21世紀(jì)醫(yī)藥中間體重點(diǎn)發(fā)展品種

江鎮(zhèn)海

中石化南京化學(xué)工業(yè)公司上海辦事處（上海　200438）

情報(bào)調(diào)研

21世紀(jì)醫(yī)藥中間體重點(diǎn)發(fā)展品種

江鎮(zhèn)海

中石化南京化學(xué)工業(yè)公司上海辦事處（上海200438）

介紹了具有良好市場(chǎng)前景的醫(yī)藥中間體的應(yīng)用與國(guó)內(nèi)外市場(chǎng)動(dòng)態(tài)。

醫(yī)藥中間體 丙酮酸 哌嗪

目前，我國(guó)醫(yī)藥工業(yè)企業(yè)有7000多家，其中化學(xué)制藥企業(yè)2 000多家，能生產(chǎn)24大類化學(xué)原料藥達(dá)1300多種、制劑30多個(gè)劑型以及3500多個(gè)藥品品種。經(jīng)過產(chǎn)品結(jié)構(gòu)調(diào)整后，我國(guó)化學(xué)原料藥的品種將達(dá)到1700余種，其中50%主要品種的技術(shù)指標(biāo)接近國(guó)際先進(jìn)水平；制劑品種規(guī)格將超過5 500種，其中60%以上產(chǎn)品的質(zhì)量符合醫(yī)藥工業(yè)發(fā)達(dá)國(guó)家的藥典標(biāo)準(zhǔn)。在24大類原料藥中，抗感染、解熱鎮(zhèn)痛和維生素類藥物產(chǎn)量最大，分別占總產(chǎn)量的23%、21.4%和23.6%，它們也是出口量最大的原藥類別。我國(guó)維生素類藥品產(chǎn)量占世界產(chǎn)量的35%以上，抗感染類及解熱鎮(zhèn)痛類藥品產(chǎn)量位居世界前列。近年來，我國(guó)因抗感染藥中的青霉素鹽類、氨芐青霉素以及其他β-內(nèi)酰胺類，解熱鎮(zhèn)痛藥中的阿斯邁林、撲熱息痛、安乃近，維生素類藥中的維生素C和維生素E等發(fā)展較快，成為了全球的主要出口國(guó)之一。出口醫(yī)藥中間體不像藥品那樣受到進(jìn)口國(guó)的各種限制，因此開發(fā)醫(yī)藥中間體大有可為，具有廣闊的市場(chǎng)和持久的生命力。

1　醫(yī)藥中間體重點(diǎn)發(fā)展的品種

1.1丙酮酸

丙酮酸又稱2－氧代丙酸，醫(yī)藥方面的用途是國(guó)外丙酮酸的重要市場(chǎng)，如用于合成消炎鎮(zhèn)痛藥辛可芬、抗結(jié)核藥異煙肼丙酮酸鈣、激素諾孕烯酮、解熱藥2－苯基喹啉－4－羧酸、驅(qū)蟲劑恩波吡維胺、維生素B6等。另外，丙酮酸鈉用于生產(chǎn)治療高血壓的藥物血管緊張肽Ⅱ抗藥，氮雜喹喔啉以及鎮(zhèn)靜劑、蛋白酶抑制劑等，也用于生產(chǎn)噻苯咪唑藥物。

丙酮酸在人體檸檬酸循環(huán)、氨基酸合成及糖類代謝過程中是重要的中間體，同時(shí)可使脂肪代謝率達(dá)48%，對(duì)人體的安全性很高。美國(guó)等國(guó)家將丙酮酸鈣用于減肥保健品的生產(chǎn)，從而使丙酮酸的市場(chǎng)消費(fèi)量激增。我國(guó)的丙酮酸、丙酮酸鹽、丙酮酸酯等目前主要用于生產(chǎn)醫(yī)藥和保健品。在醫(yī)藥方面，用于生產(chǎn)4－甲唑甲酸、磷酸烯醇丙酮酸、心得靜、廣譜驅(qū)蟲劑噻苯咪唑、抗結(jié)核藥丙酮酸異煙腙鈣、辛可芬等；在保健品方面的應(yīng)用主要是丙酮酸鈣，之前主要用于出口，目前國(guó)內(nèi)正興起減肥熱，因此其市場(chǎng)將穩(wěn)定增長(zhǎng)。我國(guó)丙酮酸技術(shù)已獲得突破并達(dá)到了國(guó)際領(lǐng)先水平，丙酮酸將有良好的國(guó)際市場(chǎng)前景。

