索拉非尼治療晚期腎癌患者的總體生存期分析

王 振，王施廣，董永超，常德輝，李衛(wèi)平，楊 琦，許建國，王養(yǎng)民

（1.蘭州軍區(qū)蘭州總醫(yī)院泌尿外科，甘肅蘭州 730050；2.蘭州大學第二醫(yī)院泌尿外科，甘肅蘭州 730030）

腎腫瘤是泌尿系統(tǒng)較為常見的腫瘤之一，多為惡性，而腎癌約占原發(fā)性腎惡性腫瘤的85%。在我國，腎癌的發(fā)病率和病死率均較高［1］，且腎癌患者一旦出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移，其中位生存僅為6～12個月，5年生存率＜10%［2－3］。索拉非尼為一種小分子、多激酶靶點生物藥，具有抑制腫瘤細胞增殖和血管生長的作用，臨床研究證實索拉非尼具有廣泛抗腫瘤（包括肝癌、黑色素瘤和肺癌等）作用［4－5］。其治療晚期轉(zhuǎn)移性腎癌具有很好的療效，且不良反應(yīng)較輕微，患者耐受性良好［6－7］。本文旨在分析我院2004年1月至2013年10月13例晚期轉(zhuǎn)移性腎癌患者服用索拉非尼治療的總體生存期，總結(jié)經(jīng)驗以期指導臨床治療。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 13例患者中，2例晚期癌患者僅服用索拉非尼治療，治療生存期分別為7月、20月。術(shù)后藥物治療轉(zhuǎn)移性腎癌患者11例，男7例，女4例；年齡37～65歲，中位年齡52歲。11例腎原發(fā)腫瘤中透明細胞癌9例（81.8%），乳頭狀細胞癌1例（9.1%），顆粒細胞癌1例（9.1%）；TNM分期，T2N0M1 5例，T3N0M1 4例，T4N0M0 1例，T4N1M1 1例。

1.2 治療方法 索拉非尼400mg口服，2次／d，飯前1h或飯后2h服用，每月復查CT評價療效，根據(jù)臨床療效及不良反應(yīng)及時調(diào)整索拉非尼用量，發(fā)生≥3級不良反應(yīng)時考慮停藥，或給予對癥治療，直至不良癥狀緩解。對于病情進展的患者，如能耐受，可將索拉非尼治療劑量增至600mg，2次／d。

1.3 評價標準 療效評價根據(jù)美國1999年實體瘤的療效評價標準（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST）：完全緩解（complete response，CR）指所有目標病灶消失；部分緩解（partial response，PR）指基線病灶長徑總和縮小≥30%，至少維持4周；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）指基線病灶長徑總和有縮小但未達PR或有增加但未達PD；疾病進展（progressive disease，PD）指基線病灶長徑總和增加≥20%，或出現(xiàn)新病灶。

1.4 統(tǒng)計學分析 所得數(shù)據(jù)均應(yīng)用SPSS 19.0軟件分析處理，計數(shù)資料的比較采用Fisher's精確概率檢測，P＜0.05有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效 臨床觀察用藥患者13例?；颊咧形豢傮w生存期24個月，1年生存率85.6%（11例），3年生存率23.1%（3例），5年生存率15.4%（2例）。服用藥物的中位治療時間為18個月（6～25個月），服藥時間與總生存期的關(guān)系見圖1。中位疾病無進展時間9個月，13例患者中PR 4例（30.8%），SD 5例（38.5%），PD 4例（30.8%），疾病控制率達69.2%。4例PR患者于服藥16周維持PR，持續(xù)時間≥12周；5例SD患者中，3例患者轉(zhuǎn)移灶縮小10%～15%，持續(xù)≥3個月；3例患者在治療穩(wěn)定10個月后出現(xiàn)胸腔積液和新的骨轉(zhuǎn)移灶，索拉非尼增劑量至600mg，2次／d，病情穩(wěn)定持續(xù)約4個月。

