鉑類化療藥對兒童實體瘤聽覺影響的研究

王生才馬曉莉周怡唐力行陳敏張杰劉海紅邰雋劉原虎倪鑫

1首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科　兒童耳鼻咽喉頭頸外科疾病北京市重點實驗室（北京，100045）

2首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院血液腫瘤中心兒科學國家重點學科（北京，100045）

鉑類化療藥對兒童實體瘤聽覺影響的研究

王生才1馬曉莉2周怡1唐力行1陳敏1張杰1劉海紅1邰雋1劉原虎1倪鑫1

1首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科兒童耳鼻咽喉頭頸外科疾病北京市重點實驗室（北京，100045）

2首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院血液腫瘤中心兒科學國家重點學科（北京，100045）

目的觀察鉑類藥物在實體瘤兒童化療過程中對聽力的影響，考察鉑類化療藥導致聽力損傷的相關(guān)危險因素。方法回顧性分析于2014年1月至2015年4月在北京兒童醫(yī)院血液腫瘤中心進行化療的實體瘤兒童臨床資料，所有患兒化療過程中均使用鉑類化療藥，分別在第1、3、6次化療前進行規(guī)范聽力學檢查，包括純音測聽、畸變產(chǎn)物耳聲發(fā)射和聽性腦干反應。結(jié)果共納入0.2-12.5歲實體瘤患兒47名，共計94耳，進行化療的平均次數(shù)為5.4次(3-10次)。ABR檢查中以任意一耳聽閾大于30dB nHL為聽力損傷，第6療程聽力異常發(fā)生率為6.4%（6/94），與基線水平對比，差異有統(tǒng)計學意義（p＜0.05）。第3、6療程ABR閾值與基線水平相比，ABR閾值明顯升高，均有顯著統(tǒng)計學差異（p＜0.001）；PTA檢查中第6療程6kHz、8kHz測聽結(jié)果與基線水平相比均有統(tǒng)計學差異（p＜0.05），相應閾值明顯提高；DOPAE提示第6療程6kHz、8kHz，通過率明顯下降，與基線水平比較有顯著統(tǒng)計學差異。Logistic回歸模型中年齡是鉑類藥物耳毒性的危險因素，（p＜0.05，OR值=0.912），提示年齡越小鉑類藥物的耳毒性越易顯現(xiàn)。結(jié)論鉑類藥物用于兒童實體腫瘤化療可引起聽力損傷，在高頻部分（6-8 kHz）尤為顯著。DOPAE、純音測聽及ABR可作為監(jiān)測、評價鉑類藥物耳毒性的重要指標。兒童年齡越低則鉑類藥物引起聽力損傷的危險越大，低齡兒童使用鉑類藥物時更需加強聽力監(jiān)測。

鉑類藥物;聽力化療;兒童實體瘤

鉑類化療藥發(fā)展至今，主要包括順鉑、卡鉑和奧沙利鉑，其中順鉑和卡鉑已成為兒童實體腫瘤的一線化療藥物。根據(jù)以往的研究，鉑類化療藥在發(fā)揮廣譜抗癌作用的同時，可導致雙耳不可逆的感音性神經(jīng)性聽力損害。兒童處于語言、智力發(fā)育的關(guān)鍵時期，因此，藥物對聽力的損害尤其需要重視[1]。

鉑類化療藥的耳毒性多表現(xiàn)為聽力下降，主要累及高頻部分，有時伴耳鳴及眩暈。聽力下降癥狀發(fā)生率約為15-20%，而聽力檢查提示異常的發(fā)生率可高達75%[2]。動物實驗證明，順鉑可導致實驗動物聽覺器官的永久性損害并伴發(fā)聽覺障礙。內(nèi)耳病理學研究證實，順鉑主要損害耳蝸Corti器、耳蝸外側(cè)壁的血管內(nèi)皮細胞及螺旋神經(jīng)節(jié)細胞[3]。此類病人的聽力學評估方面，成人以純音測聽（Pure tone test，PTA）及畸變產(chǎn)物耳聲發(fā)射（Distortion product otoacoustic emissions，DPOAE）檢查較為實用和靈敏，對于不能配合純音測聽的低齡兒童，則可行腦干反應測聽（Audi?tory brainstem response，ABR）檢查。

