壁虎藥用價值的研究進展

劉妍婕，吳小東，徐寒梅

（中國藥科大學多肽藥物創(chuàng)制工程研究中心，江蘇 南京 211198）

壁虎藥用價值的研究進展

劉妍婕，吳小東，徐寒梅*

（中國藥科大學多肽藥物創(chuàng)制工程研究中心，江蘇 南京 211198）

壁虎是對蜥蜴亞目壁虎科所有蜥蜴的通稱，其作為中藥材使用具有悠久的歷史。結(jié)合近年來國內(nèi)外對壁虎藥用價值的研究成果，綜述了壁虎在抗腫瘤、調(diào)節(jié)機體免疫力和促進再生等方面的活性及相關(guān)機制研究進展，旨在為壁虎藥用價值的深入探索提供參考。

壁虎；抗腫瘤；再生；生物活性

壁虎是對蜥蜴亞目（Sauria）壁虎科（Gekkonidae）所有蜥蜴的通稱，俗稱四腳蛇、檐蛇、守宮、蝎虎、爬墻虎、檐龍、巴壁虎或天龍，約含有80屬750種，其中壁虎屬約20種，中國產(chǎn)8種，在我國主要分布于西南及長江流域以南諸地區(qū)，常見的有多疣壁虎、無蹼壁虎和蹼趾壁虎。在我國古代，人們就對壁虎的藥用價值展開了深入研究，在《四川中藥志》、《綱目》、《本草綱目》中都對壁虎藥效進行了歸納，指出壁虎具有治療中風癱瘓、解毒散結(jié)等多種功效。目前，國內(nèi)外對壁虎藥用價值的研究主要為抗腫瘤研究，其他方面藥效的研究報道不多。本文將對壁虎的藥用研究進展（尤其是抗腫瘤研究進展）進行綜述，旨在為此類動物藥的深度開發(fā)提供參考。

1 壁虎抗腫瘤活性

1.1 作用機制研究

研究表明，壁虎的抗腫瘤作用是通過多靶點、多水平共同實現(xiàn)的，在整體水平，通過增強細胞免疫和體液免疫而增強機體免疫能力；在組織水平，通過調(diào)整腫瘤微環(huán)境細胞因子的表達及釋放和抑制腫瘤新生血管的生成而抑制腫瘤生長；在細胞水平，通過抑制腫瘤細胞增殖和誘導腫瘤細胞凋亡最終殺死腫瘤細胞。

1.1.1 免疫調(diào)節(jié)作用

人體免疫系統(tǒng)在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中起著至關(guān)重要的作用，如在免疫力低下、免疫抑制、免疫耐受等多種情況下腫瘤細胞通過免疫逃逸作用而快速生長。腫瘤免疫治療因療效顯著、安全性較高而備受研究人員關(guān)注［1］。有報道稱將鮮壁虎或干壁虎干粉分別作用于肝癌H22荷瘤小鼠，干、鮮壁虎組的脾指數(shù)和胸腺指數(shù)均高于陽性藥（環(huán)磷酰胺）對照組，表明壁虎對脾臟和胸腺有生長刺激作用［2］。王曉蘭等［3］在研究壁虎醇提物對肉瘤S180荷瘤小鼠的抗腫瘤作用時，通過檢測小鼠的外周血白細胞數(shù)、胸腺指數(shù)、脾臟指數(shù)等指標發(fā)現(xiàn)，與陽性藥（環(huán)磷酰胺）對照組相比，壁虎醇提物可不同程度地升高荷瘤小鼠白細胞數(shù)、脾臟指數(shù)和胸腺指數(shù)。閆祝辰等［4］發(fā)現(xiàn)守宮硫酸多糖可促進單核細胞、樹突狀細胞增殖，對淋巴細胞具有有絲分裂原的作用，并可通過促進抗原呈遞細胞（APC）的抗原呈遞作用，促進淋巴細胞對肝癌細胞的殺傷作用；此外，課題組還發(fā)現(xiàn)小劑量守宮硫酸多糖能增強體液免疫，大劑量可增強細胞免疫。這些研究均顯示壁虎可增強機體對

