2,2-二氟乙胺的合成研究進(jìn)展

劉華平

（巨化集團(tuán)技術(shù)中心，國家氟材料工程技術(shù)研究中心，浙江衢州324004）

2,2-二氟乙胺的合成研究進(jìn)展

劉華平

（巨化集團(tuán)技術(shù)中心，國家氟材料工程技術(shù)研究中心，浙江衢州324004）

2,2-二氟乙胺是農(nóng)藥、醫(yī)藥等的關(guān)鍵原料和中間體。本文總結(jié)并評述了2,2-二氟乙胺的合成方法。重點(diǎn)介紹了以2,2-二氟-1-氯代乙烷、二氟乙腈和1,1-二氟-2-硝基乙烷和二氟乙醇為原料的合成方法。

2,2-二氟乙胺；合成；進(jìn)展

2,2-二氟乙胺（CAS：430-67-1），英文名2,2-difluoroethylamine，分子式C2H5F2N，結(jié)構(gòu)式CHF2CH2NH2，分子量81．06,沸點(diǎn)67．5℃～68．5℃；密度1．15 g/cm3。2,2-二氟乙胺中NH2基團(tuán)較活潑，使其可較容易地合成其它化學(xué)品，可作為活性成分特別是在農(nóng)業(yè)化學(xué)活性成分制備中一種重要的中間體，具有極大的性能優(yōu)勢和使用潛力。

目前，有關(guān)2,2-二氟乙胺的合成方法很多，國內(nèi)外已經(jīng)取得一些進(jìn)展，主要見諸于專利。本文根據(jù)其合成工藝，將各種合成方法作一總結(jié)。

1 2,2-二氟乙胺的合成方法

1.1 以1-溴-2,2-二氟乙烷為原料

Swarts[1]使用1-溴-2,2-二氟乙烷并將其在具有2 mol醋酸銨的試管中于125℃～145℃加熱3 d，反應(yīng)物完全轉(zhuǎn)化為二氟乙胺和四氟乙胺的化合物。兩種產(chǎn)物通過分流法或通過將它們轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽或草酸鹽分離。這種合成方法的缺點(diǎn)是反應(yīng)時(shí)間較長，不能選擇性地合成2,2-二氟乙胺。

1.2 紫外線照射乙胺和氟氧基三氟甲烷合成法

Kollonitsch[2]也描述了2,2-二氟乙胺的合成方法，即在紫外線照射下乙胺和氟氧基三氟甲烷在氫氟酸中反應(yīng)合成2,2-二氟乙胺。這種合成方法不能得到較純的2,2-二氟乙胺。

1.3 以2,2-二氟乙酰胺為原料合成法

Donetti[3]等描述了以2,2-二氟乙酰胺為原料，合成2,2-二氟乙胺鹽酸鹽。用乙硼烷的四氫呋喃（THF）溶液處理得到產(chǎn)品。產(chǎn)品的收率只有48%。這種合成方法使用昂貴且有害的原料乙硼烷，產(chǎn)品后處理較難，產(chǎn)品收率較低。

1.4 以酰胺三氟化硼乙醚絡(luò)合物為原料

Kluger[4]等人描述了以酰胺三氟化硼乙醚絡(luò)合物為原料合成2,2-二氟乙胺，產(chǎn)率為60%。本方法使用的原料價(jià)格高昂且不易得，副產(chǎn)物進(jìn)行無公害處理較為困難，工業(yè)化難度較大。

1.5 利用2,2-二氟-1-氯乙烷為原料

1．5．128%濃度的氨水、高壓釜反應(yīng)法

Dickey[5]等也描述了一種合成2,2-二氟乙胺的方法。以2,2-二氟-1-氯乙烷和28%氨的水溶液為原料，在搖擺式的高壓釜中反應(yīng)。反應(yīng)溫度135℃～140℃，反應(yīng)時(shí)間31 h。過濾反應(yīng)混合物，蒸餾分離出胺。用氫氧化鈉干燥，蒸餾，得到產(chǎn)品。產(chǎn)品收率為65%。

這種制備方法反應(yīng)時(shí)間較長，收率較低。同時(shí)在高溫下反應(yīng)混合物會腐蝕反應(yīng)釜。降低了反應(yīng)釜的使用壽命。