目前國外關(guān)于鉑類化療藥對聽力影響的研究較多，聽力損害的發(fā)生率從5到75%[2,4-6]，結(jié)果差異巨大，可能與不同人群、原發(fā)病、藥物用量及基因多態(tài)性等因素有關(guān)。兒童有其生長發(fā)育和病種獨特的特殊性，使得該問題更加不明確。本研究通過對我院實體瘤患兒鉑類化療藥使用前后進行聽力學評估，探討順鉑和卡鉑導致兒童聽力學損害的特點及相關(guān)影響因素，以便促進鉑類化療藥在實體瘤兒童中的合理化、規(guī)范化使用，從而有效減少鉑類化療藥所致耳毒性的發(fā)生，進一步提高我國實體腫瘤患兒的遠期生活質(zhì)量。

1　臨床資料與方法

1.1研究對象

收集2014年1月至2015年4月，來自北京兒童醫(yī)院血液腫瘤中心的實體瘤兒童的聽力檢查資料。所有患兒家長對化學治療及聽力學監(jiān)測均表示理解并同意，均簽署知情同意書。對所有患兒臨床信息保密。

納入標準：（1）0-13歲臨床病理確診的實體瘤兒童，包括神經(jīng)母細胞瘤、視網(wǎng)膜母細胞瘤、肉瘤（包括橫紋肌肉瘤）、肝母細胞瘤、惡性生殖細胞瘤；（2）我院首診首治，既往無其他化療史；（3）根據(jù)病情需要采用含順鉑或卡鉑的化療方案；（4）截止采集資料時，已完成所有化療療程。

排除標準：（1）根據(jù)病情化療方案中有其他明確具有耳毒性的化療藥物；（2）一般狀況差，不能完成化療者；（3）有先天耳畸形、先天耳聾等疾病的患兒；（4）腦癱、腦炎病史或神經(jīng)系統(tǒng)疾病病史者；（5）入院前有急性中耳炎、分泌性中耳炎病史，初次評估時有中耳炎表現(xiàn)者；（6）有內(nèi)耳、中耳其他影響聽力的既往史及手術(shù)病史者；（7）未進行聽力隨訪檢查。

1.2化療方案

所有入組患兒化療方案均基于卡鉑或順鉑，另外包括依托泊苷、長春新堿、氟尿嘧啶或博來霉素等常用化療藥的聯(lián)合用藥。針對每個患兒的具體化療方案由首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院血液腫瘤中心專科醫(yī)生根據(jù)腫瘤類型及分期分級等因素制定。

1.3聽力檢查

所有受試者均于首次化療前完成聽力學基線水平測試，并分別于第3、6次化療前進行聽力學復查。具體檢查項目如下：

1.3.1純音測聽（0.125kHz～8.0kHz）

5歲以上可配合患兒進行純音測聽。純音聽力計為丹麥MADSEN科麗納（conera）Audiometer聽力計。耳機型號：純音測聽用TDH 39，測試0.125kHz～8.0kHz9個頻率點，繪制純音聽力圖。所用純音聽力計實驗前均已經(jīng)中國計量科學研究院校準。操作方法按國標GB／T16403-1996純音氣導和骨導聽閾基本測聽法進行。

1.3.2聽性腦干反應閾值（ABR）

5歲以下無法配合主觀測聽患兒進行聽性腦干反應反應測聽。設(shè)備：丹麥MADSEN ICSChartr EP聽覺誘發(fā)電位儀。

1.3.3聲導抗檢查

用于所有入組患兒，以除外中耳炎患兒聽力下降的干擾。使用美國GSITympStar 2型中耳分析儀，測試-200～+200daPa間鼓室壓曲線，并測試同側(cè)及交叉聲反射。

1.3.4DPOAE測試

用于所有入組患兒。用丹麥MADSENCAPELLA耳聲發(fā)射儀進行DPOAE測試（0.5kHz～8.0kHz）。DPOAE參數(shù)設(shè)置：兩初始音頻比f2/f1=1.22，刺激聲強度L1=65dBSPL，L2=55dBnHL，頻率范圍（以f2代表）0.5 kHz～8.0 kHz，共7個頻率點；以高于本底噪聲6 dB為反應出現(xiàn)的確認標準，至少3個及以上頻率出現(xiàn)反應為通過標準。

