基因治療倫理審查的若干問題探討*

張 偉，向良成，王海平，李 梅，馮 萍**

(1 四川大學(xué)華西公共衛(wèi)生學(xué)院流行病學(xué)與衛(wèi)生統(tǒng)計學(xué)系，四川 成都 610041，zhangwei19880404@163.com; 2 四川大學(xué)華西醫(yī)院國家藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)，四川 成都 610041)

·基因倫理·

基因治療倫理審查的若干問題探討*

張 偉1，向良成1，王海平1，李 梅2，馮 萍2**

(1 四川大學(xué)華西公共衛(wèi)生學(xué)院流行病學(xué)與衛(wèi)生統(tǒng)計學(xué)系，四川 成都 610041，zhangwei19880404@163.com; 2 四川大學(xué)華西醫(yī)院國家藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)，四川 成都 610041)

基因治療手段伴隨而來的是其相應(yīng)的倫理學(xué)問題。從倫理委員會建設(shè)、基因治療臨床研究方案審查、知情同意與受試者保護(hù)方面提出符合我國倫理學(xué)發(fā)展的建議，以推進(jìn)倫理規(guī)范統(tǒng)一，促進(jìn)基因治療研究沿著健康的軌跡向前邁進(jìn)并造福人類。

基因治療;倫理學(xué);研究方案;倫理委員會;知情同意;受試者保護(hù)

1 研究背景

基因治療是指改變?nèi)梭w活細(xì)胞遺傳物質(zhì)的一種醫(yī)學(xué)治療方法。按其基因?qū)肴梭w的途徑可分為體外基因?qū)?Ex vivo)和體內(nèi)基因?qū)?In vivo)兩大類，前者是將人體細(xì)胞，經(jīng)體外導(dǎo)入外源基因后再用于人體，后者是將含外源基因的重組病毒在保證不存在復(fù)制型病毒的前提下，直接用于人體。

到目前為止，基因治療技術(shù)還很不完善，雖然早在20世紀(jì)60年代就有人提出基因治療的概念，然而將遺傳物質(zhì)導(dǎo)入人體細(xì)胞中以治療疾病為目的的最初嘗試是在20世紀(jì)70年代早期，雖然當(dāng)時未獲得成功，但其為基因治療的發(fā)展提供提前設(shè)想，推動了基因探索、研究前進(jìn)的步伐。20世紀(jì)80年代美國采用基因治療方法成功治愈了世界首例由于ADA基因缺陷導(dǎo)致嚴(yán)重免疫異常的病人。自此，全世界掀起了基因治療研究的熱潮，將基因工程推到大眾的視野中，引起人們的關(guān)注。然而1999年9月，一位18歲美國青年因接受基因治療時不幸死亡，成為被報道的首例死于基因治療中的患者，其后在法國發(fā)生的“氣泡兒童”事件等使得基因治療在一段時間內(nèi)處于低迷期。［1］至此，人們對基因治療由狂熱轉(zhuǎn)入了理性化的正常軌道。今天，基因治療的研究已在國際范圍內(nèi)展開，已從幻想走向了現(xiàn)實，并從實驗室向臨床過渡。［1，2］

2 基因治療的倫理學(xué)問題分析

基因治療作為新時代治療疾病的一種方法，其可能的顯著效果得到醫(yī)學(xué)界的高度青睞，給患有致死性遺傳病、腫瘤、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、感染性疾病(如艾滋病)等危及生命疾病的患者帶來信心和勇氣，［3－4］但與此同時，這種全新的生物學(xué)手段伴隨而來的是其相應(yīng)倫理學(xué)問題討論，雖然目前對人體進(jìn)行的生物醫(yī)學(xué)研究試驗的倫理和科學(xué)標(biāo)準(zhǔn)已在一些國際性的指南中制定和確立，如《赫爾辛基宣言》、國際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會(CIOMS)的《人體生物醫(yī)學(xué)研究國際倫理指南》及世界衛(wèi)生組織(WHO)和人用藥物注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會議(ICH)對藥物臨床試驗管理規(guī)范。雖然我國是最早進(jìn)行基因治療臨床試驗的亞洲國家，也是僅次于美國較早開展基因治療基礎(chǔ)研究的少數(shù)國家之一，多年來，在遺傳病、腫瘤、神經(jīng)系統(tǒng)疾病以及細(xì)胞因子基因治療等多方面作了大量的工作并取得了一定的成績，然而，與此息息相關(guān)的倫理學(xué)發(fā)展卻相對滯后。2003年發(fā)布的《人胚胎干細(xì)胞研究的倫理指導(dǎo)原則》、2007年的《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法(試行)》、2010年的《藥物臨床試驗倫理審查工作指導(dǎo)原則》以及其他一些相關(guān)政策法規(guī)的補(bǔ)充僅涉及部分內(nèi)容且相對籠統(tǒng)，因此為了促進(jìn)我國基因治療的規(guī)范及合乎倫理的發(fā)展，促進(jìn)生命倫理學(xué)原則與現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)實踐緊密結(jié)合，本文對符合我國基因治療相關(guān)的倫理學(xué)建設(shè)提出以下建議。