1．5．2氨氣取代法

反應(yīng)方程式為

（1）美國專利[6]報(bào)道了一種不使用溶劑，在壓力穩(wěn)定的密閉容器中于10～180 bar（1 bar=1× 105Pa）的壓力范圍內(nèi)混合2,2-二氟-1-氯乙烷和氣態(tài)、液態(tài)或超臨界氨，在80℃～200℃的反應(yīng)溫度范圍內(nèi)使該反應(yīng)混合物反應(yīng)合成2,2-二氟乙胺。中國專利[7]報(bào)道了類似工藝，在沒有溶劑存在時(shí)，2,2-二氟-1-氯乙烷和氨（NH3）在催化劑存在下進(jìn)行選擇性反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，減壓分離出2,2-二氟乙胺，收率58%。

本方法沒有使用溶劑，減少了對反應(yīng)釜的腐蝕，反應(yīng)可以連續(xù)或分批進(jìn)行，收率大于59%。但是本方法產(chǎn)品收率較低，不適用于工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)。

（2）中國專利[8]利用2,2-二氟-1-氯代乙烷和氨氣為原料，催化劑催化，在最大含水量為15%的溶劑中反應(yīng)合成2,2-二氟乙胺。美國專利[9-10]報(bào)道了類似工藝，在壓力穩(wěn)定的密閉實(shí)驗(yàn)容器（例如在高壓釜中進(jìn)行，催化劑優(yōu)選溴化鉀、碘化鈉、碘化鉀、四丁基溴化銨、四苯基溴化膦等），催化劑的濃度（基于2,2-二氟-1-氯代乙烷），優(yōu)選0．05 wt%～5 wt%；溶劑優(yōu)選正丁醇、酰胺類（例如N-甲基吡咯烷或1,3-二甲基-2-咪唑二酮）、醚類（例如三乙二醇二甲醚）、二甲基亞砜或四亞甲基亞砜或者它們的混合物；溶劑的用量為2～40倍量；反應(yīng)原料2,2-二氟-1-氯代乙烷和氨的摩爾比優(yōu)選1:3～1:12；反應(yīng)溫度優(yōu)選80℃～160℃；反應(yīng)時(shí)間范圍為0．5～10 h。在這些工藝條件下合成2,2-二氟乙胺，收率大于80%，

本方法使用了可加快與氨反應(yīng)的催化劑，使用最大含水量為15%體積的溶劑，反應(yīng)混合物對設(shè)備的腐蝕性也較小，收率較高。但是在高溫下使用氨是有問題的，需要特別的耐壓裝置，這在安全技術(shù)上要求高并且昂貴。

美國專利[11]、中國專利[12]描述了一種利用2,2-二氟-1-氯代乙烷和丙-2-乙烯基甲胺合成2,2-二氟乙胺。

（1）合成中間產(chǎn)品

反應(yīng)在高壓釜中進(jìn)行，使用溶劑，溶劑優(yōu)選甲苯、二甲基乙酰胺，四亞甲基砜、甲基吡咯烷酮。溶劑體積（基于2,2-二氟-1-氯代乙烷的體積）優(yōu)選2～20倍；反應(yīng)原料2,2-二氟-1-氯代乙烷和丙-2-乙烯基甲胺的摩爾比為4:1～0．5:1（摩爾比）；催化劑優(yōu)選碘化鈉或碘化鉀，加入量（基于2,2-二氟-1-氯代乙烷的量）優(yōu)選0．5 wt%～3 wt%。反應(yīng)產(chǎn)生酸，選用輔助物加速反應(yīng)，輔助物優(yōu)選氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、醋酸鈉等物質(zhì)，加入量（基于丙-2-乙烯基-甲胺）為0．7～1．3倍（摩爾比）。反應(yīng)溫度優(yōu)選90℃～140℃；反應(yīng)時(shí)間0．5～20 h。反應(yīng)結(jié)束，經(jīng)過濾蒸餾或者加水稀釋分層，蒸餾有機(jī)相，得到中間產(chǎn)品。收率大于85%。

（2）合成2,2-二氟乙胺

本步合成去除中間體上的烯丙基，使用催化劑，催化劑優(yōu)選金屬鈀/碳；使用溶劑，溶劑優(yōu)選水、乙醇、丁醇等；反應(yīng)溫度80℃～90℃。產(chǎn)品收率可以達(dá)到70%。

本方法采用丙-2-烯-1-胺為原料，減少了對設(shè)備的腐蝕，產(chǎn)率較高，反應(yīng)時(shí)間較短，產(chǎn)品純度較高，不需要大規(guī)模地處理直接的反應(yīng)產(chǎn)物。但工序復(fù)雜，副反應(yīng)較多。反應(yīng)在釜式反應(yīng)器中進(jìn)行，不易實(shí)施工業(yè)化連續(xù)生產(chǎn)。

