海洋動物來源活性物質(zhì)的研究新進(jìn)展

李艷青，陸園園，邢瑩瑩，奚濤

（中國藥科大學(xué)海洋藥學(xué)教研室，江蘇 南京210009）

海洋動物來源活性物質(zhì)的研究新進(jìn)展

李艷青，陸園園，邢瑩瑩，奚濤*

（中國藥科大學(xué)海洋藥學(xué)教研室，江蘇 南京210009）

海洋動物因具有產(chǎn)生抗菌物質(zhì)、抗腫瘤物質(zhì)、抗病毒物質(zhì)、免疫調(diào)節(jié)物質(zhì)等活性產(chǎn)物的巨大潛力，備受研究人員重視。近年來，各國研究者已從海洋動物中分離出了數(shù)千種結(jié)構(gòu)新穎的活性物質(zhì)，為新藥的開發(fā)提供了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。簡要介紹了近六年來海綿、珊瑚、海參、海鞘等海洋動物來源的活性物質(zhì)研究進(jìn)展，旨在為海洋藥用動物資源的開發(fā)利用提供參考。

海洋動物；抗腫瘤；抗菌；抗病毒；抗炎；活性物質(zhì)

海洋是重要的海洋生命支持系統(tǒng)，也是生物界重要的組成部分?，F(xiàn)已知的海洋動物約有23萬種，它們形態(tài)多樣，分布廣泛，其生存環(huán)境與陸生動物截然不同，使得海洋動物中蘊(yùn)藏著許多功能特異、結(jié)構(gòu)特殊的活性物質(zhì)，大多具有抗菌、抗病毒、抗腫瘤、抗炎等活性。近年來，來源于印度-太平洋芋螺的肽類毒素合成類似物Ziconotie、海綿聚醚大環(huán)內(nèi)酯類軟海綿素合成類似物E7389等相繼被批準(zhǔn)上市，更有多種海洋動物來源的活性化合物或其結(jié)構(gòu)類似物正處于臨床研究階段，顯示出廣闊的研究前景。本文對近6年海綿、珊瑚、海參、海鞘等海洋動物來源活性物質(zhì)的最新研究進(jìn)行綜述，旨在對海洋天然產(chǎn)物的相關(guān)藥物研發(fā)提供參考。

1 海綿動物來源活性物質(zhì)

海綿動物分布廣泛，長期與海洋微生物共存，富含結(jié)構(gòu)新穎的次生代謝產(chǎn)物，如萜類、生物堿、甾體等，具有抗腫瘤、抗菌、抗病毒、抗原蟲等生物活性，為海洋天然活性物質(zhì)的相關(guān)新藥研制提供了先導(dǎo)化合物，是創(chuàng)新藥物的豐富資源［1］。

1.1 抗腫瘤活性

Bea等［2］從海綿Chondrosia corticata中分離得到5種新型大環(huán)內(nèi)酯類化合物，其中化合物（19Z）-HCA（1）對6種人實(shí)體瘤細(xì)胞株A549、A549-PA、HCT116、MDA-MB-231、SK-HEP-1、SNU601有顯著抑制作用，體外IC50分別為0.024、0.022、0.073、0.04、0.08、0.107 μmol·L-1。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，（19Z）-HCA抑制人肺癌細(xì)胞增殖的作用機(jī)制是誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯于G2/M期和調(diào)控mTOR/AMPK信號通路［3］。

Biegelmeyer等［4］從巴西南海岸線海綿Haliclona

tubifera的乙酸乙酯提取物中分離獲得2個鞘氨醇類化合物Halisphingosine A-B（2，3），其對人膠質(zhì)瘤細(xì)胞U87和神經(jīng)母細(xì)胞瘤SH-SY5Y具有較強(qiáng)的細(xì)胞毒作用，體外IC50均小于15 mg·L-1；此外還可以增加血漿復(fù)鈣時間，表現(xiàn)出抗凝活性。

1.2 抗菌活性

Sun等［5］從海綿Dysidea granulosa中分離出3個多溴聯(lián)苯醚類化合物（4～6），體外抗菌實(shí)驗(yàn)顯示，化合物4對蠟樣芽孢桿菌（Bacillus cereus）、李斯特菌（Listeria monocytogenes）、耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌（MRSA）、沙門菌（Salmonella sp.）、肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae）、淋球菌（Neisseria gonorrhoeae）有良好的抗菌活性，MIC分別為0.1、2.0、0.1、1.0、0.1、2.0 mg·L-1；化合物5對李斯特菌、MRSA的MIC均為0.1 mg·L-1。

1.3 抗病毒活性

Stelletta屬海綿可以生產(chǎn)出結(jié)構(gòu)多樣的天然活性物質(zhì)。2014年，Shin等［6］從此種屬海綿中分離出2個結(jié)構(gòu)新穎的縮肽類化合物Stellettapeptins A-B（7，8），實(shí)驗(yàn)表明這2個化合物可以抑制HIV感染T細(xì)胞中的病毒增殖，EC50值分別為0.023和0.027 mg·L-1。此外，這2個化合物的結(jié)構(gòu)與以往的抗HIV肽有很大不同，且活性顯著，具有開發(fā)為HIV治療藥物的潛力。