腫瘤細胞的免疫應答作用。

1.1.2 抑制腫瘤細胞增殖、誘導腫瘤細胞凋亡

抗腫瘤藥物可通過影響核酸代謝、影響核酸結(jié)構(gòu)和功能、干擾蛋白質(zhì)合成等作用抑制腫瘤細胞增殖和誘導凋亡，從而抑制腫瘤生長。Song等［5-6］研究發(fā)現(xiàn)，壁虎的蛋白粗提物在體外可抑制肝癌細胞HepG2的生長并可促進其凋亡，在體內(nèi)可抑制小鼠H22肝癌腹水瘤的生長。Western Blot實驗顯示，腫瘤細胞中Bcl-2與Bax比值顯著降低，這可能是壁虎蛋白粗提物促進腫瘤細胞凋亡的原因之一。Wang等［7］研究了鮮壁虎水提物對人肝癌BEL-7402細胞的體外細胞毒活性、對小鼠肝癌H22移植瘤的體內(nèi)抑瘤活性，以及對肝癌細胞分化的誘導作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，鮮壁虎水提物在體內(nèi)外均有較好的抗腫瘤作用，且呈現(xiàn)良好的濃度依賴關(guān)系，抗腫瘤機制研究發(fā)現(xiàn)，鮮壁虎水提物可以激活ERK1/2進而誘導肝癌細胞分化。王曉蘭等［8］進行了壁虎醇提物對食管癌EC9706細胞作用的研究，采用MTT方法檢測其細胞毒作用，同時還進行了Hoechst33258熒光染色研究，發(fā)現(xiàn)壁虎醇提物對EC9706細胞株存在著明顯的促凋亡作用，且呈時間和濃度依賴關(guān)系。體內(nèi)實驗表明，壁虎醇提物可以抑制荷有S180肉瘤的小鼠的腫瘤生長，且呈一定的劑量依賴性，其高、中、低劑量組的抑瘤率分別達到69.53%、63.94%和44.88%，抑瘤效果顯著。另有學者發(fā)現(xiàn)壁虎醇提物及壁虎多肽提取物具有促進食管鱗癌EC-109細胞凋亡作用，通過免疫組織化學檢測發(fā)現(xiàn)，加藥組細胞的Fas和Caspase-3表達水平明顯上調(diào)，表明壁虎醇提物和壁虎多肽提取物誘導EC-109細胞凋亡可能與降低Bcl-2、增加Fas和Caspase-3蛋白表達具有相關(guān)性［9-11］。

1.1.3 抑制血管生成

1971年Folkman教授首次提出腫瘤新生血管概念以來，腫瘤新生血管被認為是腫瘤發(fā)生發(fā)展以及轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)［12］，抗血管生成類藥物由此成為腫瘤治療的策略之一。腫瘤細胞在生長過程中可表達血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、成纖維細胞生長因子（FGF）、血管生成素（Ang）等，它們通過與相應受體結(jié)合而激活下游細胞信號通路，從而調(diào)節(jié)腫瘤新生血管生成，促進腫瘤生長及轉(zhuǎn)移。研究發(fā)現(xiàn)，壁虎干粉和壁虎粗多肽均可降低小鼠肝癌H22移植瘤中VEGF和bFGF的表達［13］。此后，吳雄志課題組研究人員進行了守宮多糖肽相關(guān)研究，也發(fā)現(xiàn)了類似的作用［14］。

1.1.4 調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境

腫瘤微環(huán)境是腫瘤細胞賴以生存的復雜環(huán)境，主要是由多種不同的細胞外基質(zhì)和基質(zhì)細胞組成，包括免疫細胞、間質(zhì)細胞、微血管以及它們分泌的細胞因子γ干擾素、IL-2、IL-8、IL-10等［15-16］。近年研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤微環(huán)境是腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中不可或缺的組成部分，并且在腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移特別是腫瘤耐藥性的產(chǎn)生中扮演著重要角色。因此，調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境的抗腫瘤藥物無疑給腫瘤耐藥患者帶來了新的希望。Chen等［17］將壁虎硫酸多糖蛋白處理過的肝癌細胞SMMC-7721培養(yǎng)基上清液與樹突狀細胞進行共培養(yǎng)后發(fā)現(xiàn)，腫瘤細胞環(huán)境可以改變樹突狀細胞的滲透脆性、變形性以及遷移能力，而壁虎硫酸多糖蛋白則可以恢復這些變化，并且能減少微環(huán)境中IL-10的分泌。

