業(yè)內(nèi)人士談CRISPR胚胎工程技術(shù)

高廣文/編譯

●社群論壇●

業(yè)內(nèi)人士談CRISPR胚胎工程技術(shù)

高廣文/編譯

隨著首篇關(guān)于人類生殖細(xì)胞CRISPR-Cas9工程技術(shù)論文的發(fā)表，我們是否面臨一個(gè)新的阿西洛馬＊時(shí)刻？今年3月，《科學(xué)》雜志發(fā)表了一篇題為“謹(jǐn)慎看待基因組工程和生殖細(xì)胞基因修飾技術(shù)”的文章，文章的作者表示，目前亟需建立一個(gè)對使用crispr-cas9技術(shù)改造人類基因組的開放討論框架。他們認(rèn)為，無論是治療遺傳病還是重塑生物圈，這都是一項(xiàng)無與倫比的創(chuàng)新技術(shù)。但同時(shí)警告說，隨之而來的，還有對人類健康和福祉的未知風(fēng)險(xiǎn)。

為此，《自然·生物技術(shù)》雜志聯(lián)系了全球社區(qū)的50名研究人員、倫理學(xué)家和商業(yè)領(lǐng)袖，就CRISPR改造人類生殖細(xì)胞可能引發(fā)的相關(guān)問題請他們進(jìn)行評論。其中26人給予了回復(fù)。以下是部分評論內(nèi)容。

隨著基因編輯技術(shù)、試管嬰兒和生殖干細(xì)胞研究不斷取得突破，你認(rèn)為在多大程度上胚胎工程是無法避免的？

卡特琳·博斯利（Katrine Bosley）：從技術(shù)角度講，我認(rèn)為大多數(shù)科學(xué)家都覺得CRISPR相對比較簡單。但技術(shù)上的可行性從來不是做實(shí)驗(yàn)的唯一考慮。例如，每一天，我們都會考慮實(shí)驗(yàn)的安全性（對工作人員、當(dāng)?shù)厣鐓^(qū)等）、環(huán)境問題（如何管理化學(xué)品、放射物質(zhì)等），當(dāng)然還包括不同維度的倫理問題（動(dòng)物研究、受試者知情同意、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)等）。現(xiàn)有的制度框架已納入上述內(nèi)容，包括法律、法規(guī)、政策和做法，這些都是多年來發(fā)展起來的，也是我們培養(yǎng)科學(xué)家和日常工作實(shí)踐的一部分。

我認(rèn)為，人類胚胎工程也會經(jīng)歷相同的過程，特別是在它所涉及的社會倫理問題如此廣泛和深遠(yuǎn)的前提下。其實(shí)，人類胚胎工程并不是一個(gè)新概念，但我們直到現(xiàn)在還沒有深入考慮對它的管理或調(diào)控，或許它目前還只是理論的存在。正如通常的情況一樣，一個(gè)技術(shù)性的突破將迫使我們面對一個(gè)復(fù)雜的問題，但相信我們會審慎地處理這個(gè)問題。

這項(xiàng)技術(shù)尚處于發(fā)展早期，我們就已經(jīng)開展了廣泛的討論，顯示學(xué)術(shù)界已經(jīng)注意到它潛在的影響，并意識到開展跨領(lǐng)域?qū)υ挼闹匾?。每個(gè)人都有權(quán)利參與其中，并且將會有很多不同的角度。我想，我們有責(zé)任找到利用這一強(qiáng)大技術(shù)潛力的正確途徑，并以一種高度道德的方式來實(shí)現(xiàn)。

——馬薩諸塞州愛迪塔斯醫(yī)藥公司，美國；

安娜琳·布倫納德（Annelien Bredenoord）：我不贊成“不可避免“這種說法，因?yàn)樽罱K它將成為人類自己選擇的結(jié)果。我更傾向于認(rèn)為遺傳性基因修飾即將實(shí)現(xiàn)，第一例胚胎工程可能會是線粒體捐贈（也稱線粒體基因轉(zhuǎn)移或線粒體基因治療），這并不涉及基因修飾技術(shù)。近來，英國議會對這項(xiàng)技術(shù)實(shí)現(xiàn)了合法化，它將用于防止母體的線粒體基因突變遺傳給胎兒。

——烏得勒支大學(xué)醫(yī)學(xué)中心醫(yī)學(xué)人文系，荷蘭；

安東尼·佩里（Tony Perry）：人類生殖細(xì)胞基因組工程是不可避免的，但目前還不清楚何時(shí)會變?yōu)楝F(xiàn)實(shí)。我們可以把它簡化為三個(gè)問題：工具、目標(biāo)和工具是否可以實(shí)現(xiàn)目標(biāo)。我們很快就會有工具，而目標(biāo)是有關(guān)倫理爭論的主要焦點(diǎn)，這將決定何時(shí)實(shí)現(xiàn)。與為了預(yù)防疾病而進(jìn)行基因修飾相比，那些復(fù)雜的目標(biāo)，如實(shí)現(xiàn)高智商，顯然將面臨難以逾越的障礙。

——巴斯大學(xué)生物與生物化學(xué)系，英國；

J·克雷格·溫特（J.Craig Venter）：我認(rèn)為人類胚胎工程是不可避免的，而且基本沒有對基因編輯技術(shù)在人類生殖方面使用進(jìn)行有效管理的辦法。人類同樣作為自然界的一種物種，將會通過各種方法不斷完善后代的基因，消除可能導(dǎo)致疾病的風(fēng)險(xiǎn)或剔除某些不利的生物性狀，尤其是通過基因編輯和生殖技術(shù)這樣直接的手段。問題在于什么時(shí)候出現(xiàn)，而不是是否會出現(xiàn)。