1.4 抗原蟲活性

Orhan等［7］分離獲得13個來自海綿的萜類化合物，并對其進(jìn)行體外抗原蟲活性實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明，這13個化合物對4種原蟲均表現(xiàn)出較好的活性，化合物9～12活性尤為突出。其中化合物9對羅得西亞錐蟲的體外IC50為0.6 mg·L-1，化合物10和12對克氏錐蟲的IC50約為4 mg·L-1，化合物12對杜氏利什曼蟲的IC50為0.75 mg·L-1，化合物11對惡性瘧原蟲的IC50值為0.43 mg·L-1。

化合物10～12除具有抗原蟲活性外，還對哺乳動物細(xì)胞有毒性，而其他化合物沒有毒性或只有低細(xì)胞毒活性。

1.5 酶抑制活性

DYRKs和CLKs是阿爾茨海默病和唐氏綜合征發(fā)生、發(fā)展中的2個重要激酶。分離自海綿Leucetta microraphis的生物堿leucettamine B（13）是DYRKs和CLKs的天然抑制劑，而其結(jié)構(gòu)優(yōu)化物leucettine L41（14）還可特異性地作用于阿爾茨海默病的次級靶點(diǎn)如CK2、SLK、PIKfyve/Vac14/Fig4通道。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，leucettine L41具有神經(jīng)保護(hù)作用，可抑制谷氨酸誘導(dǎo)的海馬神經(jīng)元HT-22細(xì)胞死亡，還能減少淀粉樣蛋白前體蛋白誘導(dǎo)的小鼠大腦皮質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞死亡，具有開發(fā)為阿爾茨海默病治療

藥物的潛力［8］。

Yamazaki等［9］研究發(fā)現(xiàn)印尼海綿Lamellodysidea herbacea乙醇提取物有抑制蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）的活性，進(jìn)一步分離得到了2個聚溴二苯醚化合物（15，16），其對PTP1B的體外IC50分別為0.85和1.7 μmol·L-1，與齊墩果酸的抑制活性（IC50為1.1 μmol·L-1）相當(dāng)。PTP1B是一種胰島素信號的負(fù)性調(diào)節(jié)因子，可通過引起胰島素抵抗、瘦素抵抗及影響脂質(zhì)代謝等方式導(dǎo)致肥胖癥和2型糖尿病的發(fā)生，抑制PTP1B的作用已成為一種新的治療胰島素抵抗、2型糖尿病和肥胖的方法。

Eguchi等［10］從印度尼西亞海綿Acanthostrongylophora ingens 中分離得到一個生物堿類化合物Manzamine A（17），研究發(fā)現(xiàn)此化合物可以抑制巨噬細(xì)胞源性泡沫細(xì)胞形成，對早期動脈粥樣硬化病變有抑制作用；同時可以抑制中華倉鼠卵巢細(xì)胞內(nèi)膽固醇酯再形成。對ApoE基因缺陷小鼠以30 mg·kg-1·d-1的劑量連續(xù)口服給藥80 d，結(jié)果顯示，小鼠血清中總膽固醇、游離膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇和甘油三酯水平分別降低了40%、20%、40%、50%，主動脈粥樣硬化病變的面積也減少了45%。

2 腔腸動物來源活性物質(zhì)

珊瑚蟲綱是腔腸動物中最大的一個綱，也是國際海洋天然產(chǎn)物研究熱點(diǎn)之一，許多結(jié)構(gòu)新穎、有顯著生物活性的化合物均是從這類海洋動物中發(fā)現(xiàn)的。

Ahmed等［11］從采自埃及塞法杰附近紅海海域的短指軟珊瑚Sinularia sp.中分離得到一個新型甾醇類化合物（18）和3個神經(jīng)酰胺類化合物（19～21），在禽流感血凝抑制試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，這4個化合物具有抗流感病毒H5N1活性，在1 μg·L-1濃度下，其對H5N1的抑制率分別為55.16%、48.81%、10.43%和15.76%。

Lin等［12］從采自東沙環(huán)礁的一種軟珊瑚Lobophytum crassum中分離出一個新型西柏烷類化合物（22），體外實(shí)驗(yàn)顯示該化合物對人肺癌A549細(xì)胞的ED50值為3.6 mg·L-1，對小鼠淋巴癌細(xì)胞系P388的ED50值為28 mg·L-1，對人結(jié)腸癌細(xì)胞HT-29的ED50值為10 mg·L-1。

Taira等［13］從采自日本沖繩的一種軟珊瑚Cespitularia sp.中分離得到2個雙萜類化合物Alcyonolides（23～24），其具有誘導(dǎo)HCT-116細(xì)胞凋亡的作用，體外IC50分別為2.5和10 mg·L-1；此外，這2個化合物可以通過抑制iNOS和COX-2基因表達(dá)進(jìn)而抑制NF-kB活性，達(dá)到抗炎作用。

時，發(fā)現(xiàn)其合成中間體austrasulfone 3（26）不僅對小鼠神經(jīng)性疼痛、動脈粥樣硬化和多發(fā)性硬化癥有治療作用，鎮(zhèn)痛抗炎活性也較為顯著，它可以抑制脂多糖（LPS）誘導(dǎo)的誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）表達(dá)，IC50為（3.6±0.3）μmol·L-1；可抑制環(huán)氧化酶-2（COX-2）的積累，IC50是（32.1±8.1）μmol·L-1；對慢性收縮性損傷模型大鼠鞘內(nèi)注射austrasulfone 3，通過測定大鼠熱縮足反射潛伏期（PWL），計(jì)算出最大鎮(zhèn)痛效應(yīng)百分率（MPE），結(jié)果顯示austrasulfone 3鎮(zhèn)痛活性的ED50為（0.75±0.05）μg。