1.2 有效成分分析

壁虎體內(nèi)含有多種活性成分，其中含有馬蜂毒類似物及蛋白質(zhì)、維生素、組胺類、核苷類和氨基酸等，李雯等［18］采用硅膠、Sephadex LH-20、ODS及HPLC等柱色譜法對壁虎進行提取分離得到化合物環(huán)（丙氨酸-纈氨酸）、環(huán)（脯氨酸-亮氨酸）、環(huán)（丙氨酸-脯氨酸）、環(huán)（丙氨酸-纈氨酸）、6-氨基嘌呤核苷等13個化合物；也有學者發(fā)現(xiàn)壁虎體內(nèi)還有胡蘿卜素、粗纖維脂肪。近年來，研究人員從壁虎中分離出的抗腫瘤活性物質(zhì)有蛋白多肽類混合物、腺苷、硫酸多糖、硫酸多糖蛋白等。表1介紹了文獻報道的壁虎提取物的抗腫瘤作用及相關(guān)機制。

1.2.1 粗蛋白

現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，蛋白多肽類藥物與小分子藥物相比具有體內(nèi)不蓄積、毒副作用小、生物活性高、特異性強等優(yōu)點，因此，蛋白多肽類藥物研究與開發(fā)已成為現(xiàn)代藥物研發(fā)的熱點方向，其中包括天然來源的蛋白多肽類藥物的開發(fā)。Kim等［20］對鮮壁虎進行水提，得到壁虎粗蛋白，利用MTT法進行細胞毒性分析，采用流式細胞儀進行凋亡檢測實驗，發(fā)現(xiàn)壁虎粗蛋白能抑制膀胱癌細胞Akt通路以及活化Caspase 3和Caspase 9，且對正常細胞無毒副作用。同樣地，Jeong等［21］利用水提的方法得到壁虎粗蛋白，研究顯示壁虎粗蛋白能夠抑制宮頸癌HeLa細胞PI3K/Akt信號通路，為了進一步研究粗蛋白的組成和結(jié)構(gòu)，課題組對粗蛋白進行了二維電泳、質(zhì)譜分析對比，發(fā)現(xiàn)壁虎體內(nèi)的

主要蛋白為代謝相關(guān)蛋白、蛋白酶抑制劑、細胞骨架蛋白等（見圖1）。

表1 壁虎提取物抗腫瘤作用及機制Table 1 Anti-tumor effect of Gecko extracts and related mechanisms

圖1 壁虎蛋白的組成比例Figure 1 Proportion of component proteins in Gecko

1.2.2 腺苷

目前，已上市的核苷類抗腫瘤藥物主要有嘌呤類似物、鳥苷類似物、腺苷類似物、尿苷類似物、胞苷類似物等，它們主要通過抑制核酸的合成、干擾核酸的代謝、競爭性抑制DNA聚合酶等作用，抑制細胞增殖，最終導致腫瘤細胞死亡。常見藥物有五氟尿嘧啶、氯法拉濱等。在壁虎抗腫瘤活性成分篩選中，韓明等［22］利用體外抗腫瘤活性為導向，從壁虎中分離到抗腫瘤活性單體，經(jīng)結(jié)構(gòu)鑒定為腺苷，然而需強調(diào)的是，由于腺苷在體內(nèi)代謝極其迅速，很難將其制成抗腫瘤藥。

1.2.3 硫酸多糖及硫酸多糖蛋白

隨著生物化學、分子生物學等研究的不斷深入，多糖的結(jié)構(gòu)與功能研究受到研究人員廣泛關(guān)注。已開發(fā)的多糖包括昆布多糖、香菇多糖、人參多糖、枸杞多糖等，人們也在其藥效學等方面展開了大量的研究工作。守宮硫酸多糖和守宮硫酸多糖蛋白是吳雄志課題組成功從壁虎中分離得到的具有良好抗腫瘤活性的有效成分［23］，研究表明，守宮硫酸多糖和守宮硫酸多糖蛋白是壁虎發(fā)揮抗腫瘤藥效和參與免疫調(diào)節(jié)的重要成分，體外實驗顯示，守宮硫酸多糖能使肝癌Bel-7402細胞阻滯于G2/M期，而對正常肝細胞株L02無毒副作用。另外研究發(fā)現(xiàn)，守宮硫酸多糖蛋白可以減少腫瘤微環(huán)境IL-8、IL-10的表達，還可以抑制腫瘤細胞CydinD1表達、使細胞阻滯于G0/G1期等，具有多種抗腫瘤作用機制［24-25］。