——加利福尼亞拉荷亞研究所，美國；

阿爾塔·沙羅（Alta Charo）：我并不認(rèn)為這不可避免。對于未來使用這項(xiàng)技術(shù)的可能性，可以找到其他更簡單的方法解決，例如不具有破壞性的配子和胚胎遴選技術(shù)等。

——威斯康星大學(xué)醫(yī)學(xué)與公共衛(wèi)生學(xué)院，美國；

羅賓·L·巴杰（Robin L.Badge）：胚胎工程是無法避免的事情，有一天它必將在某個(gè)地方變成現(xiàn)實(shí)。這在某些國家并不違法，但很難預(yù)測它將在何時(shí)、為何原因發(fā)生。

——倫敦弗蘭西斯克里克學(xué)院，英國；

人類胚胎工程實(shí)現(xiàn)臨床應(yīng)用的主要技術(shù)障礙是什么？

盧吉·納蒂尼（Luigi Naldini）：在目前的技術(shù)范圍內(nèi)打斷基因是很容易的，而編輯基因則很難?；蚓庉嫞ㄟ@將需要突變原位校正或?qū)?dǎo)致風(fēng)險(xiǎn)或疾病的等位基因變異進(jìn)行編輯）依賴于基因靶向技術(shù)（通過人工的核酸內(nèi)切酶）和使用外源性模板進(jìn)行同源重組。當(dāng)前作用于原代細(xì)胞的基因編輯方法非常低效，并需要對編輯的少部分細(xì)胞進(jìn)行篩選。這種方法并不適用于胚胎工程，尤其是人類。

首先，需要處理大量的胚胎，從而有一定的機(jī)率概率產(chǎn)生成功編輯了的細(xì)胞，現(xiàn)在還沒有有效的策略來識別并遴選攜帶待編輯基因的胚胎，除非通過內(nèi)置于模板中的基因開關(guān)進(jìn)行強(qiáng)制選擇。大多數(shù)處理后的胚胎會攜帶一個(gè)靶向的、但可能受到破壞的等位基因，如果不通過強(qiáng)制選擇[或在極少情況下，基因自身校正賦予了胚胎干細(xì)胞（ES）選擇性優(yōu)勢]，少數(shù)攜帶編輯細(xì)胞的胚胎會成為嵌合體。

其次，目前胚胎篩選和植入策略并不能顯示嵌合體的形成概率及嵌合程度，效率非常低下。生殖細(xì)胞基因修飾技術(shù)（插入外源性選擇器）與目前在農(nóng)業(yè)或轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型中使用的轉(zhuǎn)基因生物技術(shù)類似，面臨更多關(guān)于可接受性和潛在風(fēng)險(xiǎn)的質(zhì)疑。

目前對原始干細(xì)胞出現(xiàn)高效編輯的主要障礙在于如何實(shí)現(xiàn)基因靶向工具的高效轉(zhuǎn)運(yùn)、社會的寬容許可、對處理過的細(xì)胞進(jìn)行熟練的同源重組、待編輯細(xì)胞的遴選以及靶向基因改變表達(dá)特征后可能產(chǎn)生的缺陷問題等。

——意大利San Raffaele Telethon基因治療研究所，米蘭；

李勁松：在胚胎基因修飾的兩種主要策略中，利用CRISPR-Cas9對受精卵進(jìn)行轉(zhuǎn)染，或?qū)RISPR-Cas9注射入生殖干細(xì)胞（產(chǎn)生攜帶校正基因的配子）。前者并不是所有的胚胎都攜帶了目標(biāo)基因片段，大量的偏離目標(biāo)情況是主要的問題；后者可以在受精卵形成前，對配子攜帶目標(biāo)基因進(jìn)行篩選。在胚胎干細(xì)胞介導(dǎo)的基因治療作用于人類之前，至少有三個(gè)亟需解決的技術(shù)障礙，以精原干細(xì)胞（SSCS）為例：如何實(shí)現(xiàn)人類干細(xì)胞的高效產(chǎn)生？是否可能從培養(yǎng)的精原干細(xì)胞中獲得成熟精子，以及實(shí)現(xiàn)對人精原干細(xì)胞的高效基因修飾？在我看來，使用CRISPR-Cas9治療人類遺傳病還有很長的路要走。

——中科院上海生命科學(xué)研究院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所，中國；

金真秀：在對生殖細(xì)胞進(jìn)行編輯之前，研究人員需要開發(fā)以下方法：首先是防止錯(cuò)誤產(chǎn)生和非同源末端鏈接（NHEJ），并提高生殖細(xì)胞同源定向修復(fù)（HDR）效率的方法；其次是減少或避免假陽性和假陰性位點(diǎn)的方法；再次是測量脫靶突變發(fā)生率的敏感方法。目前的測序平臺無法檢測到發(fā)生率低于0.1%脫靶突變。

——國立首爾大學(xué)基礎(chǔ)科學(xué)與化學(xué)系基因組工程中心，韓國；

張峰：無論在技術(shù)還是生物方面，都面臨挑戰(zhàn)。在技術(shù)上，目前我們無法把握使用中的基因組編輯工具的精確性，這些工具是否會使基因組中的其他區(qū)域產(chǎn)生變化，或是否會對細(xì)胞產(chǎn)生其他影響。如改變基因組的表觀遺傳狀態(tài)，是否會導(dǎo)致其他持久的后果？從生物學(xué)角度來看，我們?nèi)圆涣私饣蚪M變化是如何影響生物學(xué)功能的。除了少數(shù)已知導(dǎo)致疾病的基因突變外，我們無法預(yù)測細(xì)胞或生物體中特定基因改變的生物學(xué)后果。

