手術(shù)聯(lián)合抗真菌藥物治療肝移植術(shù)后顱內(nèi)曲霉菌感染：附1例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

王騰飛，張威，方振宇，王洪海，楊濤，（.天津醫(yī)科大學(xué)第一中心臨床學(xué)院，天津 3009；.天津市第一中心醫(yī)院東方器官移植中心，天津 3009）

曲霉菌感染是肝移植術(shù)后致命的機(jī)會(huì)性真菌感染之一［1］，肝移植術(shù)后免疫抑制狀態(tài)下，曲霉菌可以侵襲機(jī)體多種組織和器官。曲霉菌感染發(fā)生率雖僅為1%～6%，但病死率超過(guò)90%，特別是中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染曲霉菌時(shí)，病死率更高［2］。對(duì)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的曲霉菌感染，常用的抗菌藥物如唑類和兩性霉素B的腦脊液濃度比血液濃度低40倍，難以達(dá)到滿意的療效［3］。2014年1月天津市第一中心醫(yī)院收治1例原位肝移植術(shù)后并發(fā)顱內(nèi)曲霉菌感染患者，對(duì)其診療情況進(jìn)行介紹并進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，報(bào)告如下。

1 臨床資料

1.1 臨床資料：患者女性，55歲，因肝硬化5年，黃疸、腹腔積液加重，間斷意識(shí)障礙1個(gè)月入院。入院診斷：乙型肝炎（乙肝）肝硬化、肝功能衰竭、肝性腦病。查體：意識(shí)淡漠，語(yǔ)言欠流利，全身皮膚黏膜重度黃染，下肢可見散在皮下出血點(diǎn)及蜘蛛痣，肝區(qū)叩擊痛陰性，移動(dòng)性濁音陽(yáng)性。雙下肢輕度指凹性水腫，撲翼樣震顫弱陽(yáng)性。

1.2 診斷及治療經(jīng)過(guò)：患者入院化驗(yàn)提示乙肝表面抗原（HBsAg）及乙肝核心抗體（HBcAb）陽(yáng)性，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）33.4 U/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）49.9 U/L，總膽紅素（TBil）806.32 μmol/L、直接膽紅素（DBil）310.15 μmol/L，白蛋白（Alb）36.0 g/L、凝血酶原時(shí)間（PT）24.70秒，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）2.08；CT檢查示肝硬化、腹腔積液、胃底靜脈曲張；診斷為慢加急性肝功能衰竭。行血漿置換后患者膽紅素水平又迅速升高，為挽救患者生命擬行肝移植手術(shù)，術(shù)前Child-Pugh評(píng)分為12分，終末期肝病模型（MELD）評(píng)分為25.07分?；颊哂?013年12月28日行經(jīng)典原位肝移植，手術(shù)順利，歷時(shí)7個(gè)小時(shí)，術(shù)中少量出血。術(shù)后采用嗎替麥考酚酯（MMF）+他克莫司（FK506）+激素三聯(lián)免疫抑制治療。術(shù)后14天，患者發(fā)熱，痰培養(yǎng)顯示白色假絲酵母菌，予以氟康唑抗真菌治療后痰菌轉(zhuǎn)陰。術(shù)后30天，患者無(wú)明顯誘因出現(xiàn)肌肉抽搐，查頭顱磁共振成像（MRI）平掃示：右側(cè)額葉可見結(jié)節(jié)影，中心呈長(zhǎng)T1長(zhǎng)T2信號(hào)影，擴(kuò)散加權(quán)成像（DWI）呈高信號(hào)，周圍可見環(huán)形等T1短T2信號(hào)影，DWI呈低信號(hào)影，病變周圍可見大片狀長(zhǎng)T1長(zhǎng)T2信號(hào)影。MRI增強(qiáng)示：右側(cè)額葉病變呈明顯環(huán)形強(qiáng)化，中心未見強(qiáng)化，周圍低密度影未見強(qiáng)化（圖1）。

圖1 肝移植術(shù)后顱內(nèi)曲霉菌感染患者顱內(nèi)額葉膿腫切除前頭顱MRI增強(qiáng)結(jié)果右側(cè)額葉病變呈明顯環(huán)形強(qiáng)化，中心未見強(qiáng)化，周圍低密度影未見強(qiáng)化