?？w及其觸手中含有大量蛋白質(zhì)和多肽類化合物，有神經(jīng)毒和細(xì)胞毒等生物活性。Zaharenko等［15］從海葵Bunodosoma cangicum中分離出一種酰胺基酸化合物Bunodosine 391（27），研究發(fā)現(xiàn)此化合物可以通過調(diào)控5-羥色胺受體達(dá)到止痛效果。Ramezanpour等［16］研究發(fā)現(xiàn)，公主?？疽嚎梢酝ㄟ^線粒體途徑激活Caspases和降低線粒體膜電位，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，表現(xiàn)出較強(qiáng)的細(xì)胞毒性。

缽水母綱動物是海洋中一類數(shù)量龐大的浮游生物，其觸手和刺絲囊含有蛋白質(zhì)毒素，具有溶血、心臟毒性、神經(jīng)毒性、肌肉毒性等作用，該類生物是一個潛在的海洋藥物資源寶庫。Lassen等［17］從發(fā)形霞水母刺絲囊毒素中分離到了一個相對分子質(zhì)量僅8 220的多肽CcNT，實(shí)驗(yàn)表明此多肽可通過阻滯Na+電壓門控通道顯著抑制小鼠神經(jīng)細(xì)胞瘤細(xì)胞的生長。Ding等［18］發(fā)現(xiàn)，海蜇膠原蛋白肽能明顯降低小鼠乳酸含量，增加肝糖原和肌糖原含量，達(dá)到抗疲勞的效果；能提高肝組織超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）的活力，起到抗氧化作用。

3 棘皮動物來源活性物質(zhì)

棘皮動物現(xiàn)存7 000多種，主要分布于6個綱，目前對其活性成分的研究主要集中于海參綱和海星綱。

海參中含有氨基酸、硫酸軟骨素、黏多糖等特殊活性成分，是棘皮動物中經(jīng)濟(jì)價值最大的一綱。Liu等［19］用酶解法從海參Apostichopus japonicus中分離制備了一種平均相對分子質(zhì)量為36 200的海參多糖（AJP），通過體外實(shí)驗(yàn)評估其清除1，1-二苯基-2-三硝基苯肼（DPPH）、羥

基、超氧化物自由基的能力，發(fā)現(xiàn)AJP有很好的抗氧化活性；高血脂癥Wistar大鼠以400 mg·kg-1·d-1的劑量灌胃給予AJP，28 d后發(fā)現(xiàn)，大鼠血清總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）和低密度脂蛋白（LDL-C）含量顯著降低，高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）含量顯著增加，表明AJP有抗高血脂活性。

海星中含有蛋白和多肽、糖苷類、甾醇、生物堿、神經(jīng)酰胺等生物活性物質(zhì)。Thao等［20］從一種海星Astropecten monacanthus中分離得到4個新型海星皂苷，通過評估LPS刺激小鼠骨髓來源樹突狀細(xì)胞分泌TNF-α、IL-6和IL-12 p40的水平來評價上述海星皂苷的抗炎效果，發(fā)現(xiàn)化合物astrosteriosides D有非常好的抗炎活性：抑制TNF-α分泌的體外IC50為1.21 mg·L-1，抑制IL-6分泌的IC50為3.51 mg·L-1，抑制IL-12 p40分泌的IC50為0.60 mg·L-1。Ivanchina等［21］從遠(yuǎn)東海星Lethasterias fusca中分離出2個新型海星皂苷，其細(xì)胞毒性較弱，但有顯著抑制腫瘤細(xì)胞集落形成的能力。

算法是在TI公司發(fā)布的CCStudio v3.3開發(fā)環(huán)境下編寫與調(diào)試的，采用的開發(fā)板是中國源創(chuàng)力YCL-DSP2812pro配合TDS510-USB2.0的仿真器使用，為了方便DSP之間的程序移植采用了通用的C語言作為程序設(shè)計(jì)的主要語言，并結(jié)合CCStudio v3.3的特點(diǎn)，部分程序嵌入?yún)R編命令，提高程序的運(yùn)行速度。整個項(xiàng)目程序包括主程序、系統(tǒng)初始化程序、外圍設(shè)備初始化、中斷服務(wù)程序和LCD顯示程序。限于篇幅原因，在此僅給出主程序和ADC中斷服務(wù)程序。

4 尾索動物來源活性物質(zhì)

尾索動物中含有許多重要的生物活性物質(zhì)，是海洋中的重要藥用生物資源。

Wang等［22］從朝鮮尾索動物Pesudodistoma antinboja中分離出6種新型丁烯酸內(nèi)酯化合物以及3種已知的丁烯酸內(nèi)酯化合物，體外抗菌實(shí)驗(yàn)顯示這些化合物有非常強(qiáng)烈的抗革蘭陽性菌活性，且在100 mg·L-1濃度下未表現(xiàn)出細(xì)胞毒作用，化合物28～32對4株甲氧西林敏感金葡菌和4株甲氧西林耐藥金葡菌的體外IC50為0.13～4 mg·L-1，其抗耐藥菌活性可媲美萬古霉素和利奈唑胺，具有一定的開發(fā)潛力。