2.1 倫理委員會的建設(shè)

倫理委員會對涉及人體或人體標(biāo)本的項目進(jìn)行倫理審查，其宗旨是維護(hù)受試者尊嚴(yán)、安全和權(quán)益。倫理審批是新藥研究能否進(jìn)入臨床研究階段的關(guān)鍵門檻之一，安全性是其審查要點。對于我國倫理委員會可以將其分為兩種，一是咨詢性質(zhì)的倫理委員會，如國家衛(wèi)計委醫(yī)學(xué)倫理專家委員會;二是審查性質(zhì)的機(jī)構(gòu)倫理委員會，如醫(yī)院、高等院校等設(shè)立的倫理委員會。對于不同于其他生物醫(yī)學(xué)研究的基因治療，由于其具有研究技術(shù)的不成熟性，研究療效的不確定性，研究成果的巨大商業(yè)潛力、倫理界定等問題，應(yīng)區(qū)別于其他生物制品的倫理審查，進(jìn)行重新規(guī)范審批。因此對于倫理委員會系統(tǒng)的建立，建議建立國家、區(qū)域、地方多層次的倫理審查網(wǎng)絡(luò)，區(qū)域倫理委員會起到承上啟下的作用，其職能即對區(qū)域內(nèi)醫(yī)療機(jī)構(gòu)、科研院所有倫理爭議的基因治療項目進(jìn)行倫理審查、認(rèn)定或裁決。并針對基因治療倫理審查的特殊情況與實際需要，指定一至兩名基因治療相關(guān)、倫理問題相關(guān)人員，合理確定“主審”。對重大項目可以向國家級倫理委員會進(jìn)行咨詢或申請審查，或聘請獨(dú)立顧問或委任常任獨(dú)立顧問，對試驗方案中的一些問題向倫理委員會提供咨詢意見，以增強(qiáng)倫理審查的可靠性與權(quán)威性，保證發(fā)揮生物醫(yī)學(xué)倫理審查的最大作用。各層次委員會之間需要建立交流機(jī)制，以保證暢通、有效地交流。為了保證倫理委員會有能力對申請研究項目的所有倫理問題進(jìn)行審查和評價，并保證能在沒有偏倚的情況下獨(dú)立工作，倫理委員會的成員構(gòu)成應(yīng)包括相關(guān)的基因治療技術(shù)專長人員，并對其他管理學(xué)、倫理學(xué)、法學(xué)、社會學(xué)等社會科學(xué)領(lǐng)域的人員進(jìn)行相關(guān)知識培訓(xùn)，以了解基因治療的基本內(nèi)容、發(fā)展動態(tài)，避免因為對基因治療內(nèi)容的不理解、誤解造成審查的漏洞。

2.2 基因治療臨床研究方案審查

無論從有效性和安全性，還是從資金投入上講，臨床研究階段都非常重要，而臨床研究方案設(shè)計是臨床研究的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，針對目前基因治療研究試驗設(shè)計的內(nèi)容中存在的問題，提出幾點建議。

2.2.1 明確基因治療研究目的。

基因治療及其臨床研究必須要以治療嚴(yán)重疾病為目的，包括嚴(yán)重的單基因遺傳性疾病，如重型地中海貧血、腺苷脫氨酶(ADA)缺乏癥、血友病以及多基因遺傳病，如心血管疾病、惡性腫瘤等?；蛑委熤械腅x vivo實際上是一種體細(xì)胞治療。原則上對于胚胎遺傳物質(zhì)進(jìn)行的基因治療是嚴(yán)格禁止的，但是若該技術(shù)通過安全性論證、有效性評價及免疫學(xué)考慮的同時病人通過治療能獲得的利益高于風(fēng)險，且嚴(yán)格遵照我國《人胚胎干細(xì)胞研究倫理指導(dǎo)原則》則可以考慮進(jìn)行，所有過程必須要按照嚴(yán)格的程序進(jìn)行。