1.4數(shù)據(jù)處理

所有數(shù)據(jù)分析均用SPSS 20軟件完成，以p<0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義。正態(tài)分布資料用均值±標準差表示，非正態(tài)分布資料以中位數(shù)或百分位數(shù)表示，分類資料以率表示。符合正態(tài)分布的連續(xù)變量比較采用獨立樣本t檢驗，分類變量比較采用卡方檢驗。通過Logistic回歸模型分別考察性別、年齡、病種、用藥種類、累積劑量與聽力損害的關(guān)系。

2　結(jié)果

2.1臨床基本信息

本研究共納入47名兒童，共計94耳?；純耗挲g介于0.2-12.5歲，中位年齡1.8歲，人口學、疾病基本信息見表1。其中使用順鉑34人（72.3%），卡鉑13人（27.7%）。單療程鉑類藥物用量在19.2-751.4mg/m2之間，平均328.6mg/m2，其中順鉑平均33.4mg/m2，卡鉑平均468.2mg/m2；累積劑量介于360.0-3544.0mg/ m2，平均2083.1mg/m2，其中順鉑平均893.9mg/m2，卡鉑平均2677.6mg/m2。截至觀察終止，患兒平均歷時5.4個療程，聽力復查時間間隔為初次化療后的48.8天（第3療程）和105.9天（第6療程）。

2.2聽性腦干反應

以ABR波V反應閾大于30dBnHL為聽力損傷標準，鉑類化療藥使用第6療程的聽力損傷發(fā)生率為6.4%（6/94），與基線水平對比，差異有統(tǒng)計學意義（卡方檢驗p值＜0.05）。將第3、6療程ABR閾值與基線水平相比，ABR閾值明顯升高，均有顯著統(tǒng)計學差異（配對樣本t檢驗p值均＜0.001），詳見表2。

2.3純音測聽

成功進行PTA基線水平測試的共計24耳，第3、6療程復查時分別有4例和8例脫失。分別將第3、6療程與基線聽力水平的測聽結(jié)果（各頻率）相比，其中第6療程6KHz、8KHz測聽結(jié)果與基線水平相比均有統(tǒng)計學差異，相應閾值明顯提高，詳見表3。

表1　病例人口及臨床治療信息（n=47）

表2　基線ABR與復查ABR信息比較（n=94耳）

表3　鉑類化療藥用藥前后測聽結(jié)果對比

分別比較使用化療藥前后0.5Hz、1Hz、2Hz、3Hz、4Hz、6Hz、8Hz的畸變耳聲發(fā)射通過率結(jié)果（見表4），其中第6療程6KHz、8KHz通過率與基線水平比較有顯著統(tǒng)計學差異，通過率明顯下降。

表4　鉑類化療藥用藥前后DPOAE通過率對比（卡方檢驗）

2.4聽力損害的影響因素分析

分別將性別、年齡段、原發(fā)腫瘤類型、鉑類藥物種類、鉑類藥物累積劑量因素與聽力損傷與否（第6療程聽力復查）進行Logistic回歸，結(jié)果如表5所示，年齡因素在回歸模型中p＜0.05，提示可作為聽力損害的危險因素，OR值＞0且＜1，提示年齡越小鉑類藥物的耳毒性越易顯現(xiàn)。

表5　相關(guān)因素與聽力損傷（第6療程）的相關(guān)性

3　討論

1965年美國密歇根州立大學Rosenberg和van Camp等在實驗中發(fā)現(xiàn)鉑電極在通電狀態(tài)下與酸性氯化物反應形成的(NH4)2PtCl6等化合物抑制了細菌的分裂，便產(chǎn)生了第一代鉑類抗癌藥順鉑[7]。順鉑屬細胞周期非特異性藥物，可抑制DNA的復制過程，并損傷其細胞膜上的結(jié)構(gòu)，有較強的廣譜抗癌作用?？ㄣK是第二代鉑類抗癌藥物，其化學穩(wěn)定性好，作用機制與順鉑相同[7]，有研究對順鉑治療有效的腫瘤改用卡鉑同樣有效[8]。順鉑及卡鉑是目前兒童實體瘤化療常用且有效的藥物，多用于神經(jīng)母細胞瘤、視網(wǎng)膜母細胞瘤、淋巴瘤、肝母細胞瘤以及各種肉瘤的化療。鉑類化療藥主要毒副作用包括：周圍神經(jīng)毒性，耳毒性（聽力障礙和耳鳴），消化道不良反應，腎毒性，血液學毒性和腦病。兒童處于生長發(fā)育的關(guān)鍵時期，聽力受損可導致語言和智力發(fā)育障礙，嚴重影響患兒的生活質(zhì)量和將來融入社會的能力。因此，在有效治療兒童實體瘤的同時，如何綜合各方面因素把藥物對聽力的損害降到最低限度至關(guān)重要。

