多肽類藥物的研究進展

王克全，徐寒梅

（中國藥科大學(xué)多肽藥物創(chuàng)制工程研究中心，江蘇 南京 211198）

多肽類藥物的研究進展

王克全，徐寒梅*

（中國藥科大學(xué)多肽藥物創(chuàng)制工程研究中心，江蘇 南京 211198）

多肽在包括細胞增殖分化、免疫防御、腫瘤病變等在內(nèi)的生命活動過程中起著至關(guān)重要的作用。自1953年首個人工合成的具有生物活性的多肽問世至今，全球上市的多肽藥物有80多個，有大量多肽藥物進入臨床研究。多肽類藥物具有獨特的優(yōu)勢：活性顯著、特異性強、毒性較弱，在體內(nèi)不易產(chǎn)生蓄積，與其他藥物的相互作用比較少。綜述了目前國內(nèi)外多肽藥物的發(fā)展情況，希望對從事多肽類藥物研發(fā)的同行有所幫助。

多肽類藥物；市場；臨床研究

自1953年Robert Bruce Merrifield合成第一個具有生物活性的多肽起，多肽類藥物的研究發(fā)展迅猛，國際上甚至還開展了針對多個受體的多肽類藥物的研究。多肽合成技術(shù)的成熟，進一步加快了多肽類藥物的發(fā)展速度，尤其在1990—2000年，出現(xiàn)了大幅度的增長，多肽藥物的靶點不斷增多、適應(yīng)證更廣泛、合成長度可超過50個氨基酸、成本大大降低。本文就多肽發(fā)展的現(xiàn)狀以及未來趨勢進行簡要概述。

1 多肽類藥物簡介

多肽一般是指少于100個氨基酸通過肽鍵連接而成的化合物，其相對分子質(zhì)量低于10 000。多肽類藥物在治療腫瘤、糖尿病、心血管疾病、肢端體肥大癥、骨質(zhì)疏松癥、胃腸道疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、免疫疾病以及抗病毒、抗菌等方面具有顯著的療效［1］，已在全球批準上市的多肽藥物共有80余種，其中抗腫瘤藥物17種，糖尿病治療藥物7種，感染與免疫治療藥物16種，血管與泌尿治療藥物9種，其他藥物31種（見表1）［2］。

1.1 多肽藥物的來源

目前，多肽藥物共有3種獲取途徑，分別是：①基因重組多肽；②化學(xué)合成多肽；③從天然生物中提取的多肽。我國在進行多肽藥物申報過程中，根據(jù)其來源不同，分別按照生物制品、化學(xué)藥物及生化藥物劃分，目前多數(shù)多肽藥物以化學(xué)合成為主。

1.2 多肽藥物的作用靶點

目前多肽藥物的主要作用靶點是G蛋白偶聯(lián)受體（GPCRs）［3］，在臨床研究中有39%多肽藥物靶向GPCRs，GPCRs包括GLP-1受體和GLP-2受體、趨化因子4受體、阿片類受體、生長素受體、黑素皮質(zhì)素受體、催產(chǎn)素受體等。其他靶點還有細胞因子受體超家族和利鈉肽受體家族。隨著生物技術(shù)的發(fā)展，多肽的作用靶點逐漸增加，如細胞表面黏附因子、通道分子、酶、縫隙連接蛋白等。針對這些不同靶點開發(fā)的多肽藥物逐年增加。

表1 全球上市的多肽類藥物Table 1 Peptide drugs in the global market

續(xù)表1

續(xù)表1

1.3 多肽藥物的優(yōu)缺點

多肽藥物的成藥性高于一般化學(xué)藥物，其生物活性高，特異性強，毒性反應(yīng)相對較弱，在體內(nèi)不易產(chǎn)生蓄積，與其他藥物的相互作用比較少，與體內(nèi)受體的親和性比較好。鑒于此，許多醫(yī)藥企業(yè)加大了多肽藥物的研發(fā)力度，特別是在腫瘤及糖尿病治療領(lǐng)域，已有多個多肽藥物上市，并取得了巨大的經(jīng)濟效益。