此后患者仍間斷存在頭痛、寒戰(zhàn)、發(fā)熱等，體溫最高39℃，復(fù)查血白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）及中性粒細(xì)胞比不高，血及膽汁細(xì)菌培養(yǎng)陰性，結(jié)合化驗(yàn)、影像學(xué)檢查及以往經(jīng)驗(yàn)，考慮患者合并顱內(nèi)曲霉菌感染。因患者有腰椎外傷史，未能行腰穿抽取腦脊液檢查。停用激素及MMF，單用FK506預(yù)防排斥反應(yīng)，且FK506血藥濃度維持在較低水平，同時(shí)應(yīng)用卡泊芬凈抗真菌治療，2周后復(fù)查頭顱MRI見右側(cè)額葉膿腫較前無(wú)明顯變化。為治愈顱內(nèi)感染，2014年2月19日麻醉下行右額葉膿腫切除術(shù)，術(shù)中可見堅(jiān)韌的膿腫壁，大小約1.5 cm×2.0 cm，腦膿腫完整切除后送病理檢查，病理結(jié)果回報(bào)：曲霉菌感染。術(shù)后繼續(xù)給予卡泊芬凈抗真菌治療，并定期復(fù)查頭顱CT。術(shù)后1天患者頭顱CT顯示：右側(cè)額葉可見片狀低密度影，其內(nèi)可見高密度影（圖2）。術(shù)后4天CT顯示：右側(cè)額葉可見片狀低密度影較前密度減低，右側(cè)額顳部皮下軟組織增厚較前好轉(zhuǎn)（圖3）。顱內(nèi)膿腫切除術(shù)后患者體溫逐漸下降（圖4），未再發(fā)生抽搐、高熱。治療期間密切監(jiān)測(cè)患者肝功能及生化指標(biāo)變化，如表1所示，提示沒有出現(xiàn)明顯的排斥反應(yīng)。術(shù)后1個(gè)月復(fù)查頭顱CT顯示顱腦術(shù)后改變較前好轉(zhuǎn)，右側(cè)額顳部皮下組織腫脹較前減輕，其他無(wú)異常，患者出院。

圖2 肝移植術(shù)后顱內(nèi)曲霉菌感染患者顱內(nèi)額葉膿腫切除術(shù)后1天頭顱CT結(jié)果右側(cè)額葉可見片狀低密度影，其內(nèi)見高密度影

圖3 肝移植術(shù)后顱內(nèi)曲霉菌感染患者顱內(nèi)額葉膿腫切除術(shù)后4天頭顱CT結(jié)果右側(cè)額葉可見片狀低密度影較前密度減低，右側(cè)額顳部皮下軟組織增厚較前好轉(zhuǎn)

圖4 肝移植術(shù)后顱內(nèi)曲霉菌感染患者行右額葉膿腫切除術(shù)前及術(shù)后體溫變化曲線

表1 1例肝移植術(shù)后并發(fā)顱內(nèi)曲霉菌感染患者行右額葉膿腫切除術(shù)前及術(shù)后生化指標(biāo)變化

2 討 論

曲霉菌感染發(fā)生率僅為1%～6%，但病死率超過(guò)90%，特別是中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染曲霉菌時(shí)，病死率更高。曲霉菌廣泛存在于空氣中和人體的皮膚、黏膜上，是一種條件致病菌，正常人群感染后常不發(fā)病。但當(dāng)患者處于以下幾種狀態(tài)時(shí)，感染后患曲霉菌病的可能大大增加：① 長(zhǎng)期使用免疫抑制劑及糖皮質(zhì)激素。② 膽道及腸道的完整性被破壞。③ 濫用廣譜抗菌藥物。④ 胃腸外營(yíng)養(yǎng)供給時(shí)間過(guò)長(zhǎng)。⑤ 多種侵害性治療的使用。本例患者肝移植術(shù)后免疫力低下，同時(shí)膽道完整性被破壞，術(shù)后預(yù)防性應(yīng)用抗菌藥物，故易感染曲霉菌。

曲霉菌可通過(guò)鼻旁竇（篩竇、蝶竇等）、中耳乳突破壞顱底、感染肺部后通過(guò)侵入血流、手術(shù)及外傷傷口等途徑感染顱內(nèi)，其中鼻竇炎和中耳炎是最常見的感染源。曲霉菌侵入顱內(nèi)后，可引起多種病理類型改變，常見的有腦膿腫、顱內(nèi)肉芽腫、腦血管意外、腦膜炎、腦炎。多種病理類型共存是顱內(nèi)曲霉菌感染的一大特征［4］。