2.2.2 探索藥物的最大耐受劑量以評估其安全性。

在臨床早期試驗中，主要是探索藥物的最大耐受劑量以評估其安全性，但對于基因治療研究，我們更關(guān)心其某劑量下的生物活性以及最佳有效劑量。在研究中當(dāng)表達(dá)結(jié)果達(dá)到平穩(wěn)狀態(tài)時，我們并不需要去探求其最大耐受劑量，而是更關(guān)心其劑量應(yīng)用的可波動范圍，這是與其他藥物試驗的主要區(qū)別，因此在早期臨床試驗中相應(yīng)的測量指標(biāo)應(yīng)作出變動。

2.2.3 使用合理的試驗方法。

在臨床研究中，為了避免來自受試者與研究者的偏倚，使得組間效應(yīng)更具有可比性，研究設(shè)計通常采用隨機(jī)對照雙盲試驗，但對于基因治療研究早期臨床試驗階段，雙盲的執(zhí)行是非常困難的，因為大多的基因治療研究帶有侵入過程，如為了雙盲研究而對對照組采用帶有損害性的操作是不被認(rèn)可的，因此這就使得雙盲原則難以實現(xiàn)。對于隨機(jī)對照試驗，則可以采用隨機(jī)數(shù)方法進(jìn)行隨機(jī)分組，并通過各組采用不同治療方法或是同一受試者本身成對器官進(jìn)行對照設(shè)定。但當(dāng)不存在當(dāng)前經(jīng)過證明的干預(yù)措施時，安慰劑或不治療是可以接受的。

2.2.4 全面選擇研究受試者并保護(hù)和尊重他們。

對于研究受試者的選擇問題，雖然目前基因治療研究都選擇在同等條件下其它治療方法無效的重癥患者，這主要是基于基因治療研究技術(shù)現(xiàn)階段的不完善。然而，這種研究者主體的選擇會在一定程度上制約著研究結(jié)果的呈現(xiàn)以及不良反應(yīng)的混淆。因為重癥患者在某些情況下，其身體機(jī)能對于某些反應(yīng)的敏感性相對于其他階段或是輕微癥狀的患者更低，可能會對治療結(jié)果有效性的評估出現(xiàn)偏頗或可能由于本身病癥造成對不良反應(yīng)表現(xiàn)的模糊，這些可能都會影響基因治療研究的發(fā)展。因此對于基因研究試驗入選者的選擇，應(yīng)對所有人加以尊重并保護(hù)他們的健康和權(quán)益，其中包括嬰幼兒、嚴(yán)重病?；颊叩热鮿萑后w以及健康患者，在認(rèn)真評價潛在受試者的預(yù)期風(fēng)險、負(fù)擔(dān)與受益比后，在受試者或監(jiān)護(hù)人自愿的前提下，結(jié)合風(fēng)險－利益原則，相對放寬基因治療研究受試者的納入標(biāo)準(zhǔn)，不僅針對重癥患者，同時也應(yīng)該納入不同階段受試者、弱勢群體、健康人員進(jìn)行治療研究療效的綜合評估。

2.2.5 判定治療研究是否存在延遲不良反應(yīng)。

基因治療研究不同于其他生物學(xué)研究進(jìn)展過程，在于當(dāng)決定退出試驗或者完成試驗后，其療效反應(yīng)仍存在，對于基因治療研究的不良反應(yīng)的考量應(yīng)包含延遲不良反應(yīng)，有的可能是幾個月，有的可能是幾年，甚至伴隨受試者終身。因此我們首先要判定該治療研究是否能存在延遲不良反應(yīng)，可以根據(jù)下述幾個問題進(jìn)行綜合判定:①基因治療的載體是否為Ex vivo;②臨床前研究結(jié)果是否提示載體序列的平穩(wěn)性;③載體序列是否整合一體;④載體是否可能出現(xiàn)延遲反應(yīng)或再活化。其具體判定流程如圖1所示。如果評定為需要進(jìn)行長期隨訪觀察，則應(yīng)建立相應(yīng)的基因治療受試者庫，對其詳細(xì)信息以及隨訪觀察指標(biāo)進(jìn)行保存、分析，以便了解可能發(fā)生延遲不良反應(yīng)結(jié)果，為后續(xù)研究提供基礎(chǔ)。