——麻省理工學(xué)院和哈佛大學(xué)，美國；

馮國平：主要問題之一是脫靶效應(yīng)（off-target effects），第二個(gè)是單細(xì)胞階段之后的嵌合體問題，第三個(gè)問題是矯正遺傳缺陷的HDR低效率。然而，這些都是在不久的將來需要解決的技術(shù)障礙。事實(shí)上，每個(gè)領(lǐng)域都在取得進(jìn)展，例如：使用雙nickases減少脫靶效應(yīng)，使用Cas9或蛋白而不是mRNA加快進(jìn)度，抑制基因編程從而提高HDR效率。

——麻省理工學(xué)院腦與認(rèn)知科學(xué)系，斯坦利精神研究中心，美國；

愛德華·蘭菲爾（Edward Lanphier）：實(shí)現(xiàn)高度特異性，是該技術(shù)用于治療必不可少的前提。尤其對于CRISPRCas9系統(tǒng)而言，這是目前所有基因組編輯技術(shù)（ZFNs和TALENs）中特異性最低的方法，以及能有效減少嵌合體產(chǎn)生的轉(zhuǎn)運(yùn)工具，都是實(shí)現(xiàn)人類胚胎工程臨床應(yīng)用的重大技術(shù)障礙。

——加利福尼亞州Sangamo生物科學(xué)公司，美國；

與胚胎工程有關(guān)的個(gè)人健康風(fēng)險(xiǎn)有哪些？潛在的個(gè)人利益又在哪里？

漢克·格雷利（Hank Greely）：可預(yù)料的個(gè)人健康風(fēng)險(xiǎn)是脫靶效應(yīng)和遺傳嵌合體。此外，還有預(yù)料之外的靶位目標(biāo)自身的影響，這可能存在于對配子、配子前體細(xì)胞以及受精卵干預(yù)的過程中，會產(chǎn)生一些意料不到的不良影響。關(guān)于對個(gè)人潛在的好處，我認(rèn)為會比較復(fù)雜。只在少數(shù)情況下會有醫(yī)療方面的利益（就防止遺傳疾病而言），但這并不能通過胚胎植入前遺傳學(xué)診斷或通過產(chǎn)前檢測和人工流產(chǎn)獲得——后代通過胚胎植入前遺傳學(xué)診斷所獲得的優(yōu)勢非常小。對顯性遺傳疾病的純合子人群而言，例如夫妻雙方都有相同的常染色體隱性遺傳病，可以為該技術(shù)增加一些候選使用人群，但這部分人數(shù)非常有限。就“增強(qiáng)”而言，我們還遠(yuǎn)未理解關(guān)于它的意義，在這一點(diǎn)上的個(gè)人利益接近于零。

——斯坦福大學(xué)法學(xué)院，美國；

巴杰：當(dāng)然，任何試圖對人類基因進(jìn)行編輯的做法都必須平衡風(fēng)險(xiǎn)和收益，這在臨床需求方面最為重要。實(shí)驗(yàn)表明，大多數(shù)基因編輯實(shí)驗(yàn)除了對目標(biāo)基因之外，沒有導(dǎo)致其他顯著的影響。然而，細(xì)微的問題往往會發(fā)現(xiàn)不了，例如會導(dǎo)致早期胚胎死亡的問題。然而，老鼠不是人類，雖然脫靶效應(yīng)可能比較罕見，但在進(jìn)行人體實(shí)驗(yàn)之前，其后果很難預(yù)測。其次，基因嵌合體也可能是一個(gè)問題，這取決于編輯的基因本身。某些情況下，對嵌合體小鼠基因突變的研究發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)生的表型改變后果比所有細(xì)胞中的基因突變更為嚴(yán)重，包括未曾預(yù)料的靶內(nèi)改變也可能發(fā)生。

如果對基因及其工作原理的認(rèn)識不足，在某些情況下這些改變可能會導(dǎo)致意想不到的其他后果，例如新的蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用，從而影響另外一種蛋白的功能。個(gè)體潛在利益將取決于你跟誰討論：如果一個(gè)孩子生下來會有遺傳缺陷，而孩子的父母希望對孩子做一些改變呢？

佩里：風(fēng)險(xiǎn)的大小取決于目標(biāo)序列本身，某些序列可能具有極高的特異性，而另一些則沒有；某些可能會有嚴(yán)重的脫靶后果，另一些的影響則不明顯。另一個(gè)問題是未預(yù)料到的靶內(nèi)變化的影響，引入一個(gè)改進(jìn)的基因組修飾后，并非總是毫無瑕疵。例如，對于鐮狀細(xì)胞病的HbS單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)的雜合子攜帶者，消除鐮狀細(xì)胞病可能會增加感染瘧疾的風(fēng)險(xiǎn)?？傮w的好處包括可以消除3 000種左右的單基因遺傳病性狀。在我看來，嵌合體的問題屬于低技術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，首先系統(tǒng)已經(jīng)非常有效；其次是它的高度規(guī)范性，從而導(dǎo)致相同的終點(diǎn)；第三，它可能會產(chǎn)生被改變和未改變的基因組，這樣給使用者帶來的問題不會比他們本來就有的更大。

伊曼紐爾·查朋特（Emmanuelle Charpentier）：除了倫理問題需要解決外，安全問題也是最緊迫考慮的。最近英國關(guān)于在試管嬰兒中允許使用線粒體基因轉(zhuǎn)移方法（這種方法會使胎兒接受來自三個(gè)不同個(gè)體的遺傳物質(zhì)）的辯論和批準(zhǔn)立法過程中，嵌合體對于后代健康具有負(fù)面影響的概念被消除了。潛在的好處是與嚴(yán)重遺傳性疾病有關(guān)的基因校正，可以給予孩子們正常的生活。