我國(guó)丙酮酸生產(chǎn)企業(yè)有近10家，產(chǎn)品包括酸、各種鹽類和酯類。杭州金田化工有限公司產(chǎn)品包括酸、鈣鹽等，浙江臺(tái)州興業(yè)化工有限公司、浙江湖州菱湖振興助劑廠、湖州大中化工廠、江蘇建湖東風(fēng)化工廠、襄西化學(xué)工業(yè)有限公司等也生產(chǎn)丙酮酸。上海的太陽(yáng)神復(fù)旦高科技產(chǎn)業(yè)有限公司以發(fā)展丙酮酸系列產(chǎn)品為主業(yè)。預(yù)計(jì)國(guó)內(nèi)現(xiàn)有丙酮酸及其鹽類和酯類的生產(chǎn)能力達(dá)2000 t/a以上。另外，丙酮酸系列產(chǎn)品在生物診斷技術(shù)方面也有很好的發(fā)展前景，如酶法合成L－酪氨酸、L－色氨酸、L－多巴及細(xì)胞培養(yǎng)和生化試劑等。

1.2對(duì)氨基苯酚

對(duì)氨基苯酚是制造藥品撲熱息痛的主要原料，未來我國(guó)的市場(chǎng)需求量將超過4萬(wàn)t/a，而我國(guó)目前的產(chǎn)量?jī)H為2.5萬(wàn)t/a，而主要原料是對(duì)硝基氯苯，生產(chǎn)工藝為原料經(jīng)液堿加壓水解生成對(duì)硝基苯酚鈉鹽，用無機(jī)酸酸化得對(duì)硝基苯酚，然后用鐵粉還原制得。其原料成本高、生產(chǎn)流程長(zhǎng)、“三廢”污染嚴(yán)重、產(chǎn)品含鐵量高。每生產(chǎn)1 t產(chǎn)品要排出3 t以上鐵泥和數(shù)十噸廢水，生產(chǎn)企業(yè)的利潤(rùn)極其微薄。隨著我國(guó)有機(jī)電化學(xué)技術(shù)的發(fā)展，以硝基苯為原料，利用電解法一步生產(chǎn)對(duì)氨基苯酚的新技術(shù)將取代鐵粉還原法，其原料成本低，生產(chǎn)流程短、“三廢”污染少、不需貴金屬和加壓設(shè)備，可在常溫常壓下操作，每噸可盈利1萬(wàn)元。這種近于綠色化的精細(xì)化工生產(chǎn)方法將可滿足國(guó)內(nèi)市場(chǎng)對(duì)對(duì)氨基苯酚的需求。

1.3六水哌嗪

六水哌嗪是重要的化工醫(yī)藥中間體。哌嗪可以合成哌嗪磷酸鹽、哌嗪硫、吡哌酸、喹諾酮、利福平等，哌嗪的某些衍生物如N－甲基哌嗪、N－乙基哌嗪、2－甲基哌嗪分別是生產(chǎn)氧氟沙星、恩氟沙星、洛美沙星的主要原料。另外，哌嗪也用于生產(chǎn)驅(qū)蟲劑，如哌嗪與有機(jī)酸生成的鹽可用作人體驅(qū)蟲劑。哌嗪還可用作鎮(zhèn)痛藥，如強(qiáng)痛定；改善腦血管循環(huán)藥物，如桂利嗪、氟桂利嗪和鎮(zhèn)吐藥等。哌嗪可以生產(chǎn)超過30種醫(yī)藥產(chǎn)品。除以上藥品外，還可生產(chǎn)哌嗪利德霉素類抗生素，用于結(jié)核病和麻風(fēng)病的治療及第二、三代噻諾酮抗菌藥等。