多肽藥物雖然具有獨特的優(yōu)勢，但與小分子化學(xué)藥物相比，也有不足之處：即多肽分子的穩(wěn)定性較差，在體內(nèi)容易被降解，因而半衰期較短，需要連續(xù)給藥以維持其藥效，給患者帶來不便。目前，經(jīng)過科學(xué)家多年的努力，針對多肽藥物容易降解的現(xiàn)象，已有多種方法可以有效延長其體內(nèi)半衰期。

1.4 延長多肽分子半衰期的方法

一般多肽分子的血漿半衰期較短，從而使其應(yīng)用受到限制。經(jīng)過科學(xué)家多年的努力，目前已建立了一系列成熟的方法來延長多肽分子的半衰期。第一種方法是改變多肽的結(jié)構(gòu)：從源頭開始進行多肽鏈的設(shè)計，在保證藥效的前提下，用其他的氨基酸替代易被酶切割的氨基酸；或者是增強多肽分子二級結(jié)構(gòu)，保護切割位點，如形成環(huán)肽［3］。第二種方法是對多肽進行修飾，國際上用聚乙二醇（PEG）修飾多肽的技術(shù)已經(jīng)非常成熟，已有多個蛋白多肽類藥物經(jīng)過修飾后成功上市，如PEG修飾干擾素［4-5］。第三種方法：多肽與白蛋白［人血清白蛋白（HSA）或牛血清白蛋白（BSA）］結(jié)合，如白蛋白與白細胞介素-2的融合蛋白；多肽與外源性或內(nèi)源性HSA偶聯(lián)，如艾塞那肽與HSA形成重組白蛋白CJC-1134-PC，其皮下注射給藥的半衰期為8 d［6］；通過基因工程，使多肽與人免疫球蛋白的Fc片段形成融合蛋白［7］，例如度拉糖肽，成人每周注射1次。使用其他修飾方法也可以改變多肽半衰期，如脂肪酸衍生物地特胰島素注射液［8］。改變多肽的劑型也是一種有效改善多肽半衰期的方法，如治療晚期前列腺癌的醋酸組氨瑞林植入劑，將其原來每天給藥1次延長到12個月給藥1次［9］。

2 多肽藥物新劑型與給藥途徑

傳統(tǒng)的多肽藥物由于其室溫下不穩(wěn)定、在體內(nèi)容易被降解的特點，在應(yīng)用時大部分為注射劑，特別是靜脈注射或靜脈滴注為主，主要制劑類型為凍干粉。近年來，隨著各種遞藥系統(tǒng)的發(fā)展，研究人員開發(fā)了多肽藥物多種不同的制劑類型，呈現(xiàn)出多種給藥途徑。

2.1 多肽劑型

目前上市的多肽藥物制劑有微球、埋植劑、脂質(zhì)體微乳納米粒等。

微球：微球包括緩釋微球與原位微球。其中，緩釋微球是將多肽藥物溶解或分散于高分子材料中形成的微小球狀實體。例如，曲普瑞林是第一個上市的緩釋多肽微球制劑，緩釋周期可達一個月。原位微球制劑是將生物可降解的聚合物與多肽藥物制成注射液，給藥后，聚合物會隨著溶劑的擴散而固化，形成微球，達到控制釋藥的作用。例如亮丙瑞林緩釋注射液（商品名：Eligard），6個月注射給藥1次。