單純腦實(shí)質(zhì)內(nèi)曲霉菌感染患者特異性不強(qiáng)，頭痛往往是首發(fā)癥狀，但并非一直存在。如果形成局部的腦膜炎，則會(huì)出現(xiàn)有定位意義的相應(yīng)位置的疼痛，另外，較嚴(yán)重者還可出現(xiàn)嗜睡、肢體抽搐、偏癱、癲癇樣發(fā)作、昏迷及顱內(nèi)壓增高等癥狀［5］。曲霉菌感染的臨床表現(xiàn)也與感染病因有關(guān)，若為鼻竇、乳突來(lái)源，患者常有鼻竇炎、乳突炎等病史，既往有鼻塞，間斷性血涕，或有淡綠、暗褐、灰黑色污穢，霉腥臭味碎屑狀干酪樣物，頭痛眼脹、鼻部酸脹、壓迫感等［6］。正常人的血液、腦脊液中沒有曲霉菌，因此培養(yǎng)陽(yáng)性即可確診曲霉菌感染，但陽(yáng)性率極低。常用的實(shí)驗(yàn)室檢查有血常規(guī)、腦脊液常規(guī)檢查以及病變組織病理學(xué)檢查。血常規(guī)常呈以中性粒細(xì)胞為主的WBC中度增高，腦脊液涂片及病理切片發(fā)現(xiàn)菌絲、孢子即可確診。影像學(xué)檢查對(duì)顱內(nèi)的曲霉菌感染也有一定的提示意義：曲霉菌膿腫CT平掃呈低密度，增強(qiáng)后呈環(huán)形強(qiáng)化；MRI T1低信號(hào)，T2加權(quán)高信號(hào)［4］。另外對(duì)于伴有鼻竇炎、中耳炎的患者，行鼻竇、中耳乳突病變組織活檢，也能幫助診斷［7］。

本例患者以抽搐、發(fā)熱為首發(fā)癥狀，體溫波動(dòng)于38～39℃，雖然血常規(guī)未見WBC明顯升高，但血細(xì)菌培養(yǎng)陰性及抗菌藥物治療無(wú)效，且頭顱MRI檢查提示顱內(nèi)占位，增強(qiáng)后病變呈明顯環(huán)形強(qiáng)化，周圍低密度影未見強(qiáng)化，我們?nèi)钥紤]為顱內(nèi)曲霉菌感染，術(shù)后病理回報(bào)曲霉菌感染，也驗(yàn)證了我們的診斷。右側(cè)額葉膿腫切除術(shù)后患者體溫逐步下降，因此我們考慮患者發(fā)熱主要是由于顱內(nèi)曲霉菌感染引起。

顱內(nèi)曲霉菌感染的治療十分困難，藥物保守治療一般首選伏立康唑，因其能通過(guò)血腦屏障在腦脊液及腦組織達(dá)到有效的治療濃度［8］，另外對(duì)于曲霉菌感染也可選擇兩性霉素B、伊曲康唑及卡泊芬凈。伏立康唑及伊曲康唑?qū)Ω文I功能有一定影響，因此在嚴(yán)重肝腎功能障礙患者中限制了其使用范圍，且兩者對(duì)免疫抑制劑的血藥濃度都有一定影響。需要指出的是伏立康唑與雷帕霉素不能聯(lián)合使用［9］。兩性霉素B毒性大，肝移植術(shù)后很少使用。如果病情需要，可聯(lián)合手術(shù)治療，手術(shù)方式包括開顱病灶切除，立體定向膿腫引流，抗真菌藥物膿腫腔持續(xù)沖洗等。手術(shù)切除過(guò)程中還應(yīng)注意對(duì)膿腫周邊的保護(hù)，防止腦內(nèi)感染擴(kuò)散。

本患者肝移植術(shù)后感染，抗真菌治療后顱內(nèi)感染難以控制，停用MMF、糖皮質(zhì)激素，單用FK506預(yù)防排斥反應(yīng)，且維持FK506血藥濃度在較低水平，同時(shí)隔日復(fù)查患者肝功能，觀察堿性磷酸酶（ALP）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（γ-GGT）、ALT等變化，預(yù)防排斥反應(yīng)的發(fā)生。根據(jù)影像學(xué)結(jié)果顯示患者右側(cè)額葉位置表淺處存在孤立的單發(fā)膿腫，且已局限包裹，有手術(shù)切除的可能，故擇期于全麻下行手術(shù)切除。手術(shù)過(guò)程中仔細(xì)保護(hù)膿腫周邊的組織，防止腦內(nèi)感染擴(kuò)散，術(shù)后繼續(xù)給予卡泊芬凈抗真菌感染。感染控制后，恢復(fù)免疫抑制劑用量，減藥及停藥期間患者肝功能穩(wěn)定，沒有出現(xiàn)排斥反應(yīng)。另有報(bào)道稱，減藥期間患者肝功能出現(xiàn)輕微異常時(shí)應(yīng)給予處理，一般不會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的后果，但應(yīng)避免出現(xiàn)嚴(yán)重黃疸時(shí)才給予處理［10］。

綜上所述，肝移植術(shù)后顱內(nèi)曲霉菌感染既與普通的顱內(nèi)曲霉菌感染有相同之處，也有不同之處。肝移植術(shù)后患者免疫力低下，曲霉菌感染更加難以控制，為控制感染而停用免疫抑制劑則有發(fā)生排斥反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，造成移植失?。涣硗饪拐婢幬镉謺?huì)對(duì)移植術(shù)后正在恢復(fù)的肝功能造成損傷。因此，如何選擇合適的藥物，在抗排斥、抗感染和減少肝功能損傷之間取得平衡是治療成功的關(guān)鍵。