目前認為順鉑導致雙耳感音性耳聾的比例可高達75%[1,2]。雖然常規(guī)劑量的卡鉑對聽力影響較小，但高劑量的卡鉑則同樣可以導致較高的聽力損傷率[9]。本研究對納入的47名兒童共計94耳進行鉑類化療藥使用前后的聽力對比研究，結(jié)果提示兒童實體瘤化療3個療程、6個療程后ABR閾值較化療前明顯提高，證實了鉑類化療藥對實體瘤兒童具有耳毒性；但本研究結(jié)果耳毒性發(fā)生概率明顯小于多數(shù)國外相關(guān)研究數(shù)據(jù)（5-75%），分析原因可能是本研究的隨訪觀察時間較短（平均105.9天），如在Abbey L的研究中兒童聽力損傷的發(fā)病率為26%，此數(shù)據(jù)建立在化療后1-50個月之久的隨訪基礎(chǔ)上[6]。另外，有研究認為超高頻測聽對于檢測鉑類藥物耳毒性是更加早期和更加敏感的指標[2]，但限于兒童配合能力問題，在本研究中并未常規(guī)采用，這可能也造成了與國外研究結(jié)果的差異。本研究結(jié)果提示化療6個療程時的ABR平均閾值提高約8dB nHL，預示聽力下降的趨勢，但多數(shù)患兒聽力仍處于正常范圍內(nèi)，故需延長隨訪時間以觀察ABR閾值變化。

目前多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)鉑類化療藥導致的耳毒性特點為高頻部分（4～8kHz）聽力下降[6,10]，且高頻測聽能增加兒童耳毒性的檢出率[9]。本研究純音測聽結(jié)果提示鉑類化療藥第6療程時6kHz、8kHz測聽結(jié)果與基線水平相比均有統(tǒng)計學差異，相應閾值明顯提高，與目前其他研究結(jié)論一致，6 kHz和8 kHz的測聽閾值分別提高7dB、10dB，雖本研究測聽閾值均值＜25dB HL在正常范圍內(nèi)，但提示了高頻聽力下降的趨勢。目前認為DPOAE可作為成人監(jiān)測鉑類化療藥早期耳毒性的可靠手段[5]，因此國外推薦其作為鉑類藥物使用期間聽力檢查及篩查的主要方法[10]。本研究分別比較使用化療藥前后DPOAE未通過比例，提示第6療程6kHz、8kHz未通過率較基線水平明顯下降，與PTA高頻測聽聽力下降結(jié)果一致，且提示該檢查的客觀性及敏感性，與當前國外研究觀點一致；其敏感性考慮與鉑類化療藥導致耳蝸Corti器、耳蝸外側(cè)壁的血管內(nèi)皮細胞損傷有關(guān)[3]。

成人鉑類化療藥相關(guān)的聽力損傷存在很大的個體差異性，而兒童處于生長發(fā)育的特殊階段，鉑類藥物所致聽力損傷相關(guān)的危險因素與成人不甚相同，目前國內(nèi)外研究提出的危險因素主要包括低齡、原發(fā)病、累積劑量等，但研究結(jié)果間仍存在爭議。Je?hanneM的研究發(fā)現(xiàn)20%的患兒出現(xiàn)耳毒性，并提出聽力的損傷可能與低齡用藥有關(guān)（平均2.2歲）[11]，本研究同樣發(fā)現(xiàn)年齡可作為聽力損害的獨立危險因素（p＜0.05），且年齡因素的OR值＞0且＜1，提示年齡越小鉑類藥物的耳毒性越易顯現(xiàn)。Castelan-Marti?nez的研究發(fā)現(xiàn)鉑類藥物所致耳毒性表現(xiàn)為劑量依賴性和原發(fā)腫瘤相關(guān)性（骨肉瘤）[12]，Kearns同樣認為卡鉑導致兒童耳毒性與劑量有關(guān)，并提出用量應該以體表面積代替體重作為藥物用量評價單位[13]，Lambert提出當順鉑累積劑量≥400mg/m2時，74%～100%患者的聽力圖表現(xiàn)出高頻部聽力喪失[14]，但本研究結(jié)果提示患兒性別、實體瘤種類、鉑類藥物種類、累積劑量與聽力損傷均無明顯相關(guān)性，這表明鉑類藥物耳毒性可能存在群體或個體差異，分析其原因可能與順鉑代謝酶（如谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶，硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶）基因多態(tài)性有關(guān)[3,15,16]。本研究觀察時間較短及單種實體瘤病例數(shù)較少等因素，也可能造成結(jié)果偏倚，需要通過后期積累更多病例及遠期隨訪加以證實。另外，由于入組的總體病例數(shù)較少，并且年齡差異大、腫瘤種類多等混雜因素，本研究未能將使用順鉑和卡鉑的患者分組進行對比，二者的差異有待在后續(xù)的研究中予以明確。以往的研究認為在聯(lián)合化療方案中，長春新堿等藥物并不增加鉑類藥物耳毒性的發(fā)生概率和程度[17]。所以，本文中未將聯(lián)合用藥作為影響因素進行分析。