埋植劑：埋植劑可分為兩大類，即天然聚合物（如明膠、葡聚糖等）與合成聚合物［如聚乳酸（PLA）］。臨床上的多肽藥物埋植劑有戈舍瑞林植入劑，28 d給藥1次。

脂質(zhì)體：多肽藥物被包封在磷脂雙分子層內(nèi)所形成的脂質(zhì)體制劑可以提高藥物的穩(wěn)定性，且具有生物相容性好及免疫原性低的優(yōu)點。最新研發(fā)的脂質(zhì)體有PEG修飾長循環(huán)脂質(zhì)體、柔性脂質(zhì)體、免疫脂質(zhì)體等。例如，以聚丙烯酸酯脂質(zhì)體包裹胰島素，口服該制劑后，胰島素藥效明顯增強［10］。

微乳：疏水性多肽主要是分布在水包油（O/W）型微乳的分散相，親水性多肽的制劑為油包水（W/O）型，后者居多。研究人員用微乳包裹多肽，使多肽免受胃酸中酸性物質(zhì)以及酶的影響，從而提高多肽的穩(wěn)定性，延長其半衰期。例如，將環(huán)孢素制成微乳劑后，其口服生物利用度明顯提高。

納米粒：納米載藥系統(tǒng)具有一定的靶向性，并且可以保護多肽藥物，使其不接觸到蛋白酶，從而延長多肽藥物的半衰期。納米粒一般分為2種——聚合物納米粒與固體脂質(zhì)納米粒。RGD多肽易在體內(nèi)被清除，在實體瘤模型動物中進行的研究表明，殼聚糖納米粒作為RGD多肽的載體，可以有效延長RGD多肽在體內(nèi)作用的時間，增強其抑制血管增生的活性，從而達到抗腫瘤的最佳效果［11］。

2.2 多肽給藥途徑

多肽藥物給藥途徑分為兩種：注射給藥與非注射給藥，前者包括靜脈注射、皮下注射、肌內(nèi)注射，后者包括口腔、鼻腔、眼部、舌下、經(jīng)皮、肺部、直腸、陰道給藥等［12-13］。

相對于其他給藥方式，患者更傾向于口服給藥，但由于多肽分子的口服生物利用度低［14］，所以大部分還以注射給藥為主。目前有少數(shù)多肽藥物為口服給藥，如桿菌肽、環(huán)孢菌素、利那洛肽等，這些藥物的多肽結(jié)構(gòu)較為穩(wěn)定，多為環(huán)肽。鼻腔給藥方式簡單，且鼻腔內(nèi)毛細血管豐富，上皮細胞具有主動吸收功能，故鼻腔給藥成為理想的給藥途徑之一。臨床使用的鼻腔給藥多肽制劑以鼻噴霧劑為主，如降鈣素、布舍瑞林等。隨著新一代吸收促進劑（烷基糖、PEG修飾的脂肪酸等）的出現(xiàn)，新的多肽藥物鼻腔給藥制劑被研發(fā)出來，部分已經(jīng)進入了臨床試驗［15-16］。

肺部因其表面積大、毛細血管豐富，肺部給藥劑型多為干粉吸入劑、定量型氣霧劑。如吸入性胰島素（Afrezza），已于2014年6月27日被FDA批準上市［17］。

由于皮膚的酶活性低，不會對藥物產(chǎn)生降解作用，經(jīng)皮給藥是有潛力的給藥途徑，現(xiàn)在已有多種技術(shù)應(yīng)用到臨床，如離子導(dǎo)入技術(shù)、電致孔技術(shù)、微針技術(shù)、超聲波技術(shù)。雖然多肽藥物不易穿過皮膚，但通過對以上這些新技術(shù)的應(yīng)用，多肽的經(jīng)皮給藥也有了新進展，例如多肽藥物BA058為人甲狀腺激素相關(guān)蛋白類似物，用于治療骨質(zhì)疏松，采用微針陣列技術(shù)，可通過角質(zhì)層進入真皮，使用方便，現(xiàn)已進入Ⅱ期臨床［18］。

3 多肽藥物的設(shè)計與發(fā)現(xiàn)