Carroll等［23］從澳大利亞大堡礁海鞘Didemnum albopunctatum分離出一個新型蒽醌類化合物Albopunctatone 1（33），抗瘧原蟲活性實(shí)驗(yàn)顯示，該化合物對氯喹耐藥型惡性瘧原蟲的IC50為5.3 mg·L-1，對氯喹敏感型惡性瘧原蟲的IC50為0.5 mg·L-1。

Feng等［24］從一種澳洲海鞘Polysyncraton echinatum中分離得到了一個高活性的生物堿化合物，經(jīng)檢測，其抗錐蟲的IC50達(dá)到0. 077 μmol·L-1。Trong等［25］從海鞘Ancorina geodides和Cnemidocarpa stolonifera中分離得到2個新型吡啶并吖啶生物堿化合物：ancorine A（34）和cnemidine A（35），研究發(fā)現(xiàn)這2個化合物可以高效且選擇性抑制人前列腺癌細(xì)胞PC 3，IC50分別為17和1.1 μmol·L-1。

5 軟體動物來源活性物質(zhì)

海洋軟體動物包括鮑魚、海兔、烏賊、青蛤、貽貝、扇貝、文蛤、牡蠣等，含有豐富的多糖、蛋白質(zhì)、多肽和萜類，因具有抗腫瘤、抗衰老、增強(qiáng)機(jī)體免疫力和抗氧化等功能，成為研究開發(fā)的熱點(diǎn)，也是新型的海洋藥物和功能型保健食品資源。

Nuzzo等［26］從印度洋-太平洋海域的一種裸鰓動物Aldisa andersoni中分離得到2個新型phorboxazole同系物（36，37），其對A549、MCF-7、SKMEL-28、Hs683、U373等腫瘤細(xì)胞顯示中等抑制活性。

Mascheka等［27］從南極半島西部的一種裸鰓動物Austrodoris kerguelenensis中分離得到一系列克羅二萜甘油酯，其中化合物Palmadorin A、B、D、M、N和O（38～43）能顯著抑制人紅白血病HEL細(xì)胞增殖，體外IC50分別為8.7、8.3、16.5、4.9、6.3、13.4 μmol·L-1；此外，化合物Palmadorin M可以抑制HEL細(xì)胞中Jak2、STAT5、Erk1/2相關(guān)信號通路的激活，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，IC50值為5.0 μmol·L-1。

Andrianasolo等［28］從大西洋中脊深海熱液口的一種軟體動物貽貝中分離得到2個神經(jīng)酰胺衍生物Bathymodiolamides A和B（44，45），其均可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。這是首次報道的從海洋深海熱液噴口處發(fā)現(xiàn)的貽貝次生代謝產(chǎn)物。

6 其他

海洋苔蘚蟲是一類種屬很多的海洋低等動物。從加利福尼亞海域的總合草苔蟲Bugula nertina中分離出的大環(huán)內(nèi)酯類化合物Bryostatin-1具有抗腫瘤活性和抗阿爾茨海默病活性，現(xiàn)已進(jìn)入Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)。近年來，關(guān)于苔蘚蟲中生物堿成分的報道很多，例如，Davis等［29］從澳大利亞新南威爾士州苔蘚蟲Amathia tortuosa中分離出2個新型溴代生物堿convolutamines I和J（46，47），其對布氏錐蟲有抑制活性，IC50值分別為1.1和13.7 mg·L-1；化合物46對人胚胎腎細(xì)胞顯示出細(xì)胞毒活性。Carroll等［30］從同一種屬的苔蘚蟲中分離出一種新型三溴吲哚生物堿化合物（48），此化合物對氯喹敏感型和氯喹耐藥型惡性瘧原蟲有殺傷作用，而對人類正常細(xì)胞則無損害。

7 結(jié)語

近年來，人們對海洋資源不斷探索和深入研究，為藥物開發(fā)提供了一條新途徑；海洋動物已成為最重要的藥用生物資源之一。表1總結(jié)了近六年報道的來自海洋動物的具有顯著生物活性的新型化合物，還有不少以海洋動物活性化合物為先導(dǎo)物合成的衍生物已進(jìn)入臨床試驗(yàn)，如提取自地中海海鞘Aplidium albican中的抗腫瘤活性天然產(chǎn)物plitidepsin，又名Aplidine，其可與eEF1A2基因特異性結(jié)合，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡，目前正在進(jìn)行將其用于治療復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤的Ⅲ期臨床試驗(yàn)［69］；又如Kahalalide F是來源于海洋軟體動物Elysia rufescen的肽類物質(zhì)，可選擇性改變腫瘤細(xì)胞的溶酶體膜，干擾溶酶體功能，通過非凋亡機(jī)制的死亡程序誘導(dǎo)細(xì)胞死亡，其合成類似物Elisidepsin被用于治療晚期實(shí)體瘤患者，目前已進(jìn)入Ⅱ期臨床試驗(yàn)［70］。此外，還有7個來源于海洋動物的藥物已成功上市（見表2）。由于從海洋動物中分離的活性物質(zhì)產(chǎn)量很低，且結(jié)構(gòu)極其復(fù)雜，難于化學(xué)合成，不能滿足毒理、藥理、臨床等研究的需要，海洋藥物的研究與開發(fā)一度受到限制。但可以相信，隨著生物技術(shù)的不斷發(fā)展以及藥理學(xué)、有機(jī)合成、化學(xué)生物學(xué)、微生物工程、基因/代謝工程等領(lǐng)域的學(xué)科交叉融合和不同領(lǐng)域相互合作，海洋動物活性物質(zhì)的發(fā)現(xiàn)、改造設(shè)計(jì)以及開發(fā)成新藥的進(jìn)度將會大大加快，為人類攻克重大疾病作出貢獻(xiàn)。