2 壁虎促進再生作用

作為壁虎的獨門絕技，斷尾逃生一直是其進行自衛(wèi)的一種有效方式，在生物學中被稱為“自截”或“殘體自衛(wèi)”。近年來這一有趣現(xiàn)象受到越來越多研究人員的關(guān)注，有學者提出可以將壁虎體內(nèi)相關(guān)有效成分開發(fā)成為促細胞再生的藥物。根據(jù)文獻［26-27］報道，其尾部再生主要經(jīng)歷以下3個階段：第一階段為傷口愈合階段，第二階段為再生芽基的形成，第三階段為尾部再生。實時定量PCR顯示，壁虎尾部再生時VEGF-C、VEGF-D和VEGFR-3的mRNA水平有所上調(diào)；免疫組化分析顯示，再生的早期階段，角質(zhì)形成細胞和成纖維細胞中存在大量的VEGF-C和VEGF-D；再生早中期，VEGF-C也存在于尾部脂肪組織中。這些結(jié)果表明壁虎在尾部再生過程中特異性地表達VEGF-C和VEGF-D以及它們的受體VEGFR-3，同時也說明血管新生和淋巴血管新生在尾部再生過程中具有重要的作用。此外，斷尾后神經(jīng)末梢釋放的神經(jīng)膠質(zhì)生長因子-2（glial growth factor，GGF-2）、P物質(zhì)、轉(zhuǎn)鐵蛋白是促使芽基細胞存活和增殖的因子；生長因子類血小板衍生因子（platelet derived growth factor，PDGF）、成纖維細胞生長因子-2（fibroblast growth factor-2，F(xiàn)GF-2）、表皮細胞生長因子（epidermal cell growth factor，EGF）等可使細胞

重新進入細胞周期；而再生尾部的精確定位則主要是通過再生芽基細胞表面分子prod1基因（CD59類似物）的調(diào)節(jié)［28-31］。

通過對壁虎尾部再生通路的深入研究，可指導人體內(nèi)仿生再生通路，或者有希望從壁虎中提取到可促進再生的蛋白或因子，從而開發(fā)促進細胞組織再生的藥物。

3 壁虎其他生物活性

劉益善等［32］采用骨質(zhì)疏松大鼠模型對壁虎提取物的抗骨質(zhì)疏松作用進行深入研究，發(fā)現(xiàn)治療組與預防組的骨鈣含量、腰椎骨密度值和全身骨密度值均顯著高于未給藥的大鼠，且最大應變及彈性模量、骨組織最大應力也明顯高于未給藥大鼠。結(jié)果表明，壁虎提取物可以增強機體代償功能，預防骨質(zhì)疏松的發(fā)生，增加骨量。與此同時，該研究發(fā)現(xiàn)壁虎還具有顯著增加骨強度的作用。因此，壁虎提取物對骨質(zhì)疏松具有一定的治療和預防作用。研究人員采用卵蛋白致敏方法建立豚鼠哮喘模型來觀察壁虎的抗哮喘作用，主要考察給藥組動物哮喘發(fā)病情況、豚鼠肺組織病理學的改變及肺泡灌洗液中嗜酸性粒細胞（eosinophile granulocyte，EOS）含量。結(jié)果顯示，壁虎粉能抑制局部炎癥細胞浸潤、保護氣管黏膜的完整性，且可通過促進EOS凋亡的途徑發(fā)揮平喘作用［33］。另外，中醫(yī)臨床研究觀察發(fā)現(xiàn)，含有壁虎的藥方具有治療動脈硬化閉塞癥、頸部淋巴結(jié)核、類風濕性關(guān)節(jié)炎以及改善晚期肺癌化療患者的血凝癥等作用［34］。