多肽藥物一級結(jié)構(gòu)由氨基酸組成，可以先進行人工設(shè)計，然后通過合成及基因重組技術(shù)獲得；另外，也可以從天然動植物中進行提取，獲得新的多肽組分或多肽成分。

3.1 天然活性多肽的發(fā)現(xiàn)

從自然界存在的生命體中提取分離單一的多肽分子，通過一系列活性測定手段，篩選出具有開發(fā)價值的活性多肽，是多肽藥物研發(fā)初期的新藥發(fā)現(xiàn)模式。自然界中有許多多肽分子參與了機體的代謝、生理或病理等過程，根據(jù)這些自然存在的現(xiàn)象也可以發(fā)現(xiàn)多肽的藥用開發(fā)價值。例如艾塞那肽的成功上市就是很好的例子——胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）可抑制胃排空，減少腸蠕動，故有助于控制攝食，減輕體重，但其在體內(nèi)的半衰期只有幾分鐘，由此引發(fā)GLP-1類似物的研發(fā)熱潮，經(jīng)過不懈努力，人們成功研制了艾塞那肽，該多肽藥物作為糖尿病治療藥物成功上市。

3.2 基于肽庫的多肽藥物發(fā)現(xiàn)

利用化學(xué)降解或蛋白酶水解對一些天然蛋白質(zhì)進行降解后，就會有大量的多肽片段產(chǎn)生，可以從中篩選出具有活性的多肽。另外，構(gòu)建生物合成肽庫包括噬菌體肽庫、細胞表面呈現(xiàn)肽庫、以真核細胞為載體的肽庫，可以從中篩選先導(dǎo)多肽分子。隨著合成技術(shù)的不斷成熟，目前很容易進行化學(xué)合成多肽庫的構(gòu)建及多肽藥物篩選，此類肽庫可以通過隨機合成一定長度的多肽而組建，成本低、速度快。

3.3 基于蛋白質(zhì)功能區(qū)域的多肽藥物研發(fā)

蛋白質(zhì)發(fā)揮其功能時，有時僅需其部分功能區(qū)域，并不需要全部序列，通過基因敲除或者僅合成多肽功能片段的方式，也可發(fā)揮藥效，從而避免了基因工程表達蛋白質(zhì)的工藝繁瑣以及高成本、難純化等缺點。例如，內(nèi)皮抑制素可以抑制血管的增生，從而起到抗腫瘤、抗類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的作用，根據(jù)內(nèi)皮抑制素的功能片段，Xu等［19］研制出多肽HM-3，其具有抑制血管增生的功能，臨床前研究表明本品具有較好活性，目前其已進入Ⅰ期臨床研究階段。

3.4 基于分子設(shè)計和修飾的多肽藥物研發(fā)

多肽藥物的研發(fā)及多肽先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)，仍是一項耗資巨大、風(fēng)險較高的工程。近年來，以各種理論計算方法和分子模擬技術(shù)為基礎(chǔ)的計算機輔助設(shè)計在各種多肽藥物的研究開發(fā)中得到廣范應(yīng)用。例如，抗艾滋病藥物西夫韋肽是一種人類免疫缺陷病毒（HIV）膜融合蛋白抑制劑，依據(jù)HIV膜融合蛋白gp41的空間結(jié)構(gòu)進行全新設(shè)計和合成的藥物。Ⅰ期、Ⅱ期臨床試驗結(jié)果表明西夫韋肽具有良好的抗病毒效果［20］。

4 國內(nèi)外多肽藥物發(fā)展狀況

4.1 多肽藥物相關(guān)專利

1980—2013年，國際上申請了大約有389 320件多肽相關(guān)專利。從1996年開始，每年申請的多肽專利超過10 000件，其中2003年申請專利數(shù)量高達23 690件，為歷年之最。由此可見，多肽市場的發(fā)展空間非常巨大。一般藥物從研發(fā)到進入市場大約為10年，國際上多肽專利申請集中在2000—2005年，預(yù)計在2010—2015年，將有多個多肽新藥進入市場。這一點已得到證實，2001—2012年，已有16種多肽新藥在美國、歐洲等地區(qū)上市［21］。