國(guó)內(nèi)僅有幾家制藥廠生產(chǎn)六水哌嗪，近年來，江蘇常州石油化工廠和河南新鄉(xiāng)霍家縣巨晶化工廠陸續(xù)建立了哌嗪生產(chǎn)廠，生產(chǎn)能力在500 t/a左右，年產(chǎn)量在200 t以內(nèi)，而我國(guó)僅用于生產(chǎn)醫(yī)藥產(chǎn)品的哌嗪就在3500 t/a以上，對(duì)六水哌嗪的市場(chǎng)總需求量約為3500～4000 t/a，生產(chǎn)量與實(shí)際市場(chǎng)需求量相差甚遠(yuǎn)，每年的進(jìn)口量約為2000～2500 t/a。

1.4水合肼

水合肼又稱水合聯(lián)氨，以水合肼為原料，可以合成多種醫(yī)藥化學(xué)品。例如，由水合肼與異煙酸縮合可制得異煙肼（高效、低毒、價(jià)廉的抗結(jié)核藥）；由二氯酞嗪經(jīng)醚化、肼化可制得降壓藥雙肼酞嗪。

肼是良好的醫(yī)藥工業(yè)中間體，可用于合成抗結(jié)核藥物，如異煙肼次甲磺酸鈉、異煙腙、氨硫脲等；抗腫瘤藥物，如丙脒腙、甲芐肼鹽酸鹽、別嘌醇等；抗菌消炎藥物，如磺胺甲氧酞嗪、甲氧芐氨嘧啶、呋喃妥因、呋喃唑酮、呋喃西林、嘧吡唑、頭孢菌素等；降血壓藥物，如血壓噠靜、胍氯酚硫酸鹽、鹽酸肼噠嗪、潘必定等；抗精神抑郁劑，如戊四氮、舒樂安定、異唑肼等；治療青光眼的藥物，如醋氮酰胺、脈心導(dǎo)敏；治療心臟水腫藥物，如樂可安、苯乙肼、甲醋唑胺；抗瘧疾止血藥物，如雙磷酸伯氨喹、安樂血等。用肼還可制得異煙肼磷酸伯氨喹、甲基芐肼丙脒腙、硫酸胍氯酚、乙酰唑胺、戊四氮呋喃等。

以水合肼、苯甲醛為原料，經(jīng)縮合、甲基化反應(yīng)制得硫酸甲肼，再經(jīng)酰化可制得N－甲基二甲酰肼，進(jìn)一步可合成抗腫瘤藥甲基苯肼。使水合肼與尿素縮合得氨基脲，再與丙酮縮合精制可得丙酮縮氨脲（治療尿路感染的抗菌藥呋喃坦啶的中間體）。將乙酸乙酯肼化、加成、環(huán)合可得噻二唑（抗菌類藥物頭孢菌素V的中間體）。

國(guó)外，肼的工業(yè)生產(chǎn)方法有拉西法、酮連氮法和過氧化氫法。2013年世界水合肼的生產(chǎn)能力約為20 萬(wàn)t/a。我國(guó)現(xiàn)有水合肼生產(chǎn)廠家20余家，2000年的生產(chǎn)能力為1.8萬(wàn)t/a，2013年的生產(chǎn)能力已超過3 萬(wàn)t/a。隨著我國(guó)醫(yī)藥工業(yè)市場(chǎng)需求量的增大，肼的用量也將不斷增長(zhǎng)。醫(yī)藥品生產(chǎn)是肼最大的應(yīng)用市場(chǎng)，用量約4000 t/a，并以年均8%～15%的速度增長(zhǎng)，到2020年預(yù)計(jì)將達(dá)到5000～6000 t。