圖1 13例患者的生存曲線圖

2.2 不良反應(yīng) 13例患者用藥后常見不良反應(yīng)包括手足皮膚病變12例（92.3%）、腹瀉4例（30.1%）、高血壓4例（30.1%）、乏力5例（38.5%），詳見表1。不良反應(yīng)多數(shù)在服藥14d左右出現(xiàn)，但對癥治療后大多數(shù)可緩解，無需停藥。分析發(fā)現(xiàn)：①服用索拉非尼所出現(xiàn)的主要不良反應(yīng)與患者的總體生存期無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，表2）；②患者的性別和年齡與患者的總體生存期無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

表1 患者服用索拉非尼后的不良反應(yīng)及分級 ［例（%）］

表2 不良反應(yīng)對患者總體生存期的影響

2.3 疾病進展 13例患者中9例僅患有肺部轉(zhuǎn)移，在這9例患者中，患者的無進展生存期均明顯大于進展后生存期，說明患者肺部病灶進展后生存期明顯縮短，加快了死亡結(jié)局。

3 討 論

根治性腎切除術(shù)和保留腎單位手術(shù)是目前治療腎癌的重要方法，二者在腫瘤控制方面療效相當，而接受后者的患者生活質(zhì)量和總體生存率有所提高［8］。同時，研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用生物制劑進行免疫治療或者靶向治療，對預防和治療轉(zhuǎn)移性腎癌有一定療效［9］。由于腎癌細胞生存、生長和轉(zhuǎn)移依賴于腫瘤細胞增殖和血管生成，Ras／Raf／MEK／ERK／MAPK信號通路是調(diào)控腫瘤細胞增殖和血管生成的一個重要途徑［10］。索拉非尼為酪氨酸激酶抑制劑、血管生成抑制劑和血管內(nèi)皮生長因子抑制劑等多靶點激酶抑制劑，具有抑制腫瘤增殖和血管生成雙重抗腫瘤作用。一方面它通過抑制RaUMEK／ERK信號通路，直接抑制腫瘤生長；另一方面通過抑制血管生成和腫瘤發(fā)展有關(guān)的酪氨酸激酶受體，包括血管內(nèi)皮生長因子受體－2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR－2）、血管內(nèi)皮生長因子受體－3（VEGFR－3）、血小板衍生生長因子受體－β、酪氨酸激酶3等的活性，抑制腫瘤血管形成，切斷腫瘤細胞的營養(yǎng)供應(yīng)，間接抑制腫瘤細胞生長和轉(zhuǎn)移［11］。

在臨床診療實踐中，根治性手術(shù)的腎癌患者，有30%以上術(shù)后出現(xiàn)局部復發(fā)或遠處轉(zhuǎn)移，有遠處轉(zhuǎn)移者（第Ⅳ期）5年存活率僅為8%～10%［12］。癌內(nèi)淋巴管的出現(xiàn)與腫瘤臨床病理因素有著顯著的相關(guān)性，促進了腫瘤的發(fā)展［13］。另外，國內(nèi)外學者公認TNM分期是腎癌預后的最重要的危險因素，淋巴轉(zhuǎn)移以及遠處轉(zhuǎn)移患者預后不良，其5年生存率為5%～30%，10年生存率為0%～5%［14］。通過隨訪發(fā)現(xiàn)，早期腎癌患者行腎癌根治術(shù)后1年生存率為92.1%，3年生存率74.6%，5年生存率58.7%；淋巴轉(zhuǎn)移以及遠處轉(zhuǎn)移患者5年生存率為18.2%，10年生存率為0［15］。本組13例晚期腎癌患者的中位總體生存期24個月，1年生存率85.6%（11例），3年生存率23.1%（3例），5年生存率15.4%（2例），索拉非尼中位治療時間為18個月（6～25月）。如圖1所示，13例患者在術(shù)后1～2年的生存率較高，但其下降明顯；3～8年的存活率明顯較低，但下降緩慢：說明晚期腎癌患者在手術(shù)后或腎癌轉(zhuǎn)移后進行索拉非尼藥物治療的近期療效顯著；1～2年的時間內(nèi)生存率卻下降明顯，生存時間超過3年后的遠期療效較低，但疾病進展明顯減慢，表現(xiàn)為死亡率較低。13例患者中PR 4例（30.8%），SD 5例（38.5%），PD 4例（30.8%），疾病控制率達69.2%。據(jù)報道，目前索拉非尼治療轉(zhuǎn)移性腎癌的全球多中心、隨機、雙盲與安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗（TARGET研究）中，索拉非尼治療組較對照組顯著延長總生存期（17.8個月vs.14.3個月，P＝0.028 7）［16］。本組13例患者的中位總體生存期24個月，明顯大于14.3個月，研究結(jié)果與國外報道一致，說明索拉非尼可以延緩疾病進展，延長患者的總體生存期。