4.2 國際多肽藥物發(fā)展現(xiàn)狀

據(jù)統(tǒng)計，多肽批準上市率比小分子新化合藥物高出10%。從1970年開始，每年有1個多肽藥物進入臨床，據(jù)不完全統(tǒng)計，2011年有500～600個多肽處于臨床前研究階段，至2012年，進入臨床研究的多肽藥物有128個，其中處于Ⅰ期臨床研究階段的有40個，Ⅱ期臨床74個，Ⅲ期臨床14個［22］，2012年有6個多肽藥物在美國、歐洲上市。

對全球多肽藥物的市場進行分析可見，美國占有全球多肽藥物市場的65%，歐洲占30%，主要市場在德國和英國；在亞洲，日本獨占鰲頭。全球多肽藥物銷售逐年增加，2010年多肽全球銷售額超過130億美元，占全球藥物銷售額的1.5%，2013年的多肽銷售額為141億美元，預(yù)計在2018年多肽藥物的市值將達到254億美元［3］。

市售多肽藥物集中在代謝疾病與腫瘤領(lǐng)域，代謝疾病領(lǐng)域以2型糖尿病和肥胖癥居首。北美市場是全球多肽治療2型糖尿病與肥胖癥的最大市場，亞洲是增長最快的區(qū)域?？固悄虿《嚯乃幬锏匿N售額也在大幅度增加，例如治療2型糖尿病的利拉魯肽，2013年的全球銷售額高達26億美元。治療腫瘤的多肽藥物，如亮丙瑞林、奧曲肽、硼替佐米等多肽藥物，在新藥中的比例不斷擴大，市場占有率高，銷售額突飛猛進。另外，多肽治療藥物在罕見病領(lǐng)域也開始了研究與開發(fā)。

4.3 我國多肽藥物研發(fā)狀況

我國多肽藥物開發(fā)并不晚，眾所周知，第一個人工合成的胰島素就是在我國合成的。然而，合成多肽的后續(xù)投入不夠，我國早期自主研發(fā)的多肽藥物，大多數(shù)是從天然生物中提取的多肽，多肽市場主要由國外龍頭藥企把控。我國多肽研制存在的問題是藥企的多肽生產(chǎn)技術(shù)落后、規(guī)模小、研發(fā)能力不足、仿制力不足、創(chuàng)新能力弱等，例如胸腺五肽就有幾十家在重復(fù)生產(chǎn)。

近年來，我國加大了研發(fā)力度，多肽藥物開發(fā)有了長足發(fā)展，多肽品種逐漸增多，截至2011年底，在我國上市的多肽藥物有20余種；目前在我國上市的仿制多肽藥物和進口多肽藥物也有所增加，大約有33種；目前我國在審的多肽仿制藥還有約22種。

隨著多肽固液相合成技術(shù)、液相合成技術(shù)的成熟以及國家相關(guān)政策的扶持，特別是重大新藥創(chuàng)制科技重大專項的支持，國內(nèi)開始有許多藥企以及科研院所抓住機遇，在多肽藥物研發(fā)的創(chuàng)新能力上不斷提升，出現(xiàn)了包括中國藥科大學(xué)、重慶前沿生物技術(shù)有限公司、南京正大天晴制藥有限公司等在內(nèi)的研發(fā)單位和企業(yè)推出的一類多肽藥物，并已進入臨床前、臨床研究階段。相信不久的將來，我國多肽藥物也會進入國際市場。

5 多肽藥物面臨的挑戰(zhàn)