1.5二（三氯甲基）碳酸酯

二（三氯甲基）碳酸酯又稱為碳酸二（三氯甲）酯，簡(jiǎn)稱BTC。BTC在醫(yī)藥工業(yè)上的應(yīng)用非常廣泛，例如：它與苯酚反應(yīng)生成碳酸二苯酯，再與腈胺反應(yīng)得到腈基酯，可用作合成抗?jié)兯幬鬟涮娑〉闹虚g體；與乙醇反應(yīng)制得氯甲酸甲酯，腈化后得四氯唑乙酸，可用作抗感染藥頭孢唑啉的中間體；BTC與其他醇反應(yīng)制得的氯甲酸酯衍生物可用于合成安眠藥非巴氨酯半合成抗生素前體藥、氨芐青霉素碳酯、巴氨西林、頭孢泊肟類藥、甾體抗菌類藥安吡昔康和抗高血壓藥TCV-116等。BTC與嗎啉、哌嗪、雙氰哌嗪等環(huán)狀二級(jí)胺反應(yīng)得到的酰氯可用來合成安眠藥佐匹克隆，抗菌藥阿唑西林、哌拉西林和頭孢哌酮。BTC 與α-羥基苯乙酸的反應(yīng)產(chǎn)物可用作合成抗生素頭孢羥唑的中間體，與鄰氨基對(duì)氯苯酚反應(yīng)可制得肌肉松馳劑氯唑沙腙，與2,3－丁二醇衍生物的反應(yīng)產(chǎn)物可用于合成抗生素等。BTC與一些二胺或氨基酰胺類物質(zhì)反應(yīng)可以形成五元或六元雜環(huán)化合物。例如：由1,2－二胺與BTC反應(yīng)形成的咪唑啉酮可用于合成維生素H，由氨基苯甲酰胺類物質(zhì)與BTC反應(yīng)是制備喹唑啉二酮類藥物的理想方法。BTC與α－氨基醇、鄰氨基苯酚、氨基酚、α－氨基酸、鄰氨基苯甲酸等反應(yīng)均可形成雜環(huán)化合物。α－氨基醇與BTC可形成噁唑啉酮類化合物。利用2－氨基－5－甲氧基苯酚與BTC的環(huán)化反應(yīng)可以合成具有殺菌活性的天然產(chǎn)物6－甲氧基－2－氧代－2,3－二氫苯并噁唑。3－氨基－2－羥基吡啶與BTC發(fā)生環(huán)化反應(yīng)生成的1H－噁唑并（5，4－6）吡啶－2－乙酮可用于合成一種新的鎮(zhèn)痛劑。由鄰氨基苯甲酸與BTC反應(yīng)生成的羧氨基苯甲酸酐可用作藥物合成的中間體，例如合成具有抗菌活性的6－氟－7－取代基喹喏酮酸等。

1.6間甲酚

間甲酚在醫(yī)藥上用于生產(chǎn)2,4,6－三甲基苯酚，進(jìn)而合成三甲基氫醌，三甲基氫醌是維生素E的主環(huán)。2013年我國(guó)合成維生素E的產(chǎn)量近2萬(wàn)t，間甲酚的用量約8000～10000 t。因此目前我國(guó)間甲酚的市場(chǎng)需求量約1.1萬(wàn)～1.3萬(wàn)t。我國(guó)間甲酚的工業(yè)規(guī)模裝置只有中石化北京燕山石化公司化工三廠一套，該裝置是1978年從國(guó)外引進(jìn)的，設(shè)計(jì)生產(chǎn)能力為12 000 t/a，由于原轉(zhuǎn)讓技術(shù)并未經(jīng)工業(yè)化生產(chǎn)考核，故直到1995年才正式投產(chǎn)。該裝置無法達(dá)到其設(shè)計(jì)生產(chǎn)能力，從1995年開車至今，年產(chǎn)量一直在3000～4000 t之間。由于我國(guó)間甲酚供不應(yīng)求，每年均需從國(guó)外進(jìn)口，2010年進(jìn)口量近8 000 t，目前維生素E的市場(chǎng)需求量和產(chǎn)量均有所增長(zhǎng)，因此，發(fā)展間甲酚的生產(chǎn)非常重要。