——布倫瑞克亥姆霍茲感染研究中心，德國；

胚胎工程的社會風(fēng)險(xiǎn)和潛在的好處是什么？

喬納森·莫雷諾（Jonathan Moreno）：也許對未來人類身體健康的好處是顯而易見的，還可能降低慢性疾病和失能條件給醫(yī)療系統(tǒng)造成的負(fù)擔(dān)。也許40年前人口生物學(xué)家的建議是可取的，即建立一個(gè)從人群中篩選出來的基因銀行，以備需要時(shí)重新引入基因庫。雖然他們在談?wù)搶鹘y(tǒng)的鐮狀細(xì)胞性貧血和Tay-Sachs患者篩查可能產(chǎn)生的意外后果，但現(xiàn)在這些概念再次引起了新的共鳴。這里將會出現(xiàn)“顧客優(yōu)生學(xué)”——受父母選擇而不是由國家秩序所驅(qū)動(dòng)的優(yōu)生學(xué)，這將會對傳統(tǒng)的優(yōu)生學(xué)產(chǎn)生類似的結(jié)果，比如以某種基因增強(qiáng)為基礎(chǔ)的多階層社會系統(tǒng)——在遙遠(yuǎn)的未來，一些國家可能希望由此產(chǎn)生受高度控制的人類作為超能戰(zhàn)士。

——賓夕法尼亞大學(xué)，美國；

納蒂尼：目前的社會風(fēng)險(xiǎn)主要來自夸張而普遍的觀點(diǎn)的影響，即基因編輯技術(shù)將導(dǎo)致科幻場景的出現(xiàn)，比如人類是設(shè)計(jì)后孕育出來的，從而會產(chǎn)生許多不可預(yù)測的后果。即使這些情況都不切實(shí)際，人們也會對科學(xué)家及其使用的新技術(shù)產(chǎn)生恐懼和不信任，因而會妨礙研發(fā)具有更少問題、更有成效的體細(xì)胞基因治療技術(shù)和生物醫(yī)學(xué)研究。世界大部分國家限制或禁止轉(zhuǎn)基因生物都面臨類似的窘境。

一方面，我們?nèi)匀粚υS多整體功能缺乏全面了解，缺少對局部突變影響的具體認(rèn)知，因此，作為科學(xué)家，應(yīng)該自我約束不去描繪關(guān)于人類基因組的不切實(shí)際的場景和遠(yuǎn)未成熟的技術(shù)。另一方面，需要對技術(shù)應(yīng)用的利弊進(jìn)行開放的辯論，致力于在科學(xué)團(tuán)體和其他利益相關(guān)者之間建立共識，在對科學(xué)實(shí)驗(yàn)或生物醫(yī)學(xué)干預(yù)中，什么是可以接受的，哪些超越目前可接受的界限（實(shí)際為倫理）進(jìn)行廣泛討論，從而對科學(xué)的自我校正和開放社會的形成建立起更強(qiáng)的信心。

季維智：不僅對生殖細(xì)胞，對所有人類細(xì)胞的基因編輯都會引發(fā)社會爭議。首先，如果基因編輯非常昂貴，只是針對有錢人的，意味著這些基因改進(jìn)只是有錢人的游戲，只有富人可以少生病和基因增強(qiáng)、生育更美麗和聰明的嬰兒。第二，胚胎工程可能會抵消人群自然選擇和對人類基因變異多樣性造成不可預(yù)料的影響。第三，毫無疑問，這項(xiàng)技術(shù)將通過改善醫(yī)療服務(wù)成為延長生命的手段。在我看來，最大的潛在社會效益是擺脫遺傳性疾病，避免痛苦，減少資源消耗。

——昆明理工大學(xué)靈長類轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中心，中國；

布倫納德：我們生活在一個(gè)技術(shù)的環(huán)境中，生物醫(yī)學(xué)技術(shù)如同其他任何技術(shù)一樣會對社會產(chǎn)生影響，只不過體現(xiàn)在于硬、軟兩方面。硬影響通常體現(xiàn)在安全、經(jīng)濟(jì)和成本效益方面，軟影響則包括一種新技術(shù)對人們的道德行為、經(jīng)驗(yàn)、觀點(diǎn)、與他人互動(dòng)以及對生活質(zhì)量的影響。我認(rèn)為現(xiàn)在討論如何識別胚胎工程對社會（軟、硬）風(fēng)險(xiǎn)或利益的影響還為時(shí)過早。我對潛在社會風(fēng)險(xiǎn)的推測是：使用該技術(shù)的公眾壓力（會降低而不是提高）；如何為這項(xiàng)技術(shù)買單；不成熟的臨床應(yīng)用和濫用所帶來的安全問題。在社會效益方面，我建議，該技術(shù)可用以治療某些嚴(yán)重的遺傳疾病，減輕患者的痛苦。

張峰：謹(jǐn)慎地評估生殖細(xì)胞編輯帶來的倫理問題非常重要。我們應(yīng)在哪里劃定邊界，什么是可以接受的生殖細(xì)胞編輯，什么是不能接受的？如果我們到達(dá)某個(gè)階段，讓我們對該技術(shù)有了足夠了解，首先將解決的疾病可能是最嚴(yán)重的類型（如囊性纖維化病變、鐮狀細(xì)胞性貧血等）。然而，隨著人們對安全的胚胎編輯技術(shù)逐漸適應(yīng)，或?qū)⒃试S編輯刪除不會引起早發(fā)性疾病的突變，但可能會增加其他遲發(fā)性疾病如阿爾茨海默氏癥的風(fēng)險(xiǎn)因素。而對那些較易控制的諸如糖尿病、身高、外貌和智力等遺傳因素，我們將在哪里劃線？這些都是非常復(fù)雜的問題，我們需要與社會和各領(lǐng)域的專家充分考慮所有可能出現(xiàn)的問題。