近年來，多肽新藥上市數(shù)量明顯增多，但多肽藥物研發(fā)仍然面臨著嚴峻的挑戰(zhàn)。在研發(fā)階段，多肽自身的性質(zhì)使其應(yīng)用受到限制，如在體內(nèi)迅速被清除、半衰期短、結(jié)構(gòu)復(fù)雜等；多肽研發(fā)成本高，如固相合成的代價較高，后續(xù)純化工作復(fù)雜；多肽以注射給藥為主，患者不易接受，限制了多肽的廣泛應(yīng)用，因此加大力度開發(fā)多肽新劑型，可以有效解決這一問題。目前對多肽生產(chǎn)要求與小分子化合物要求一致，然而兩者并不相同，如何給多肽設(shè)置藥物標準也是亟需解決的問題。多肽研發(fā)需要各領(lǐng)域研發(fā)人員協(xié)同合作，才能攻克難題，推進多肽藥物研發(fā)的進步。

6 多肽藥物未來發(fā)展方向

隨著多肽合成技術(shù)、生化和分子生物學(xué)技術(shù)的日臻成熟，多肽藥物研究取得了劃時代的進展，并已成為國外各醫(yī)藥公司新藥研發(fā)的重要方向之一。如輝瑞、默克、羅氏、禮來等一些大型跨國醫(yī)藥巨頭通過收購或自主研發(fā)的形式在該領(lǐng)域投入了巨資。同時，國內(nèi)外也涌現(xiàn)出以Zealand Pharma（ZP）為代表的多肽藥物研發(fā)企業(yè)。1995年至今，在通過各國藥品主管部門評審的新藥中，約有1/3為多肽或蛋白質(zhì)藥物。

未來多肽藥物的發(fā)展將集中在多肽免疫、拓展多肽功能、新型多肽制劑的研究等領(lǐng)域。

6.1 多功能多肽藥物

多功能多肽可以是針對多個適應(yīng)證的多肽，也可以是將多個多肽偶聯(lián)，從而發(fā)揮多種功能。例如，抗生素多肽還具有其他生物功能，包括增強機體免疫力和創(chuàng)傷修復(fù)的功能；多肽偶聯(lián)方面的應(yīng)用很多，目前研究得較多的是GLP-1多功能受體激動劑，將GLP-1分別與GLP-2、胰高血糖素（GCG）、縮膽囊素、促胰島素（GIP）相連接形成新的分子，這方面臨床實驗已經(jīng)取得了實質(zhì)性的進展，例如Zealand Pharma和禮來公司分別研發(fā)的GLP-1-GCG雙受體激動劑ZP2929和GLP-1-GIP雙受體激動劑MAR709已分別進入Ⅰ期和Ⅱ期臨床研究階段。已上市的多功能多肽藥物有阿必魯肽、利拉魯肽，處于Ⅲ期臨床研究階段的有禮來公司研發(fā)的多肽偶聯(lián)物TT401［23］。

6.2 細胞穿透肽

傳統(tǒng)的多肽藥物由于本身的理化性質(zhì)特點，很難跨越細胞膜；而細胞穿透肽是一類以非受體依賴方式，非經(jīng)典內(nèi)吞方式直接穿過細胞膜進入細胞的多肽，例如1型人免疫缺陷病毒轉(zhuǎn)錄激活因子TAT（HIV-1 TAT）是第一個被發(fā)現(xiàn)的細胞膜穿透肽，其進入細胞的方式是高效的，且對細胞無毒性作用［24］。細胞穿透肽可以介導(dǎo)小分子、核酸、多肽、蛋白質(zhì)進入胞內(nèi)，增強其吸收。

6.3 多肽與其他藥物偶聯(lián)

多肽可以與小分子、寡核糖核苷酸、抗體等分子偶聯(lián)，偶聯(lián)物的藥效、安全性、靶向性得到進一步提高。在腫瘤治療領(lǐng)域，已有20多種多肽偶聯(lián)分子進入臨床試驗。例如，將抗CD-22單克隆抗體與促凋亡多肽結(jié)合，其中單克隆抗體起靶向作用，多肽則能夠促進腫瘤細胞凋亡［25］。