1.73,4,5－三甲氧基苯甲醛

3,4,5－三甲氧基苯甲醛（TMB）是一種重要的醫(yī)藥中間體，主要用于合成磺胺增效劑甲氧芐氨嘧啶（TMP）、鎮(zhèn)咳祛痰藥喘速寧、抗癲癇藥3,4,5－三甲氧基肉桂酰異丙胺以及輔酶Q10的主環(huán)原料3,4,5－三甲氧基甲苯等。TMB的一個(gè)重要用途是合成TMP，TMP自面市以來，由于其療效確切、使用方便、副作用小，在臨床上深受歡迎，需求量不斷增加。特別是其復(fù)合制劑復(fù)方新諾明，配伍合理、效果明顯、價(jià)格低廉，故近年來盡管各類新的抗感染藥物層出不窮，其卻仍牢牢占據(jù)市場(chǎng)一席之地，而不像四環(huán)素、氯霉素等藥物一樣逐漸被市場(chǎng)淘汰，至今在廣大第三世界國(guó)家中仍作為抗感染藥物的“生力軍”而被大量使用，目前全世界每年的用量達(dá)數(shù)萬(wàn)噸。近年來，TMP和其他抗菌藥配合使用也能大大提高抗菌效果，隨著這方面的研究不斷深入，使它的市場(chǎng)發(fā)展空間得到了極大的拓展。2006年6月，TMP被列入《國(guó)家基本醫(yī)藥保險(xiǎn)藥品目錄》中抗微生物藥物的甲類藥品，預(yù)計(jì)今后該藥在我國(guó)仍有廣闊的市場(chǎng)空間。

多年來我國(guó)TMP一直出口國(guó)外，目前出口量維持在700 t/a左右。國(guó)內(nèi)每年用于生產(chǎn)TMP的TMB 約1100 t，我國(guó)目前TMB的總生產(chǎn)能力約為3 000 t/a，而實(shí)際年產(chǎn)量?jī)H1 600 t左右，因而我國(guó)的TMB產(chǎn)業(yè)尚有一定的市場(chǎng)缺口。另外，輔酶Q10一直是國(guó)內(nèi)外密切關(guān)注的產(chǎn)品，市場(chǎng)發(fā)展很快，利潤(rùn)豐厚，應(yīng)給予高度重視。國(guó)家有關(guān)部門也應(yīng)采取積極的優(yōu)惠政策，支持和鼓勵(lì)我國(guó)TMB和TMP醫(yī)藥中間體和原料的出口。

1.82,3,6－三甲基苯酚

2,3,6－三甲基苯酚又稱三甲基氫醌，是一種重要的精細(xì)化工中間體，在醫(yī)藥上主要用于合成維生素E，目前維生素E已成為國(guó)際市場(chǎng)上用途廣泛、產(chǎn)銷量極大的主要維生素品種，國(guó)內(nèi)外市場(chǎng)前景廣闊，因此對(duì)三甲基氫醌的需求日益增加。近年來隨著維生素E中間體合成技術(shù)的突破，我國(guó)合成維生素E產(chǎn)業(yè)發(fā)展很快，1990年的產(chǎn)量?jī)H200 t左右，由于量少價(jià)昂，主要用于醫(yī)藥和保健品。1997年的產(chǎn)量為1 900 t，1999年的產(chǎn)量近5 600 t，2000年生產(chǎn)能力約為6500 t/a，產(chǎn)量達(dá)到6000 t。2001年的產(chǎn)量則高達(dá)6800 t，2013年我國(guó)市場(chǎng)維生素E需求量達(dá)到約13 000 t，約消耗三甲基醌6 500 t。由于國(guó)內(nèi)產(chǎn)量不能滿足需求，所用三甲基氫醌中相當(dāng)一部分需從國(guó)外進(jìn)口。

