發(fā)；與常規(guī)藥物相比，該藥具有療效好，治療周期短，不易復發(fā)等優(yōu)勢（該項研究結果尚未發(fā)表）。

4 動物毒素類藥物研發(fā)應注意的問題

總體來說，大分子蛋白與多肽類藥物開發(fā)的成功率要高于小分子化合物。此類藥物退出臨床的主要原因為無效（30%）、毒性（30%）、商業(yè)原因（20%），成功率為10%左右［41］。從動物毒素藥物開發(fā)的成功和失敗當中，我們應該注意以下一些問題。

4.1 毒素分子挖掘和功能評價技術

由于動物毒素的有效成分大多是多肽和蛋白類，而多肽與蛋白質(zhì)的生物活性容易受到破壞，因此需要較為溫和、低溫的提取與分離純化條件，對整個提取與分離純化過程采用比較苛刻的管理與操作，才可能保證動物毒素的有效成分的功能與活性不被破壞。在對動物毒素的有效成分進行功能識別時，需要選擇合適、更為敏感的細胞模型與動物模型。應整合多種技術，包括生物信息學技術、結構測定技術、蛋白質(zhì)組學技術、電生理技術、分子生物學技術、細胞生物學技術、動物行為學和動物模型等，并注重技術創(chuàng)新。

4.2 有效性和毒性驗證模型

雖然基因組學和其他現(xiàn)代生物技術的發(fā)展迅速，但是不能以藥物對單一靶點的作用來判定藥物對疾病的影響。運用系統(tǒng)性的生物學功能分析可以正確反映疾病的病理學，為了提高有效性，在動物毒素藥物開發(fā)中必須兼顧高通量篩選和系統(tǒng)性評估。不同物種的同一生理過程中的關鍵靶點可能是不同的，在采用動物模型評價毒性和藥效時，應摸索合適的動物模型。可盡量采用和人類較為接近的樹鼩、獼猴等動物模型。

4.3 以毒素分子為工具進行人類重大疾病機制的研究

自然界上億年的“加速進化選擇”賦予了動物毒素高活力、高專一性和多樣性。它們可以作用于人體的多種器官和組織，其分子結構和很多人類分子具有同源性［42］。動物毒素的多樣性與結構特征、動物毒素對非膜蛋白分子靶點和細胞膜通道及受體的選擇性、動物毒素與膜通道及受體相互作用、動物毒素應用基礎等方面的研究均是今后應予以關注的重點，開展上述領域的研究，形成后基因組時代以動物毒素功能為基礎、以解析重大疾病發(fā)病機制，發(fā)現(xiàn)新藥物作用靶點和創(chuàng)制動物毒素藥物為導向的創(chuàng)新藥物研發(fā)網(wǎng)絡體系和平臺，從而為毒素藥物研發(fā)提供理論和技術支撐。

4.4 我國特有的有毒動物類資源的調(diào)查與保護

應加強對有毒動物及其生存環(huán)境的保護，對資源量較少的種類應設立專門的自然保護區(qū)。對有毒動物的生態(tài)習性、繁殖規(guī)律、資源量和可更新能力進行調(diào)查研究。建立養(yǎng)殖基地，開展對珍稀、瀕危有毒動物的人工養(yǎng)殖、放養(yǎng)等。在資源調(diào)查的基礎上，建立和完善動物毒素資源庫（毒素基因文庫，多肽毒素組學庫，有毒動物種質(zhì)資源庫等）與數(shù)據(jù)庫。同時要注意知識產(chǎn)權的保護。這些工作對有毒動物傷害的防治與有毒動物資源的保護、開發(fā)和可持續(xù)利用有著深遠的意義。

5 展望

許多動物毒素是高效、專一的酶，或是離子通道和受體的抑制劑/激活劑，是解析人類重大疾病機制的工具和治療人類疾病的優(yōu)秀先導藥物分子，有巨大的臨床應用潛力。然而，動物毒素藥物的開發(fā)過程中也存在諸多問題，例如多肽藥物的開發(fā)中有一些制約因素（如半衰期短、穩(wěn)定性差、給藥方式特殊、口服生物利用度低等）［43］，目前已有研究人員展開了動物毒素的篩選、設計和優(yōu)化工作，以克服上述缺陷［44］?？梢韵嘈?，隨著現(xiàn)代藥物生物技術手段的發(fā)展以及對人類重大疾病機制認識的加深，我們定能加快從動物毒素資源寶庫中篩選、優(yōu)化和設計出藥效和安全性良好的藥物的進程，造福人類。

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［專家介紹］ 呂秋敏：男，1972年6月生。中國科學院昆明動物研究所副研究員，專注于動物毒素蛋白多肽家族的結構功能、作用機制和生物學意義等方面的研究，為臨床治療藥物的開發(fā)提供先導結構。參與完成一個新藥（克洛曲）的臨床前和臨床研究。在國際SCI核心刊物發(fā)表論文全文40余篇，獲中國專利3項，獲省部級科學技術獎二等獎多項。

Advances in Research on Animal Toxins and Related Drugs

LYU Qiumin， LAI Ren
（Key Laboratory of Animal Models and Human Disease Mechanisms of Chinese Academy of Sciences & Yunnan Province， Kunming Institute of Zoology， Kunming 650223， China）

Animal toxins are secreted by venom apparatus of venomous animals and contain a group of proteins and peptides with diverse structures and functions. With potent activity， high selectivity and rich structural diversity， animal toxins become important resources for new drug development. In this paper， the features of animal toxin-derived drugs as well as advances in research on drugs in clinical studies and candidate molecules were reviewed. At the same time， important issues on the research and development of animal toxin-derived drugs in China were also discussed.

venomous animal； toxins； ion channel； receptor

Q956；R282.74

A

1001-5094（2015）12-0897-08

接受日期：2015-11-01

*通訊作者：呂秋敏，副研究員；

研究方向：天然活性多肽；

Tel：0871-5199086；E-mail: lvqm@mail.kiz.ac.cn