表1 近六年從海洋動物中分離到的活性化合物Table 1 Active compounds isolated from marine animals in the last six years

表2 FDA批準(zhǔn)上市的海洋動物來源藥物Table 2 FDA-approved drugs from marine animals

［1］Joseph B， Sujatha S. Pharmacologically important natural products from marine sponges［J］. J Nat Prod， 2011， 4（1）:5-12.

［2］Bae S Y， Kim G D， Jeon J E， et al. Anti-proliferative effect of （19Z）-halichondramide， a novel marine macrolide isolated from the sponge Chondrosia corticata， is associated with G2/M cell cycle arrest and suppression of mTOR signaling in human lung cancer cells ［J］. Toxicol in Vitro， 2013， 27 （2）: 694-699.

［3］Bae S Y， Song J， Shin Y， et al. Anti-proliferative effect of （19Z）-halichondramide from the sponge Chondrosia corticata via G2/M cell cycle arrest and suppression of mTOR signaling in human lung cancer cells［J］. Cancer Res， 2014，74（19）: 4235.

［4］Biegelmeyer R， Schr?der R， Rambo D F， et al. Sphingosines derived from marine sponge as potential multi-target drug related to disorders in cancer development［J］. Mar Drugs， 2015， 13 （9）: 5552-5563.

［5］Sun S， Canning C B， Bhargava K， et al. Polybrominated diphenyl ethers with potent and broad spectrum antimicrobial activity from the marine sponge Dysidea ［J］. Bioorg Med Chem Lett， 2015， 25 （10）: 2181-2183.

［6］Shin H J， Rashid M A， Cartner L K， et al. Stellettapeptins A and B， HIV-inhibitory cyclic depsipeptides from the marine sponge Stelletta sp.［J］. Tetrahedron Lett， 2015， 56 （8）: 4215-4219.

［7］Orhan I， Sener B， Kaiser M， et al. Inhibitory activity of marine spongederived natural products against parasitic protozoa ［J］. Mar Drugs，2010， 8 （1）: 47-58.

［8］Tahtouh T， Elkins J M， Filippakopoulos P， et al. Selectivity， cocrystal structures， and neuroprotective properties of leucettines ， a family of protein kinase inhibitors derived from the marine sponge alkaloid leucettamine B ［J］. J Med Chem， 2012， 55 （21）: 9312-9330.

［9］Yamazaki H， Sumilat D A， Kanno S， et al. A polybromodiphenyl ether from an Indonesian marine sponge Lamellodysidea herbacea and its chemical derivatives inhibit tyrosine phosphatase 1B， an important target for diabetes target for diabetes treatment ［J］. J Nat Med， 2013， 67: 730-735.

［10］Eguchi K， Fujiwara Y， Hayashida A， et al. Manzamine A， a marinederived alkaloid， inhibits accumulation of cholesterol ester in macrophages and suppresses hyperlipidemia and atherosclerosis in vivo［J］. Bioorg Med Chem， 2013， 21 （13）: 3831-3838.

［11］Ahmed S， Ibrahim A， Arafa A S. Anti-H5N1 virus metabolites from the Red Sea soft coral Sinularia candidula ［J］. Tetrahedron Lett， 2013， 54（19）: 2377-2381.

［12］Lin S T， Wang S K， Duh C Y. Cembranoids from the Dongsha Atoll Soft Coral Lobophytum crassum ［J］. Mar Drugs， 2011， 9 （12）: 2705-2716.

［13］Taira J， Tsuchida E， Uehara M， et al. Dual biological functions of the apoptotic activity and anti-inflammatory effect by alcyonolide congeners from the Okinawan soft coral， Cespitularia sp.［J］. Bioorg Med Chem Lett， 2015， 25 （20）: 4496-4499.

［14］Wen Z H， Chao C H， Wu M H， et al. A neuroprotective sulfone of marine origin and the in vivo anti-inflammatory activity of an analogue［J］. Eur J Med Chem， 2010， 45 （12）: 5998-6004.

［15］Zaharenko A J， Picolo G， Ferreira W A， et al. Bunodosine 391: an analgesic acylamino acid from the venom of the sea anemone Bunodosoma cangicum ［J］. J Nat Prod， 2011， 74 （3）: 378-382.

［16］Ramezanpour M， da Silva K B， Sanderson B J. Venom present in sea anemone （Heteractis magnifica） induces apoptosis in non-small-cell lung cancer A549 cells through activation of mitochondria-mediated pathway ［J］. Biotechnol Lett， 2014， 36 （3）: 489-495.

［17］Lassen S， Wiebring A， Helmholz H， et al. Isolation of a Nav channel blocking polypeptide from Cyanea capillata medusae-A neurotoxin contained in fishing tentacle isorhizas ［J］. Toxicon， 2012， 59 （6）: 610-611.