今后我國(guó)醫(yī)藥、食品和化妝品用維生素E將會(huì)穩(wěn)步增長(zhǎng)，尤其是用維生素E和卵磷脂配制的抗氧劑取代目前國(guó)內(nèi)仍在使用的具有毒副作用的丁基羥基茴香醚（BHA）、2,6－二叔丁基－4－甲基苯酚（BHT）和沒食子酸丙酯（PG）等化學(xué)抗氧劑是大勢(shì)所趨，預(yù)計(jì)到2016年，國(guó)內(nèi)醫(yī)藥、食品及化妝品約需消耗維生素E 7500 t。國(guó)際維生素E的市場(chǎng)需求以每年7%～10%的速度增長(zhǎng)，許多國(guó)家從我國(guó)進(jìn)口維生素E。2010年，我國(guó)維生素E出口量約7000 t，估計(jì)今后我國(guó)維生素E的出口量還會(huì)繼續(xù)增長(zhǎng)。2016年，我國(guó)維生素E總需求量預(yù)計(jì)為7500 t，加上出口量9 000 t，市場(chǎng)需求量將會(huì)達(dá)到16 500 t，因此預(yù)計(jì)到2016年，我國(guó)三甲基氫醌的市場(chǎng)需求量將會(huì)達(dá)到7000 t左右。

目前我國(guó)間甲酚法合成三甲基氫醌技術(shù)已經(jīng)成熟，加上合成維生素E國(guó)內(nèi)外市場(chǎng)前景較好，建設(shè)一套規(guī)?；娜谆鶜漉a(chǎn)裝置非常有必要。

1.9多肽

多肽是指由2個(gè)以上氨基酸以肽健連接在一起形成的化合物，多肽在臨床上應(yīng)用非常廣泛，主要用于治療惡性腫瘤、HIV病毒和免疫系統(tǒng)功能減退、對(duì)傳統(tǒng)抗生素產(chǎn)生抗體的感染以及生產(chǎn)疫苗等。國(guó)外生產(chǎn)公司有UCB公司、Lonza公司、Avecia公司、Solvay公司、Diosynth公司和Bachem公司等。我國(guó)的多肽生產(chǎn)還沒有真正的開始，只有一些科研單位在研發(fā)該類產(chǎn)品，如江南大學(xué)開發(fā)的谷胱甘肽等，預(yù)計(jì)在未來，國(guó)內(nèi)的多肽市場(chǎng)將有一個(gè)跨躍式的發(fā)展。

1.10D－對(duì)羥基苯甘氨酸

D－對(duì)羥基苯甘氨酸簡(jiǎn)稱D－PHPG，是一種重要的醫(yī)藥精細(xì)化工中間體，主要用于合成β－內(nèi)酰胺類半合成抗菌素，如羥氨芐青霉素（阿莫西林）、頭孢克羅、頭孢立新、頭孢拉定等。這些藥物用途廣泛，對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌、革蘭氏陰性菌、弓形蟲、螺旋體等均有殺滅作用。目前國(guó)內(nèi)外生產(chǎn)D－PHPG的主要方法是利用苯甲醛法和乙醛酸法先合成某一中間消旋體，然后通過生物或化學(xué)拆分法抽取D－PHPG。國(guó)內(nèi)從20世紀(jì)80年代開始研發(fā)D－PHPG，然而目前還尚未形成大規(guī)模的工業(yè)生產(chǎn)，年產(chǎn)量不足1000 t，而國(guó)內(nèi)年市場(chǎng)需求量為3000～4000 t，大部分市場(chǎng)供應(yīng)仍需依賴進(jìn)口。

上海市徐行化工廠、河北宏源化工有限公司等企業(yè)采用不同的工藝試制D－PHPG，但均處于試產(chǎn)階段。華北制藥集團(tuán)有限責(zé)任公司、東北制藥集團(tuán)股份有限公司、哈爾濱制藥廠等10余家企業(yè)的半合成青霉素產(chǎn)品陸續(xù)通過中試轉(zhuǎn)入正式生產(chǎn)，各廠家對(duì)D－PHPG的需求量均為100 t/a左右，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)總需求量約為3500 t/a，大部分產(chǎn)品仍需依賴進(jìn)口。預(yù)計(jì)隨著頭孢抗菌素的進(jìn)一步開發(fā)應(yīng)用，該產(chǎn)品還可以出口到日本、韓國(guó)、德國(guó)、印度等國(guó)家，市場(chǎng)前景十分廣闊。