什么情況下你認(rèn)為人類胚胎工程在道德上是可以接受的？

巴杰：如果胚胎工程是安全的，僅在道德上可以接受。如果真的安全，我，還有社會大眾也許不會反對這項(xiàng)技術(shù)的使用，從而避免嚴(yán)重的遺傳性疾病以及胚胎植入前遺傳學(xué)診斷的不適用，甚至還可能作為一種治療較輕疾病的適用手段。比如，用于會產(chǎn)生跨代效應(yīng)并影響家庭的生殖遺傳疾病（如Y染色體上的突變基因致使男性生殖能力降低，以至于必須進(jìn)行卵胞漿內(nèi)單精子注射才能使女性懷孕，這個(gè)問題還會遺傳給所有的男性后代）。通過糾正這種突變，讓男性具有生殖能力，在我看來是合乎道德的。

基因增強(qiáng)則是一個(gè)較棘手的問題，用這種方法增強(qiáng)疾病的抵抗力其出發(fā)點(diǎn)無可質(zhì)疑：誰不希望自己的孩子能抵抗艾滋病、埃博拉病毒呢？然而，其在某些情況則存在較強(qiáng)的遺傳危險(xiǎn)因素。例如，APOE4等位基因的載脂蛋白E基因與阿爾茨海默氏癥有關(guān)聯(lián)；與普通APOE3等位基因純合子的個(gè)體相比，雜合子人群和純合子人群分別有約3倍和15倍的疾病易感性，其中APOE2等位基因甚至可能有一定的保護(hù)作用。

為什么不對APOE4、APOE3或APOE2進(jìn)行基因編輯呢？然而，尚不清楚APOE4是否會帶來風(fēng)險(xiǎn)：為什么它在人群中一直維持相對高的發(fā)生率；它是否還賦予個(gè)體與阿爾茨海默癥無關(guān)的優(yōu)勢呢？此外，父母總在尋找方法讓自己的孩子生活優(yōu)越，我們不認(rèn)為這是不道德的。例如，送孩子上好的學(xué)校，同樣可以產(chǎn)生跨代效應(yīng)。然而，一種生殖細(xì)胞的遺傳改變可能會被遺傳下來，而無需后代的選擇（除非使用相同的技術(shù)逆轉(zhuǎn)這種增強(qiáng)效應(yīng)）。

布倫納德：將生殖細(xì)胞改造應(yīng)用于臨床和社會接受需要時(shí)間、仔細(xì)研究（科學(xué)和倫理的）和公眾的討論?？傮w而言，我想提出一個(gè)合乎道德的使用胚胎工程的條件。首先，絕對要安全。對人類胚胎改造本質(zhì)上具有倫理的挑戰(zhàn)，尤其是缺乏風(fēng)險(xiǎn)和收益（在人身上進(jìn)行試驗(yàn)）評估證據(jù)時(shí)，更需要仔細(xì)、長期、跨學(xué)科研究從中獲得充分的證據(jù)，包括在倫理上確定一個(gè)可以接受的風(fēng)險(xiǎn)利益平衡。

其次，對生殖細(xì)胞改造最大的反對聲音是擔(dān)心它會使改變未來人類的“本質(zhì)特征”成為可能。這可能違反了哲學(xué)家喬爾·費(fèi)因伯格（Joel Feinberg）創(chuàng)造的另一個(gè)背景——孩子擁有對開放未來的權(quán)利。我此前認(rèn)為，生殖細(xì)胞改造的臨床應(yīng)用，不應(yīng)該侵犯兒童擁有開放未來的權(quán)利。為了防止孩子被預(yù)先設(shè)定的人生所束縛，它似乎是合理的，只允許能擴(kuò)大所謂“一般目的”的基因修飾。

換句話說，我們應(yīng)該允許能夠給孩子美好人生有用的基因修飾。關(guān)于“一般目的“的定義是什么，健康具體包括哪些內(nèi)容，我們需要進(jìn)一步討論。畢竟，健康是許多人生計(jì)劃實(shí)現(xiàn)的必要條件（盡管不是全部）。

格雷利：如果它被證明足夠安全，我認(rèn)為最適合的情況下它要在倫理上站得住腳，某對特定的夫妻只有一個(gè)健康的孩子，并且孩子的基因要屬于這對夫妻。

馮國平：只有在明確可以預(yù)防嚴(yán)重疾病的情況下，而且卵母細(xì)胞無法選擇體外受精時(shí)，我才會支持胚胎工程。這可能是相當(dāng)罕見的。

查朋特：我相信《歐洲保護(hù)人權(quán)和人類尊嚴(yán)公約》，公約指出“尋求干預(yù)修飾人類基因組只能出于預(yù)防、診斷或治療疾病的目的，目的是不給后代引入任何修飾過的基因組，”這是潛在的前進(jìn)路徑，具有非常高的安全標(biāo)準(zhǔn)，而且沒有替代選項(xiàng)可用。我個(gè)人對關(guān)于人類生殖細(xì)胞的修飾非常關(guān)切。

你認(rèn)為什么是最佳的監(jiān)督方法：國際禁令、臨時(shí)禁令、管制或放任？

雅各布·考恩（Jacob Corn）：從我和《科學(xué)》雜志其他作者的角度來看，希望有一個(gè)對人類生殖細(xì)胞改造研究的臨時(shí)禁令，先在各領(lǐng)域的代表利益相關(guān)者之間進(jìn)行更廣泛的討論。我們正在為此籌備一個(gè)更大的會議。

沙羅：關(guān)于對配子或胚胎的研究，因?yàn)楦鲊牧⒎ê捅O(jiān)管模式不同，很難在國際間進(jìn)行法律協(xié)調(diào)。在許多地區(qū)，一些或全部的研究是非法的；在其他地區(qū)，允許在規(guī)范的框架內(nèi)進(jìn)行研究，；而在另一些地區(qū)，對這些研究可能沒有任何獨(dú)立的監(jiān)管模式。即使在美國，不同州之間法律也各不相同。這就是為什么我們需要有公共討論和一個(gè)指導(dǎo)技術(shù)發(fā)展的原則。