1.6 二氟乙腈氫化酸化合成法

中國專利[13]、美國專利[14-15]報(bào)道了一種利用二氟乙腈合成2，2-二氟乙胺的工藝。

另一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)糖尿病模型小鼠的下丘腦腹正中核（ventromedial hypothalamus，VMH）中葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2（glucose transporter-2，GLUT2）mRNA 的表達(dá)同BDNF同步下降，而且葡萄糖利用的減少則可導(dǎo)致VMH中BDNF mRNA表達(dá)的下降[12]。以上實(shí)驗(yàn)說明，BDNF通過中樞代謝途徑及外周胰島血糖素代謝途徑來調(diào)節(jié)糖代謝，血糖水平的波動(dòng)也反向?qū)DNF的表達(dá)有影響。

具體的合成路線為：

1.6.1 合成N-（2，2-二氟乙基）酰胺

這步合成需要利用有機(jī)酸、酰氯、酸酐或者其混合物將二氟乙腈轉(zhuǎn)化為N-（2，2-二氟乙基）酰胺。優(yōu)選CH3COOH、CH3COCl或乙酸酐或其混合物；催化劑優(yōu)選PtO2、Pd（OH）2、雷尼鎳和林德拉催化劑。催化劑的濃度（基于所用的二氟乙腈）優(yōu)選0．1wt%～2 wt%。氫化溫度優(yōu)選0℃～40℃，氫化反應(yīng)的時(shí)間優(yōu)選0．5～24 h。使用溶劑，溶劑優(yōu)選甲苯、四氫呋喃、甲基四氫呋喃或其混合物。反應(yīng)結(jié)束，過濾蒸餾去除原料及催化劑，得到N-（2,2-二氟乙基）酰胺。

1.6.2 酸化N-（2,2-二氟乙基）酰胺合成2,2-二氟乙胺

使用的酸優(yōu)選磷酸，硫酸、鹽酸、氫溴酸、氫氟酸、硫酸氫鉀、CF3COOH、CF3SO3H、CH3COOH和對甲苯磺酸；反應(yīng)溫度優(yōu)選0℃～100℃。

本方法使用的原料二氟乙腈低價(jià)易得，反應(yīng)的選擇性和收率較高。產(chǎn)品收率可達(dá)到90%。但是催化劑較為昂貴，不能回收利用，增加了成本；工藝采用酸化處理，三廢量較大，后續(xù)處理困難。

1.7 催化氫化1,1-二氟-2-硝基乙烷合成法

美國專利[16]、世界專利[17]和中國專利[18]公布了將1,1-二氟-2-硝基乙烷催化氫化合成2,2-二氟乙胺的方法。反應(yīng)工藝：

反應(yīng)原理為在無機(jī)酸或有機(jī)酸存在下，加入催化劑，催化劑包含一種或多種鐵、釕、鋨、鈷、銠、銥、鎳、鈀和鉑的金屬。催化劑以負(fù)載的形式存在。載體優(yōu)選無機(jī)載體（例如碳或活性炭、氧化鋁、氧化硅、二氧化硅、二氧化鋯或二氧化鈦。催化劑量（基于1,1-二氟-2-硝基乙烷）優(yōu)選0．1 wt%～25 wt%；溶劑優(yōu)選氯代烴類或醇類；溶劑用量（基于1,1-二氟-2-硝基乙烷）為2～30倍用量；用外加至反應(yīng)器中的氫氣或在本反應(yīng)器中原位產(chǎn)生的氫氣進(jìn)行催化。反應(yīng)溫度優(yōu)選0℃～40℃；反應(yīng)時(shí)間為0．5～24 h。反應(yīng)結(jié)束，蒸餾得到產(chǎn)品。

本方法產(chǎn)品純度較高，一般不需后續(xù)的復(fù)雜純化，反應(yīng)簡單且廉價(jià)。產(chǎn)率可以達(dá)到90%以上。但是催化劑回收利用困難，氫化反應(yīng)需要高溫高壓，對設(shè)備參數(shù)要求較高。