2例保守治療患者服藥后存活時間分別為7個月和20個月，術(shù)后服藥的11例患者的中位生存期為18個月，因保守治療患者病例數(shù)太少，兩者暫無明顯的統(tǒng)計學意義，需進一步收集資料。另外，2例患者用藥后，1例在連續(xù)用藥4個月后肺部轉(zhuǎn)移灶出現(xiàn)縮小約15%，患者精神狀態(tài)及飲食睡眠質(zhì)量改善，但連續(xù)服藥7個月后，患者肺部轉(zhuǎn)移灶出現(xiàn)增大，一般狀況越來越差，1月內(nèi)病世；另1例患者肺部出現(xiàn)轉(zhuǎn)移后連續(xù)服藥11個月，病灶無明顯變化，患者生活質(zhì)量改善，在連續(xù)服藥12個月后患者肺部轉(zhuǎn)移灶出現(xiàn)增大并向胸膜轉(zhuǎn)移，20個月患者無故停藥，8個月后病世。2例患者均在肺部轉(zhuǎn)移灶增大后生活質(zhì)量下降明顯。因此，索拉非尼在一定程度上可延緩疾病進展，延長患者生命，卻不能完全制止疾病的進展。

在應(yīng)用索拉非尼的過程中，多數(shù)患者可出現(xiàn)一種或多種不良反應(yīng)，大多數(shù)患者對索拉非尼的耐受性良好，常見的不良反應(yīng)為手足皮膚反應(yīng)、脫發(fā)、腹瀉、皮疹，而導致索拉非尼減量或停藥的主要不良反應(yīng)包括手足皮膚反應(yīng)和腹瀉，少數(shù)為高血壓、口腔潰瘍等［17］；但在本組研究中，所有患者所出現(xiàn)的不良反應(yīng)經(jīng)過適當?shù)膶ΠY治療后都已明顯緩解或消失，并未影響索拉非尼的用藥治療情況。

綜上所述，索拉非尼對晚期腎癌術(shù)后的治療有明顯的效果，有效地延長了患者的生存期。在服用索拉非尼時，當轉(zhuǎn)移灶增大或向別處轉(zhuǎn)移后，患者的生存期將明顯縮短。同時，患者的性別、年齡以及服用該藥物所出現(xiàn)的主要不良反應(yīng)，均與患者的總體生存期無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。另外，在本次研究中，2例保守治療效果與術(shù)后服藥治療效果的差異不明顯，可考慮與所收集的病例數(shù)較少有關(guān)。對于未出現(xiàn)CR，可考慮與病例少、病期較晚、轉(zhuǎn)移灶過多有關(guān)。我們下一步將繼續(xù)擴大病例數(shù)，完善病例上有效的客觀信息，通過對數(shù)據(jù)進一步分析，獲取更多的藥物治療效果，為下一步腎癌的臨床治療提供積極有效的參考作用。

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