［18］Ding J F， Li Y Y， Xu J J， et al. Study on effect of jellyfish collagen

hydrolysate on anti-fatigue and anti-oxidation ［J］. Food Hydrocoll，2011， 25 （5）: 1350-1353.

［19］Liu X， Sun Z， Zhang M， et al. Antioxidant and antihyperlipidemic activities of polysaccharides from sea cucumber Apostichopus japonicas［J］. Carbohydr Polym， 2012， 90 （4）: 1664-1670.

［20］Thao N P， Cuong N X， Luyen B T， et al. Anti-inflammatory Asterosaponins from the starfish Astropecten monacanthus ［J］. J Nat Prod， 2013，76 （9）: 1764-1770.

［21］Ivanchina N V， Kalinovsky A I， Kicha A A， et al. Two new Asterosaponins from the far eastern starfish Lethasterias fusca ［J］. Nat Prod Commun， 2012， 7 （7）: 853-858.

［22］Wang W， Kim H， Nam S J， et al. Antibacterial Butenolides from the Korean tunicate Pseudodistoma antinboja ［J］. J Nat Prod， 2012， 75 （12）: 2049-2054.

［23］Carroll A R， Nash B D， Duffy S， et al. Albopunctatone， an antiplasmodial anthrone-anthraquinone from the Australian ascidian Didemnum albopunctatum ［J］. J Nat Prod， 2012， 75 （6）: 1206-1209.

［24］Feng Y， Davis R A， Sykes M L， et al. Antitrypanosomal pyridoacridine alkaloids from the Australian ascidian Polysyncraton echinatum ［J］. Tetrahedron Lett， 2010， 51 （18）: 2477-2484.

［25］Trong D T， Ngoc B P， Ronald J Q. Structure determination of pentacyclic pyridoacridine alkaloids from the Australian marine organisms Ancorina geodides and Cnemidocarpa stolonifera ［J］. Eur J Org Chem， 2014， 22: 4805-4816.

［26］Nuzzo G， Ciavatta M L， Kiss R， et al. Chemistry of the nudibranch aldisa andersoni: structure and biological activity of phorbazole metabolites ［J］. Mar Drugs， 2012， 10 （8）: 1799-1811.

［27］Mascheka J A， Emily M， Thushara D， et al. Palmadorin chemodiversity from the Antarctic nudibranch Austrodoris kerguelenensis and inhibition of Jak2/STAT5-dependent HEL leukemia cells ［J］. Tetrahedron， 2012，68 （44）: 9095-9104.

［28］Andrianasolo E H， Haramaty L， McPhail K L， et al. Bathymodiolamides A and B， Ceramide derivatives from a Deep-Sea Hydrothermal Vent Invertebrate Mussel， Bathymodiolus thermophilus ［J］. J Nat Prod， 2011，74 （4）: 842-846.

［29］Davis R A， Sykes M， Avery V M， et al. Convolutamines I and J，antitrypanosomal alkaloids from the bryozoans Amathia tortusa ［J］. Bioorg Med Chem， 2011， 19 （22）: 6615-6619.

［30］Carroll A R， Wild S J， Duffy S， et al. Kororamide A， a new tribrominated indole alkaloid from the Australian bryozoans Amathia tortuosa ［J］. Tetrahedron Lett， 2012， 53 （23）: 2873-2875.

［31］Li Y， Tang H F， Tian X R， et al. Three new cytotoxic isomalabaricane triterpenes from the marine sponge Stelletta tenuis ［J］. Fitoterapia，2015， 106: 226-230.

［32］Santos E A， Quintela A L， Ferreira E G， et al. Cytotoxic Plakortides from the Brazilian marine sponge Plakortis angulospiculatus ［J］. J Nat Prod， 2015， 78 （5）: 996-1004.

［33］Shaala L A， Youssef D T， Badr J M， et al. Bioactive secondary metabolites from the red sea marine verongid sponge Suberea Species ［J］. Mar Drugs， 2015， 13 （4）: 1621-1631.

［34］Zhan K X， Jiao W H， Yang F， et al. Reniochalistatins A-E， cyclic peptides from the marine sponge Reniochalina stalagmitis ［J］. J Nat Prod， 2014， 77 （12）: 2678-2684.

［35］Grkovic T， Blees J S， Bayer M M， et al. Tricyclic guanidine alkaloids from the marine sponge Acanthella cavernosa that stabilize the tumor suppressor PDCD4 ［J］. Mar Drugs， 2014， 12 （8）: 4593-4601.

［36］Piao S J， Zhang H J， Lu H Y， et al. Hippolides A-H， acyclic manoalide derivatives from the marine sponge Hippospongia lachne ［J］. J Nat Prod， 2011， 77 （5）: 1248-1254.

［37］Tabakmakher K M， Denisenko V A， Guzii A G， et al. Monanchomycalin C， a new pentacyclic guanidine alkaloid from the far-eastern marine sponge Monanchora pulchra ［J］. Nat Prod Commun， 2013， 8 （10）: 1399-1402.

［38］Zhang J R， Li P L， Tang X L， et al. Cytotoxic tetraprenylated alkaloids from the south China sea gorgonian Euplexaura robusta ［J］. Chem Biodivers， 2012， 9 （10）: 2218-2224.