4　結(jié)論

本研究顯示，鉑類藥物用于兒童實體腫瘤化療可引起聽力損傷，在高頻（6-8kHz）尤為顯著。DOPAE、純音測聽及ABR可作為監(jiān)測、評價鉑類藥物耳毒性的重要指標。另外，兒童年齡越低則鉑類藥物引起聽力損傷的危險增加，所以低齡兒童使用鉑類藥物時更需加強聽力監(jiān)測。

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Platinum drugs related hearing loss in children w ith solid tumors

WANGShengcai1,MAXiaoli2ZHOUYi1,TANGLixing1,CHENMin1,ZHANGJie1,LIUHaihong1, TAIJun1,LIUYuanhu1,NIXin1
1 Beijing Key Laboratory for Pediatric DiseasesofOtolaryngology,Head and Neck Surgery; Beijing InstituteofPediatrics;Beijing Children’sHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing China,100045
2National Key Disciplineof Pediatrics(CapitalMedicalUniversity),Ministry of Education，Departmentof Hematology/Oncology,Beijing Children’sHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing China,100045
Corresponding author NIXin,Email：nixin@bch.com.cn

Objective To study effects on hearing by platinum drugs in children w ith solid tumors and risk factors for platinum drugs related hearing loss.Methods Clinical data of children w ith solid tumorswas collected from January 2014 to April2015,who portantmethods in the evaluation of early hearing changes caused by platinum drugs.Agemay be one of the risk factorsof platinum drugs related ototoxicity.

platinum drugs for chemotherapy.Audiologic examinationswere performed before the 1st,3rd and 6th courses of chemotherapy,including pure tone audiometry (PTA),distortion product otoacoustic emissions(DPOAE)and auditory brainstem responses(ABR).Results A totalof 47 children(94 ears)w ith solid tumorswere included,aging from 0.2 to 12.5 yearswho

an average 5.4 coursesof chemotherapy(ranging 3-10 courses).Ⅰn ABR examination,hearing loss rate at the 6th coursewas6.4%,significantly higher compared to the baseline level(p<0.001).Ⅰn PTA examination at6 and 8 kHz,thresholds at the 6th courseswere also significantly different compared to the baseline hearing level (p<0.05).Ⅰn DOPAEs,the pass rates at6 and 8 kHz at the 6th course declined significantly compared to the baseline level.Logistic regressionmodel indicated age asone of the risk factors forhearing loss(p<0.05,OR= 0.192),suggesting that the younger the patientswas,themore prom inent the platinum drugs related ototoxicity would be.Conclusion The use of platinum drugs in chemotherapy for pediatric solid tumors can cause hearing loss,especially in the high frequency range(6-8 kHz).DOPAEs,PTA and ABRs can be used as im-

platinum drugs,hearing loss,chemotherapy,children,solid tumors

R338.3

A

1672-2922（2015）03-398-05

10.3969/j.issn.1672-2922.2015.03.004

國家自然科學基金（81300838），北京市自然科學基金（7144212），北京市科技新星計劃（xx2014B059）聯(lián)合資助

王生才，碩士，主治醫(yī)師，研究方向：兒童耳鼻咽喉科學

倪鑫,Email：nixin@bch.com.cn

2015-8-26)