周琪：我認(rèn)為臨時(shí)暫停是最佳做法。我們應(yīng)該把目前的努力放在技術(shù)問題解決、安全性測試和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)上。但我們可以保持大門的敞開，為未來該技術(shù)應(yīng)用在治療某些嚴(yán)重的疾病方面保留機(jī)會。

——中科院動(dòng)物研究所生殖生物學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，中國北京；

蘭菲爾：我贊成暫停人類生殖細(xì)胞基因組編輯研究。在確定是否有良好的論據(jù)支持之前，應(yīng)該對這項(xiàng)技術(shù)應(yīng)用的利弊進(jìn)行廣泛充分的討論，并對是否可以使用這一技術(shù)的具體案例予以明確的操作指南。

佩里：在英國，《人類受精和胚胎法案》涵蓋了包括胚胎工程在內(nèi)的所有體外人類胚胎操作程序。鑒于此，在英國不需要新的法規(guī)來規(guī)范人類胚胎工程，除非它成為可能在體內(nèi)進(jìn)行的基因工程。國際禁令也似乎難以達(dá)成，即使達(dá)成，我也不清楚將如何監(jiān)管。我認(rèn)為，這場辯論不能孤立地開展，重點(diǎn)是進(jìn)行充分的討論，而不是暫停。如果討論普遍認(rèn)為應(yīng)該暫停，那就暫停。然而，暫停可能會使胚胎工程轉(zhuǎn)為地下，或升級為禁止和“非法”，其后果或許會在某些監(jiān)管不力或?qū)捤傻牡貐^(qū)出現(xiàn)“基因組工程旅游”的情況。這和墮胎和安樂死立法有一些相似之處。

馬丁·佩拉（Martin Pera）：我認(rèn)為需要暫停。開展全面、理性的辯論，促進(jìn)公共教育是必不可少的。而進(jìn)行管制和國際禁令還為時(shí)過早，但放任不管又太冒險(xiǎn)。就像生殖性克隆，科學(xué)家已達(dá)成了禁令；但生殖性克隆與胚胎工程不同，很難找到任何良好的醫(yī)治理由。

——墨爾本大學(xué)解剖學(xué)與神經(jīng)科學(xué)系，澳大利亞；

現(xiàn)在是否有可能達(dá)成類似阿西洛馬的決議，以及基于CRISPR技術(shù)的易用性，是否意味著傳統(tǒng)研究機(jī)構(gòu)之外的圍繞CRISPR胚胎工程的“車庫生物學(xué)”的崛起？

莫雷諾：在這里，大家都會下意識地想到阿西洛馬，但阿西洛馬之于生物學(xué)，就像伍德斯托克（Woodstock）＊之于青年文化。它已經(jīng)成為一個(gè)神話，但掩蓋了事件當(dāng)時(shí)的混亂程度。

金真秀：我對達(dá)成阿西洛馬式?jīng)Q議感到懷疑。幾十年前，重組基因組技術(shù)只在美國數(shù)量有限的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行。而CRISPR基因組編輯現(xiàn)在可在世界各國普遍開展。人類生殖基因組編輯不能在車庫中進(jìn)行，因?yàn)樵诖蠖鄶?shù)發(fā)達(dá)國家，獲取和操縱人的卵細(xì)胞是非法的。

周琪：我認(rèn)為，應(yīng)召開一次有不同國家科學(xué)家參與的阿西洛馬式的會議，這對于制訂一些解決問題的指導(dǎo)原則，是一條有用的途徑。

博斯利：1975以來，世界發(fā)生了很大的變化，我認(rèn)為領(lǐng)導(dǎo)力仍然很重要。實(shí)際上，鑒于研究的國際性和技術(shù)的易用性，它可能比1975那次會議更重要。而如何在科學(xué)界不同領(lǐng)域的學(xué)者之間進(jìn)行協(xié)調(diào)，既是一個(gè)有趣的問題，也是如何有效地領(lǐng)導(dǎo)所面臨的挑戰(zhàn)。但“車庫”生物學(xué)家如何也成為領(lǐng)導(dǎo)的一部分？我認(rèn)為真誠和廣泛的參與將是關(guān)鍵。無論是通過阿西洛馬型決議還是其他的論壇或工具，領(lǐng)導(dǎo)力和持續(xù)對話都至關(guān)重要。這不是通過一次決議或一場對話就可以解決的問題，人們的觀點(diǎn)可能會隨著時(shí)間推移不斷變化。

馮國平：我認(rèn)為這是可能的而且十分重要，即使我們不能把所有國家聚在一起。很重要的一點(diǎn)是，盡早舉行這個(gè)會議，并讓某些國家起到引領(lǐng)示范作用。建立一個(gè)包括發(fā)達(dá)國家和發(fā)展中國家在內(nèi)的領(lǐng)導(dǎo)集體將至關(guān)重要。

佩里：進(jìn)行類似阿西洛馬會議的可能性似乎不太。首先我們需要對阿西洛馬會議和人類胚胎工程所處的環(huán)境進(jìn)行比較。1975年，當(dāng)時(shí)對重組質(zhì)粒和病毒的討論與引發(fā)癌癥傳染的恐懼同時(shí)暴發(fā)。盡管這與人類胚胎工程沒有直接關(guān)系，但卻有借鑒性。阿西洛馬會議反映的是重組DNA擁有可怕的潛力，人們對此深表關(guān)注，人類胚胎基因組的研究因此將會暫停。但本質(zhì)上這不是一件好事，前提是忽略了人類生殖細(xì)胞基因組研究的潛在好處。