1.8 二氟乙醇固定床反應(yīng)器合成法

中國專利[19]王忠平等人報(bào)道在氫氣氣氛中，將2,2-二氟乙醇和液氨的混合物通入管式固定床反應(yīng)器進(jìn)行反應(yīng)，合成2，2二氟乙胺的工藝條件為：2,2-二氟乙醇和液氨的摩爾比優(yōu)選為1:1～1:8；2,2-二氟乙醇的液相空速優(yōu)選0．4～0．8 h-1; 2,2-二氟乙醇停留時(shí)間優(yōu)選37～45 s;反應(yīng)溫度優(yōu)選170℃～180℃；壓力優(yōu)選0．5～0．8 MPa；催化劑采用包括如下重量百分比的組分：Cu（4．8%～5．3%）、Co（16%～19%）、Ru（0．3%～0．5%）、Pd（0．05%～0．1%）、Mg（1．2%～1．4%）、Cr（0．4%～0．5%）、氧化鋁載體（余量）。合成收率大于80%。

本方法使用固定床反應(yīng)器，克服了釜式反應(yīng)釜的缺陷，反應(yīng)條件溫和、安全，反應(yīng)轉(zhuǎn)化率和收率都比較高，少有副產(chǎn)，容易實(shí)現(xiàn)連續(xù)化生產(chǎn)，催化劑能長時(shí)間使用并且能夠再生，但是催化劑必須為負(fù)載形式存在，制備復(fù)雜。

2 結(jié)論與展望

雖然已報(bào)道的2,2二氟乙胺合成方法很多，但綜合成本、環(huán)保、安全、節(jié)能等因素，真正有工業(yè)化價(jià)值的并不多，筆者認(rèn)為方法1．5．2（2）、1．5．3、1．6、1．7、1．8的工業(yè)化價(jià)值較大，值得進(jìn)一步研究。從所需的含氟原料來看，主要是2,2-二氟-1-氯乙烷、1,1-二氟-2-硝基乙烷、二氟乙腈和2,2-二氟乙醇四種。其他的反應(yīng)原料主要為氨和丙-2-乙烯基甲胺。方法1．5．2（2）反應(yīng)時(shí)間較短，副反應(yīng)較少，減少了后續(xù)處理的困難；方法1．5．3采用丙-2-烯-1-胺為原料，減少了對設(shè)備的腐蝕。方法1．6使用的原料二氟乙腈低價(jià)易得，具有較強(qiáng)的原料成本優(yōu)勢。方法1．7利用1,1-二氟-2-硝基乙烷為原料，反應(yīng)步驟較少，一般不需后續(xù)的復(fù)雜純化，反應(yīng)簡單且廉價(jià)。但這些方法均需要釜式反應(yīng)裝置，工業(yè)化連續(xù)生產(chǎn)較為不易。方法1．8利用二氟乙醇為原料，使用固定床反應(yīng)器，反應(yīng)條件溫和、安全，反應(yīng)轉(zhuǎn)化率和收率都比較高，少有副產(chǎn)，容易實(shí)現(xiàn)連續(xù)化生產(chǎn)，催化劑能長時(shí)間使用并且能夠再生，具有較強(qiáng)的工業(yè)優(yōu)勢。

2,2-二氟乙胺是一種重要的含氟脂肪族化合物，應(yīng)用廣泛，可以作為許多醫(yī)藥、農(nóng)藥等產(chǎn)品的合成原料或中間體，具有重要的工業(yè)價(jià)值。因此可以預(yù)見，有關(guān)2,2二氟乙胺的合成工藝改進(jìn)和新工藝的報(bào)道會繼續(xù)涌現(xiàn)，然而新工藝不僅需要考慮簡化工藝操作，原料價(jià)廉易得，生產(chǎn)成本較低，還必須充分考慮生產(chǎn)的安全性和環(huán)境友好性，以符合綠色可持續(xù)發(fā)展的理念。

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Research Advances in the Synthesis 2,2-Difluoroethylamine

LIU Hua-ping
（Juhua Group Technology Center，National Engineering Technology Research Center of Fluoro-material，Quzhou，Zhejiang 324004，China）

2,2-Difluoroethylamine is critical intermediate and raw material in the field of pesticide, medicine and others．This article summarized the methods for synthesis of 2,2-difluoroethylamine，also mainly introduced the synthetic methods of 2,2-difluoro-1-chloroethane，difluoroacetonitrile，1,1-difluoro-2-nitroethane and 2,2-difluoroethanol as raw materials．

2,2-difluoroethylamine；synthesis；advances

1006-4184（2015）4-0007-04

2014-10-16

劉華平（1979-），女，本科，工程師，主要從事化工開發(fā)研究工作。E-mail：a1236a@126．com。