1.11巴豆酸

國(guó)內(nèi)醫(yī)藥行業(yè)對(duì)巴豆酸系列醫(yī)藥中間體的開發(fā)和應(yīng)用仍處于探索階段，主要應(yīng)用于生產(chǎn)優(yōu)力膚（克羅他米通）和巴豆酸酯類（甲酯和乙酯）等下游農(nóng)藥中間體產(chǎn)品，巴豆酸在生產(chǎn)醫(yī)藥中間體方面的應(yīng)用在國(guó)內(nèi)還沒有大規(guī)模開始，市場(chǎng)前景看好。目前，我國(guó)共有5家巴豆酸生產(chǎn)企業(yè)，總生產(chǎn)能力超過2900 t/a，其中天津市捷鑫化學(xué)工業(yè)有限公司和鄭州利豐化工有限公司的產(chǎn)能和產(chǎn)量占全國(guó)總產(chǎn)能和產(chǎn)量的90%以上。目前，巴豆酸產(chǎn)品主要供應(yīng)出口。

1.12苯乙酸

苯乙酸因具有羧基、亞甲基氫和苯環(huán)的典型反應(yīng)，可生成許多有用的中間體，在醫(yī)藥行業(yè)具有廣泛的用途。我國(guó)目前有苯乙酸生產(chǎn)企業(yè)30余家，總生產(chǎn)能力約2萬(wàn)t/a，石家莊化工廠、濟(jì)寧中銀電化有限公司、泰興市德源精細(xì)化工廠和綏化化肥廠等采用氯芐羰基化法生產(chǎn)，產(chǎn)能約3000 t/a。

在醫(yī)藥方面，苯乙酸主要用于制備青霉素G鹽，其次用于制備鎮(zhèn)靜和抗癲癇藥苯巴比妥和撲米酮，抗抑郁藥阿米替林，心血管藥地巴唑、氯克律，抗膽堿藥阿托品、解痙靈，抗風(fēng)濕性藥及食欲抑制劑。苯乙酸的衍生物還可用于合成肽和抗病毒制劑的原料，如苯異丙胺被用來制造乳酸心可定，可治療心絞痛。苯異丙胺也是一種中樞興奮藥，用于治療兒童腦功能障礙癥。用于合成青霉素的苯乙酸占市場(chǎng)總消費(fèi)量的85%，其他藥物占3%。我國(guó)是青霉素生產(chǎn)大國(guó)，產(chǎn)量占世界總產(chǎn)量的25%左右。我國(guó)青霉素G鹽主要生產(chǎn)廠家及其產(chǎn)能見表1。

表1　中國(guó)青霉素G鹽生產(chǎn)廠家及生產(chǎn)能力t/a

另外，近年來國(guó)內(nèi)關(guān)于青霉素側(cè)鏈化合物的研究十分活躍，在青霉素中添加β－內(nèi)酰胺酶抑制劑可使其療效得以提高，同時(shí)減少抗藥性影響，這使青霉素成為首選的抗生素類藥物，預(yù)計(jì)在相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)青霉素在國(guó)內(nèi)抗生素類藥中的龍頭地位難以動(dòng)搖。另外我國(guó)的頭孢菌素研究近年來也取得了快速發(fā)展，許多采用青霉素G鹽為原料的頭孢菌素中間體如7－氨基－3－去乙酰氨基頭孢烷酸（7－ADCA）、7－氨基頭孢烷酸（7－ACA）等先后在我國(guó)投入了工業(yè)化生產(chǎn)，也提高了國(guó)內(nèi)頭孢菌素的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力，在下游產(chǎn)品應(yīng)用方面開發(fā)了青霉素的市場(chǎng)空間，預(yù)測(cè)未來國(guó)內(nèi)青霉素行業(yè)對(duì)苯乙酸的需求還將有一定幅度的增長(zhǎng)。預(yù)計(jì)2016年我國(guó)醫(yī)藥工業(yè)將消耗苯乙酸2萬(wàn)t左右。