在1975的辯論中，有關(guān)于分子克隆的好處嗎？禁令每存在一天，人類生殖細(xì)胞基因組的研究就會延緩一天，人類的苦難就會持續(xù)一天。與此相關(guān)的是，美國現(xiàn)在沒有像1975年那樣處于搖擺狀態(tài)，其次，在黃禹錫謊稱產(chǎn)生人類核移植胚胎干細(xì)胞和第一次驗(yàn)證報(bào)告近十年后，包括在過去的15年有各種各樣的關(guān)注者聲稱要克隆人類，除了嘩眾取寵之外，再無任何其他實(shí)質(zhì)性研究成果。“車庫生物學(xué)”還不配我們設(shè)想給予的地位。這不是一個(gè)自大的理由，現(xiàn)實(shí)就是如此。

＊伍德斯托克音樂節(jié)，即每年8月在紐約州東南部Woodstock舉行的搖滾音樂節(jié)。

羅薩麗·伊薩斯（Rosario Isasi，左）和巴薩克·努帕（Bartha Knoppers）：也許采取分層推進(jìn)的方式更為合理，包括對人類遺傳基因修飾研究和臨床應(yīng)用的臨時(shí)禁令，同時(shí)允許非生殖細(xì)胞的修飾。或者是，另一種更合理的方法暫停將生殖細(xì)胞改造的人類胚胎用于受精。如果繼續(xù)恐懼的話，那就從法律上禁止以優(yōu)生為目的的生殖細(xì)胞和非生殖細(xì)胞的修飾。

——麥吉爾大學(xué)人類遺傳學(xué)系，加拿大蒙特利爾魁北克；

溫特：阿西洛馬式會議會讓一部分人產(chǎn)生美好的錯(cuò)覺，即他們可以對人類有關(guān)鍵需求的一個(gè)簡單的技術(shù)應(yīng)用產(chǎn)生影響。只有大大增加我們對人類基因組或基因型與表型的關(guān)系和變化的理解，我們才有足夠的智慧做出明智的決定。屆時(shí)，人類基因組編輯將被看作是隨機(jī)的人體實(shí)驗(yàn)。我們應(yīng)該盡可能地把不可避免的事情推遲，從而爭取到積累知識和智慧的時(shí)間，繼續(xù)為人類的利益努力。

CRISPR技術(shù)相對容易，禁止或暫停是否會造成生殖細(xì)胞基因治療不同于生殖性克隆的問題嗎？

格雷利：當(dāng)然。該技術(shù)的易用性使得它難以強(qiáng)加一個(gè)禁令。CRISPR或任何現(xiàn)在及將來的相似技術(shù)都可能做生殖細(xì)胞基因治療，可能比目前的基因療法或生殖性克隆更加有效。

考恩：我認(rèn)為，負(fù)責(zé)任的科學(xué)家將充分尊重與生殖細(xì)胞編輯有關(guān)的關(guān)注?，F(xiàn)在尚未看到CRISPR技術(shù)的易用性將如何影響臨床使用。盡管“車庫”應(yīng)用并不現(xiàn)實(shí)，人們?nèi)匀豢梢韵胂笤谖磥淼尼t(yī)療中心，可以接觸到類似于體細(xì)胞（如造血細(xì)胞）編輯的技術(shù)。

蘭菲爾：是的。事實(shí)上CRISPR是一種非常簡單的基因組編輯系統(tǒng)，它大大降低了生殖細(xì)胞基因組編輯的技術(shù)壁壘，從而在全球范圍內(nèi)禁止或暫?；蚪M編輯變得難以執(zhí)行。但CRISPR-Cas9系統(tǒng)還沒有被證明具有可靠的特異性，相對于生殖細(xì)胞基因治療、生殖性克隆而言，它提供了更直接的對基因組的操作。

張峰：重要的是對科學(xué)界和公眾就基因組編輯的影響進(jìn)行溝通。通過這種途徑，可能使人們做出最合乎道德和明智的決定。事實(shí)上，CRISPR技術(shù)并不比生殖細(xì)胞基因治療、生殖性克隆簡單，也不存在是否對管理更具挑戰(zhàn)性的問題。

佩里：CRISPR-Cas9技術(shù)的易用性和其潛在的可能性，可能會使任何禁令變得無效。無論是否公開宣布，目前存在著一個(gè)搶在禁令頒布之前的幕后競賽，大家都在爭相獲得研究優(yōu)勢。我認(rèn)為這種禁令不具操作性，一方面，是一些人的愿望；另一方面，其結(jié)果可能和愿望截然相反。另一種選擇是繼續(xù)目前的研究工作，同時(shí)培養(yǎng)開放、透明和信任的環(huán)境。至于車庫生物學(xué)，生殖性克隆可能具有借鑒意義：在第一例哺乳動(dòng)物克隆報(bào)道的20年后，我們?nèi)匀辉诤诎抵刑剿?，很少有人能完成對不同物種的克隆。

佩拉：是的?；虿僮髦皇瞧渲械囊徊糠帧，F(xiàn)在仍然需要通過醫(yī)療手段將修飾后的配子或胚胎置入人的生殖系統(tǒng)。這不是一兩個(gè)人能獨(dú)立完成的。

英國已批準(zhǔn)了線粒體替代療法，包括最近的一份報(bào)告稱將人體細(xì)胞核移植到去核的卵母細(xì)胞中；與之相比，這與由CRISPR胚胎工程所帶來的道德挑戰(zhàn)有何不同？

季維智：CRISPR胚胎工程對倫理的挑戰(zhàn)超過線粒體替換。其中一個(gè)是，在改變我們的基因組之前，我們是否真的了解了所有基因和基因組的功能，包括事實(shí)上并不是垃圾的“垃圾DNA”。