［39］Prodip K R， Wilmar M， Michael C R， et al. Five new diterpenoids from an Okinawan soft coral， Cespitularia sp.［J］. Mar Drugs， 2012， 10 （12）: 2741-2748.

［40］Liang L F， Kurtán T， Mándi A， et al. Unprecedented diterpenoids as a PTP1B inhibitor from the Hainan soft coral Sarcophyton trocheliophorum Marenzeller ［J］. Org Lett， 2013， 15 （2）: 274-277.

［41］Ramezanpour M， da Silva K B， Sanderson B J. Venom present in sea anemone （Heteractis magnifica） induces apoptosis in non-small-cell lung cancer A549 cells through activation of mitochondria-mediated pathway ［J］. Biotechnol Lett， 2014， 36 （3）: 489-495.

［42］Fedorov S， Dyshlovoy S， Monastyrnaya M， et al. The anticancer effects of actinoporin RTX-A from the sea anemone Heteractis crispa ［J］. Toxicon， 2010， 55 （4）: 811-817.

［43］Liu X F， Song Y L， Zhang H J， et al. Simplextones A and B， unusual polyketides from the marine sponge Plakortis simplex ［J］. Org Lett，2011， 13 （12）: 3154-3157.

［44］Su J H， Huang C Y， Li P J， et al. Bioactive cadinane-type compounds from the soft coral Sinularia scabra ［J］. Arch Pharm Res， 2012， 35 （5）: 779-784.

［45］Wang X， Duggan B M， Molinski T F， et al. Mollenynes B-E from the marine sponge Spirastrella mollis. Band-selective heteronuclear single quantum coherence for discrimination of bromo-chloro regioisomerism in natural products ［J］. J Am Chem Soc， 2015， 137 （38）: 12343-12351.

［46］Youssef D T， Shaala L A， Alshali K Z. Bioactive hydantoin alkaloids from the red sea marine sponge Hemimycale Arabica ［J］. Mar Drugs，2015， 13 （11）: 6609-6619.

［47］Smyrniotopoulos V， Rae M， Soldatou S， et al. Sulfated steroid-amino acid conjugates from the irish marine sponge Polymastia boletiformis ［J］. Mar Durgs， 2015， 13 （4）: 1632-1646.

［48］Youssef D T， Shaala L A， Mohamed G A， et al. Theonellamide G， a

ligands of peroxisome proliferator-activated receptor γ ［J］. J Med Chem，2012， 55 （19）: 8303-8317.

［61］Cheruku P， Plaza A， Lauro G， et al. Discovery and synthesis of namalide reveals a new anabaenopeptin scaffold and peptidase inhibitor ［J］. J Med Chem， 2012， 55 （2）: 735-742.

［62］Yamanokuchi R， Imada K， Miyazaki M， et al. Hyrtioreticulins A-E，indole alkaloids inhibiting the ubiquitin-activating enzyme， from the marine sponge Hyrtios reticulates ［J］. Bioorg Med Chem， 2012， 20 （14）: 4437-4442.

［63］Lee J S， Abdjul D B， Yamazaki H， et al. Strongylophorines， new protein tyrosine phosphatase 1B inhibitors， from the marine sponge Strongylophora strongilata collected at Iriomote Island ［J］. Bioorg Med Chem Lett， 2015， 25 （18）: 3900-3902.

［64］Liang L F， Kurtán T， Mándi A， et al. Unprecedented diterpenoids as a PTP1B inhibitor from the Hainan soft coral Sarcophyton trocheliophorum Marenzeller ［J］. Org Lett， 2013， 15 （2）: 274-277.

［65］Gros E， Al-Mourabit A， Martin M T， et al. Netamines H-N， Tricyclic alkaloids from the marine sponge Biemna laboutei and their antimalarial activity ［J］. J Nat Prod， 2014， 77 （4）: 818-823.

［66］Xu M， Andrews K T， Birrell G W， et al. Psammaplysin H， a new antimalarial bromotyrosine alkaloid from a marine sponge of the genus Pseudoceratina ［J］. Bioorg Med Chem Lett， 2011， 21 （2）: 846-848.

［67］Davis R A， Duffy S， Fletcher S， et al. Thiaplakortones A-D: antimalarial thiazine alkaloids from the Australian marine sponge Plakortis lita ［J］. J Org Chem， 2013， 78 （19）: 9608-9613.

［68］Melek F R， Tadros M M， Yousif F， et al. Screening of marine extracts for schistosomicidal activity in vitro. Isolation of the triterpene glycosides echinosides A and B with potential activity from the sea cucumbers Actinopyga echinites and Holothuria polii ［J］. Pharm Biol， 2012， 50 （4）: 490-496.

［69］Pardanani A， Tefferi A， Guglielmelli P， et al. Evaluation of plitidepsin in patients with primary myelofibrosis and post polycythemia vera/ essential thrombocythemia myelofibrosis: results of preclinical studies and a phase II clinical trial ［J］. Blood Cancer J， 2015， 5: e286.

［70］Goldwasser F， Faivre S， Alexandre J， et al. Phase I study of elisidepsin（Irvalec?） in combination with carboplatin or gemcitabine in patients with advanced malignancies ［J］. Invest New Drugs， 2014， 32 （3）: 500-509. potent antifungal and cytotoxic bicyclic glycopeptide from the red sea marine sponge Theonella swinhoei ［J］. Mar Drugs， 2014， 12 （4）: 1911-1923.