圖1 基因治療研究是否存在延遲不良反應(yīng)判定流程圖

2.3 知情同意與受試者保護(hù)

基因治療的知情同意不同于其他臨床研究，在于以下幾個方面:［5］①基因治療仍處于理論完善與技術(shù)改進(jìn)階段，目前采用的任何基因治療技術(shù)都是試驗性的技術(shù);②基因治療結(jié)果的不確定性及預(yù)后的不可預(yù)測性的存在;③在進(jìn)行臨床試驗后，即使退出試驗，其治療效果短期內(nèi)仍不可終止的情形;④當(dāng)前的體細(xì)胞基因治療還只是通過替代的方法以補(bǔ)充細(xì)胞功能的不足，其有缺陷的基因仍然存在于病人細(xì)胞中。種種基因治療的局限性以及其發(fā)展治療研究的國內(nèi)外進(jìn)展情況都應(yīng)以書面、視頻、錄音等形式告知受試者及其家屬。并為了病人及其家屬能夠充分理解其內(nèi)容含義，可以將內(nèi)容帶回家進(jìn)行詳細(xì)了解，在家庭成員協(xié)助下受試者完全明白研究的內(nèi)容，自愿簽署知情同意書后，才能開始進(jìn)行基因治療研究。

對于基因臨床試驗，研究者保證有關(guān)受試者個人信息的保密和安全的措施，但受試者的基因隱私問題并不是絕對的，其絕對性是在“社會效益第一原則”外的情形下而呈現(xiàn)的，當(dāng)種族性、家庭性等嚴(yán)重致死性遺傳病出現(xiàn)時，為了種族、家庭成員的利益，在與受試者協(xié)商，尊重其自主權(quán)的前提下，可以向相關(guān)高危人群傳遞信息，以便提早采取措施與治療。除此之外，受試者對其基因信息有權(quán)利保密，也同樣包含對其基因信息的利用、維護(hù)、支配等相關(guān)權(quán)利。研究者不得向保險公司、雇主、法庭、學(xué)校、收容所、法律實施部門等機(jī)構(gòu)提供患者基因信息，以造成基因歧視等危害患者利益。研究者必須采取安全措施，保護(hù)受試者研究數(shù)據(jù)的機(jī)密。受試者應(yīng)被告知研究者保守機(jī)密的能力受到法律和其他規(guī)定的限制以及機(jī)密泄露的可能后果。

［1］ 2011基因治療領(lǐng)域發(fā)展研究報告－美國［R］.北京:中國科學(xué)技術(shù)信息研究所，2011.

［2］ Savulescu J.Harm，ethics committees and the gene therapy death［J］.J Med Ethics，2001，27(3): 148－150.

［3］ Balazs AB，Chen J，Hong CM，et al.Antibody based protection against HIV infection by vectored immunoprophylaxis［J］.Nature，2011，481(73 79):81－84.

［4］ El－Aneed A.An overview of current delivery systems in cancer gene therapy［J］.J Control Release，2004，94(1):1－14.

［5］ Lowenstein PR.Clinical trials in gene therapy:Ethics of informed consent and the future of experimental medicine［J］.Curr Opin Mol Ther，2008，10 (5):428-430.

The Ethical Review Issues of Gene Therapy

ZHANG Wei1，XIANG Liangcheng1，WANG Haiping1，LI Mei2，F(xiàn)ENG Ping2
(1 Department of Epidemiology and Biostatistics，West China School of Public Health，Sichuan University，Chengdu 610041，China，E－mail:zhangwei19880404@163.com; 2 Institute of Clinical Trials，West China Hospital，Sichuan University，Chengdu 610041，China)

Gene therapy is a new method for the treatment of diseases.However，this new biological means of treatment accompanied by their corresponding ethical issues.We proposed recommendations for the establishment of the ethics committee，ethics review contents，such as the research protocols，the informed consent and subject protection to promote gene therapy research to move forward on a healthy track and benefit our mankind.

Gene Therapy;Ethics;Study Protocol;Ethics Committee;Informed Consent;Subject Protection

R－052

A

1001－8565(2015)02－0184－03

2014－09－20〕

〔修回日期 2015－01－29〕

〔編 輯 曹歡歡〕

國家重點基礎(chǔ)研究計劃項目:“靶向基因治療的應(yīng)用基礎(chǔ)研究”(2010CB529900)——“重要疾病的靶向基因治療研究”(2010CB529906)

** 通訊作者，E－mail:pfyq@yahoo.com