4 結(jié)語

惡性腫瘤嚴重影響著人類健康，而傳統(tǒng)的抗腫瘤藥物則有一定毒副作用。從天然動植物中篩選低毒、高效、多靶點的抗腫瘤藥物仍然是今后藥物研發(fā)的熱點。壁虎早在古代就被應用于治療各種疾病，近些年對壁虎的研究探索也逐漸深入，從文獻報道中可知，現(xiàn)代的實驗研究確認了壁虎具有確切的抗腫瘤活性，在消化道癌癥和肝癌方面效果尤為顯著。壁虎的多靶點抗腫瘤作用以及多水平共同發(fā)揮作用提示我們，壁虎用作抗腫瘤藥物具有很好的開發(fā)前景。另外，壁虎還具有預防和治療骨質(zhì)疏松、平喘、抗結(jié)核、治療類風濕性關(guān)節(jié)炎等功效。需要強調(diào)的是，由于壁虎成分復雜、提取分離難度極大，相關(guān)報道較少，其后續(xù)研究面臨著巨大的挑戰(zhàn)。此外，通過對壁虎尾部再生的研究，可以挖掘出對人類組織再生起促進作用的物質(zhì)，從而指導人體內(nèi)仿生再生通路的研究，但這方面的探索尚處于初步階段。總之，壁虎作為一種極具開發(fā)潛力的動物藥，在肯定其藥用價值的同時也需意識到，該領(lǐng)域仍有許多亟待克服的瓶頸問題，其研發(fā)之路任重道遠。

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［專家介紹］ 徐寒梅：教授，女，1966年出生，博士生導師，中國藥科大學海洋藥學教研室主任。，海中南國省藥藥科物大研學海究所顧問，中國生物化學與分子生物學學會海洋生物化學與分子生物學分會理事會理事，江蘇省生物化學協(xié)會理事。多年從事抗多肽藥物的研究，設計了抗腫瘤多肽安替安吉肽、AP25、EDSM等具有自主知識產(chǎn)權(quán)的分子，其中安替安吉肽具有安全性高、動物體內(nèi)活性顯著、不易引發(fā)耐藥性等優(yōu)點，現(xiàn)已獲得1.1類化學新藥臨床批件。近5年在國內(nèi)外發(fā)表學術(shù)文章50余篇，其中SCI收錄20篇，主編及參編論著各一部，主編教材一部；申請發(fā)明專利共28項（其中國際專利8項）。近5年以來，先后主持了由國家自然科學基金、國家“863”高科技發(fā)展計劃、國家“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項等資助的項目。因與企業(yè)合作抗腫瘤多肽研究的卓著成果獲得內(nèi)蒙古自治區(qū)“杰出創(chuàng)新引進人才”獎和“草原英才”；先后獲得江蘇省“青藍工程”優(yōu)秀骨干教師、中青年學術(shù)帶頭人、南京市領(lǐng)軍人才等獎勵和稱號；被內(nèi)蒙古自治區(qū)政府聘為科技特派員，被教育部“藍火工程”聘為泰州市科技特派員。

·醫(yī)藥行業(yè)報告·

REPORT IN

PHARMACEUTICAL FIELD

LIU Yanjie， WU Xiaodong， XU Hanmei
（The Engineering Research Center of Peptide Drug Discovery and Development， China Pharmaceutical University， Nanjing 211198， China）

Gecko， a general term for all Sauria gekkonidae lizards， has long been used as a kind of traditional Chinese medicine. Based on the latest research results on gecko's medicinal value at home and abroad， this paper summarizes the progresses in study on bioactivities of gecko including anti-tumor， immune-modulatory and regeneration promoting effects as well as related mechanisms， so as to provide

for further exploration of gecko's medicinal value.

Gecko； anti-tumor； regeneration； bioactivity

Progress in Medicinal Research on Gecko

R282.74

A

1001-5094（2015）12-0915-05

接受日期：2015-03-26

項目資助：國家高技術(shù)研究發(fā)展計劃（863計劃）資助項目（No.2012AA020304）；

*通訊作者：徐寒梅，教授；

研究方向：多肽藥物研究與開發(fā)；

Tel：025-83271007；E-mail: 1037714870@qq.com