［49］Wang Z， Zhang H， Yuan W， et al. Antifungal nortriterpene and triterpene glycosides from the sea cucumber Apostichopus japonicus Selenka ［J］. Food Chem， 2012， 132 （1）: 295-300.

［50］Daletos G， Kalscheuer R， Koliwer-Brandl H， et al. Callyaerins from the marine sponge Callyspongia aerizusa: cyclic peptides with antitubercular activity ［J］. J Nat Prod， 2015， 78 （8）: 1910-1925.

［51］Fan G， Li Z， Shen S， et al. Baculiferins A-O， O-Sulfated pyrrole alkaloids with anti-HIV-1 activity， from the Chinese marine sponge Iotrochota baculifera ［J］. Bioorg Med Chem， 2010， 18 （15）: 5466-5474.

［52］Palem J R， Bedadala G R， Sayed K A， et al. Manzamine A as a novel inhibitor of herpes simplex virus type-1 replication in cultured corneal cells ［J］. Planta Med， 2011， 77 （1）: 46-51.

［53］Shin H J， Rashid M A， Cartner L K， et al. Stellettapeptins A and B， HIV-inhibitory cyclic depsipeptides from the marine sponge Stelletta sp.［J］. Tetrahedron Lett， 2015， 56 （40）: 5482.

［54］Kyung L， Jung-Rae R. A new sesterterpenoid showing anti-inflammatory effect from the marine sponge Haliclona species ［J］. J Korean Magn Reson Soc， 2015， 19 （1）: 23-28.

［55］Makarieva T N， Ogurtsova E K， Denisenko V A， et al. Urupocidin A: a new， inducing iNOS expression bicyclic guanidine alkaloid from the marine sponge Monanchora pulchra ［J］. Org Lett， 2014， 16 （16）: 4292-4295.

［56］Yin C T， Wen Z H， Lan Y H， et al. New anti-inflammatory norcembranoids from the soft coral Sinularia numerosa ［J］. Chem Pharm Bull， 2015， 63 （9）: 752-756.

［57］Huang T Z， Chen B W， Huang C Y， et al. Eunicellin-based diterpenoids，hirsutalins N-R， from the formosan soft coral Cladiella hirsute ［J］. Mar Drugs， 2014， 12 （5）: 2446-2457.

［58］Putra M Y， Ianaro A， Panza E， et al. Sinularioside， a triacetylated glycolipid from the Indonesian soft coral Sinularia sp.， is an inhibitor of NO release ［J］. Bioorg Med Chem Lett， 2012， 22 （8）: 2723-2725.

［59］Noda A， Sakai E， Kato H， et al. Strongylophorines， meroditerpenoids from the marine sponge Petrosia corticata， function as proteasome inhibitors ［J］. Bioorg Med Chem Lett， 2015， 25 （13）: 2650-2653.

［60］Festa C， Lauro G， De Marino S， et al. Plakilactones from the marine sponge Plakinastrella mamillaris. Discovery of a new class of marine

［專家介紹］ 奚濤 ：博士，教授，博士生導(dǎo)師，現(xiàn)任中國藥科大學(xué)生物技術(shù)研究中心和海洋藥物中心主任。現(xiàn)為CFDA新藥與保健食品評審專家、江蘇省藥品監(jiān)督管理局新藥審評專家、衛(wèi)生部特殊食品評審專家、國家自然科學(xué)基金評審專家、國家科技部“863”項(xiàng)目和國際科技合作項(xiàng)目審評專家；擔(dān)任中國海洋藥物學(xué)會理事，江蘇省藥學(xué)會生物技術(shù)專業(yè)委員會秘書長，江蘇省藥理學(xué)會理事等。

多年來主要從事分子藥理學(xué)和海洋藥物研究工作。以抗腫瘤藥物靶標(biāo)和腫瘤發(fā)病機(jī)制為主要研究方向，建立了系統(tǒng)的腫瘤相關(guān)基因篩選，基因功能研究以及microRNA對腫瘤發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移的調(diào)控研究，抗腫瘤藥物作用機(jī)制的研究技術(shù)平臺。在海洋藥物研究中，建立了來自南北極地的海洋微生物種子庫和海洋微生物次生代謝活性產(chǎn)物研究的技術(shù)平臺。

Recent Progress in Research on Bioactive Substances from Marine Animals

LI Yanqing， LU Yuanyuan， XING Yingying， XI Tao
（Department of Marine Pharmacy， China Pharmaceutical University， Nanjing 210009， China）

Marine animals have received extensive attention from pharmaceutical researchers because of their great potential in producing bioactive substances with anti-microbial， anti-cancer， anti-viral and immune-regulatory activities. In recent years， several thousand active compounds with novel structures have been isolated from marine animals， laying a solid foundation for the development of new drugs. The latest progress in research on bioactive substances from marine animals such as marine sponge， coral， sea cucumber and ascidiacea were briefly introduced in this paper to provide

for further exploration and utilization of marine animals with medicinal value.

marine animal； anti-cancer； anti-microbial； anti-viral； anti-inflammatory； bioactive substance

R282.77

A

1001-5094（2015）12-0905-10

接受日期：2015-11-20

*通訊作者：奚濤，教授；

研究方向：分子藥理學(xué)和海洋藥學(xué)；

Tel：025-83271389；E-mail: xi_tao18@sina.com