馮國平：在英國的案例中，其主要區(qū)別在于它并沒有改變基因庫，改變的只是個(gè)人的基因，而不是人類作為物種的基因。

周琪：通過CRISPRs或其他基因組編輯技術(shù)進(jìn)行的胚胎工程，或?qū)⒚媾R更大的挑戰(zhàn)。因?yàn)榫€粒體DNA遺傳信息遠(yuǎn)少于基因組DNA。然而，道德的挑戰(zhàn)是一樣的。我們是否允許通過這樣的方法來產(chǎn)生基因增強(qiáng)的后代？人的治療性克隆不直接與生殖細(xì)胞變化相關(guān)。對于人類生殖性克隆，我認(rèn)為全世界的科學(xué)界和政府已經(jīng)達(dá)成共識，應(yīng)該完全禁止。

博斯利：英國最近的行動(dòng)是經(jīng)過長時(shí)間辯論和深思熟慮的結(jié)果。這是一個(gè)吸引不同的人群參與并從不同角度考慮的很好案例。該技術(shù)雖然涉及生殖細(xì)胞的變化，但從技術(shù)角度看，其影響比CRISPRCas9技術(shù)更為有限。在線粒體替換中，并不涉及線粒體之外的基因，這對患者潛在利益和更廣泛影響的平衡是一個(gè)可以被評估、理解的結(jié)果。因此，英國政府做出了批準(zhǔn)的判斷。而CRISPR和胚胎工程目前存在的問題則復(fù)雜得多，我們還不充分了解其中的風(fēng)險(xiǎn)。技術(shù)進(jìn)步迫使我們不得不面對這些問題，但這并非一蹴而就得以解決的。

佩里：線粒體替換和核轉(zhuǎn)移與Cas9介導(dǎo)的胚胎工程并不相同，這在辯論中似乎成了轉(zhuǎn)移人們注意力的東西。事實(shí)上，胚胎工程在辯論中面臨被人混淆的風(fēng)險(xiǎn)。為什么？首先，因?yàn)榫€粒體替代不會改變基因序列，它將線粒體和核基因組以一種新的方式組合在一起。這其實(shí)也不是新的，其他人已經(jīng)做了15年了。如果英國立法的時(shí)間不是與Cas9技術(shù)取得突破恰好巧合，我們可能就不會思考這個(gè)問題。體細(xì)胞核移植也不改變基因組序列，相反，它保留了一個(gè)預(yù)先存在的、通過自然的減數(shù)分裂產(chǎn)生的核基因組。我也不認(rèn)為治療性克隆的擁護(hù)者已經(jīng)將“生殖細(xì)胞基因改造”置于清單的頂部，但核移植胚胎干細(xì)胞與人類生殖細(xì)胞基因組工程有一定的相關(guān)性。

政府該如何對這項(xiàng)研究進(jìn)行監(jiān)管，國際、國家監(jiān)管或兩者結(jié)合？

莫雷諾：不同國家對科研的監(jiān)管方式存在很大不同，基因編輯研究只存在于擁有先進(jìn)科研基礎(chǔ)的國家。不幸的是，國際社會對生命科學(xué)的管制很少，如對違反知識產(chǎn)權(quán)或研究倫理標(biāo)準(zhǔn)，特別是對不良行為的制裁幾近于零。雖然可以撤回科研經(jīng)費(fèi)，但像CRISPR這樣的技術(shù)，少量的錢也可以做。即使對顯而易見的危害，也難有懲戒措施。盡管如此，還是應(yīng)該有一些關(guān)于胚胎工程的全球論壇。聯(lián)合國教科文組織的國際生物倫理委員應(yīng)是一個(gè)合適的機(jī)構(gòu)，尤其是2003年的世界生物倫理準(zhǔn)則與人權(quán)宣言，其中第16條明確了“保護(hù)下一代：生命科學(xué)對未來幾代人的影響，包括他們的基因構(gòu)成應(yīng)給予考慮?！被谶@些，結(jié)果可能會產(chǎn)生將基因編輯納入考慮的新宣言或附錄中。

周琪：我更傾向于“國際指導(dǎo)方針與國家監(jiān)管政策相結(jié)合”，以此監(jiān)督涉及到人類胚胎工程的研究。但在不同的國家，由于不同的社會、宗教、經(jīng)濟(jì)等原因，面臨的倫理挑戰(zhàn)也不同。因此，考慮到各自的現(xiàn)實(shí)、文化、政治、宗教和社會背景等因素，國際準(zhǔn)則可以對共性問題提出指導(dǎo)，并為每個(gè)國家分別制定監(jiān)管政策提供依據(jù)。

巴杰：國家監(jiān)管應(yīng)該足夠了，除非有些國家缺乏這樣的管理系統(tǒng)。我很懷疑國際機(jī)構(gòu)是否合理或有效，除非他們采取協(xié)調(diào)一致的步驟，由科學(xué)驅(qū)動(dòng)，并聽取臨床醫(yī)生的意見。

佩里：這是一個(gè)信任的問題，但尚不清楚是否存在這樣的信任基礎(chǔ)。英國和其他國家可能從部分公平可靠的信息中受益，例如在基因組工程工具的“溝通”中，以確認(rèn)人類和動(dòng)物（獸藥）的利益，包括完全和部分定義指定的基因組編輯并對法律做出解釋，提升安全方面的公眾預(yù)期和解釋動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的需要，制訂防止投機(jī)性實(shí)驗(yàn)或臨床試驗(yàn)的最低標(biāo)準(zhǔn)，以及如何對非基因編輯技術(shù)（尤其是全基因組測序）進(jìn)行評估？如何在單基因遺傳病校正和智商校正之間劃定有意義的界限？如果在國際上達(dá)成一致意見，那就再好不過了。

[資料來源：Nature Biotechnology][責(zé)任編輯：則鳴]

＊1975年，科學(xué)家們聚集在美國加州的阿西洛馬會議中心，為安全推進(jìn)當(dāng)時(shí)新興的重組DNA技術(shù)制定指導(dǎo)方針。該會議被廣泛譽(yù)為科學(xué)界自我約束的典范。