2　醫(yī)藥中間體市場(chǎng)前景展望

我國(guó)醫(yī)藥中間體的發(fā)展與醫(yī)藥工業(yè)的要求仍有一定的差距，有些產(chǎn)品技術(shù)水平要求較高，國(guó)內(nèi)無法組織生產(chǎn)，基本依賴進(jìn)口，如無水哌嗪、丙酸等。有些產(chǎn)品技術(shù)不成熟，生產(chǎn)成本較高，需要部分進(jìn)口，如間甲酚、7－ACA、7－ADCA等。還有一些產(chǎn)品雖然在數(shù)量上能滿足國(guó)內(nèi)醫(yī)藥行業(yè)的要求，但成本較高、質(zhì)量不過關(guān)，影響了醫(yī)藥產(chǎn)品的競(jìng)爭(zhēng)力，需改進(jìn)生產(chǎn)工藝，如TMB、對(duì)氨基苯酚、D－PHPG等。

預(yù)計(jì)21世紀(jì)世界性新藥物的研究將集中在以下10類藥物上：腦功能改善藥，抗風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎藥，抗艾滋病藥，抗肝炎及其他病毒藥，降血脂藥，抗血栓藥，抗腫瘤藥，血小板激活因子拮抗劑，甙類強(qiáng)心劑，抗抑郁、抗精神分裂和抗焦慮藥等。針對(duì)這些藥物去開發(fā)其中間體是今后醫(yī)藥中間體開發(fā)的方向和拓展新的市場(chǎng)空間的重要途徑。

在亞洲，我國(guó)是有機(jī)醫(yī)藥中間體產(chǎn)業(yè)最具有市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力的國(guó)家，可生產(chǎn)醫(yī)藥中間體約370種，出口約225種，年產(chǎn)量約2.6萬(wàn)t，每年出口約1.5萬(wàn)t。同時(shí)，我國(guó)醫(yī)藥中間體產(chǎn)業(yè)也是一個(gè)需要加大市場(chǎng)力度的領(lǐng)域，醫(yī)藥品目前出口品種不多、數(shù)量也不大，而進(jìn)口品種卻不少，近年來我國(guó)進(jìn)口的醫(yī)藥中間體主要品種有：N－乙基哌嗪、丙酸、氨基丁醇、5－氟尿嘧啶、N－甲基－4－哌啶、4－甲基咪唑、3－氟吡啶、酒石酸、異植物醇等。另外，心臟病藥，新的糖尿病藥、抗過敏藥等所用的中間體比較短缺，亟需加強(qiáng)開發(fā)。我國(guó)每年要消耗4000萬(wàn)～5000萬(wàn)美元進(jìn)口6000 t以上的醫(yī)藥中間體，生產(chǎn)手性藥物所需的手性化合物具有1 000億美元的市場(chǎng)空缺，也有待我國(guó)有機(jī)合成和醫(yī)藥研究者去開發(fā)研究。

醫(yī)藥中間體產(chǎn)品一般都是高附加值的精細(xì)化工產(chǎn)品，開發(fā)該系列產(chǎn)品是企業(yè)尋求新的經(jīng)濟(jì)增長(zhǎng)點(diǎn)的主要出路。醫(yī)藥精細(xì)化學(xué)品種類多、配套性強(qiáng)，今后一定要開發(fā)附加值高、經(jīng)濟(jì)效益好、市場(chǎng)緊缺的醫(yī)藥精細(xì)化學(xué)品及其中間體。目前約有30 000種疾病，但只有1/3可以用現(xiàn)代藥物治療，其他還有待開拓。開發(fā)新藥物和中間體應(yīng)以高起點(diǎn)、高附加值、高效益為目標(biāo)，萘普生，ACE抑制劑類，抗高血壓藥物（巰甲丙脯酸、馬來酸依那普利等）和抗?jié)兯幬铮ɡ啄崽娑?、法莫替丁等）就屬于此類中間體。

總之，開發(fā)醫(yī)藥中間體大有可為，具有廣闊的市場(chǎng)前景和持久的生命力。

The Key Target Medicine Intermediates in the 21th Century

Jiang Zhenhai

The application and market dynamics both at home and abroad of medical intermediates with good market prospects are introduced.

Medical intermediate;Pyruvic acid;Piperazine

R 914.4

江鎮(zhèn)海 男 1946年生 本科高級(jí)工程師從事化學(xué)工業(yè)研究工作

2015年6月