6.4 多肽疫苗

傳統(tǒng)疫苗分為減毒疫苗和滅活疫苗，與其相比，多肽疫苗具有價格低廉、安全性高、特異性強等優(yōu)點，且多肽疫苗完全由人工合成，不存在毒力回升或滅活不完全的現(xiàn)象，且不易引發(fā)過敏性反應(yīng)。截至2014年3月中旬，進入Ⅰ期臨床、Ⅱ期臨床、Ⅲ期臨床的多肽疫苗種類分別為270、224和12個［26］。

6.5 抗菌肽

細菌耐藥性增強的問題日趨凸顯，傳統(tǒng)的抗菌藥研發(fā)難度大，因此，臨床上對于新型抗菌藥物的需求尤為迫切。與傳統(tǒng)的抗菌藥不同，抗菌肽作用于細菌的細胞膜，導(dǎo)致膜通透性增大，從而殺死細菌?？咕腛P-452已進入Ⅱ期臨床研究階段，Magainin進入Ⅲ期臨床研究階段［27］。

6.6 抗病毒多肽

抗病毒多肽藥物主要作用于病毒吸附受體以及病毒復(fù)制階段，可以從肽庫中篩選出與細胞表面受體相結(jié)合或能與病毒蛋白酶等活性位點結(jié)合的多肽，這些被篩選出來的多肽具有潛在的抗病毒作用。人類免疫缺陷病毒（HIV）易變異，耐藥性強，采用從肽庫中篩選出針對包膜糖蛋白gp41的多肽，有良好的抗HIV效果，如抗HIV多肽VIR-576，現(xiàn)已進入Ⅱ期臨床研究階段，抗HIV多肽SFT已進入Ⅲ期臨床研究階段［28］。

7 結(jié)語

總之，我國完全有能力推進多肽藥物研發(fā)，使之走在世界前列。為此，需要國家在“十三五”期間全面布局和開展多肽藥物綜合技術(shù)研發(fā)，根據(jù)重大疾病防治和我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)健康、高效發(fā)展的戰(zhàn)略需求，通過自主創(chuàng)新和引進、消化、吸收、再創(chuàng)新相結(jié)合的方式，開展跨區(qū)域、跨部門的產(chǎn)學(xué)研聯(lián)合攻關(guān)和國際科技合作。如此，定能解決多肽藥物研究和開發(fā)過程中存在問題，如復(fù)雜結(jié)構(gòu)多肽合成效率較低，以及多肽藥物半衰期普遍較短等問題，從而大幅度提升我國多肽類藥物研究與開發(fā)水平，不斷推出創(chuàng)新品種，并在不久的將來在世界多肽藥物領(lǐng)域占據(jù)一席之地。

［1］Du Q S， Xie N Z， Huang R B. Recent development of peptide drugs and advance on theory and methodology of peptide inhibitor design ［J］. Med Chem， 2015， 11 （3）： 235-247.

［2］D'Hondt M， Bracke N， Taevernier L， et al. Related impurities in peptide medicines ［J］. J Pharm Biomed Anal， 2014， 101： 2-30.

［3］Fosgerau K， Hoffmann T. Peptide therapeutics： current status and future directions ［J］. Drug Discov Today， 2015， 20 （1）： 122-128.

［4］Di Bisceglie A M， Janczweska-Kazek E， Habersetzer F， et al. Effcacy of immunotherapy with TG4040， peg-interferon， and ribavirin in a phase 2 study of patients with chronic HCV infection ［J］. Gastroenterology，2014， 147 （1）： 119-131.

［5］Hamley I W. PEG–peptide conjugates ［J］. Biomacromolecules， 2014， 15（5）： 1543-1559.

［6］Sleep D. Albumin and its application in drug delivery ［J］. Expert Opin Drug Deliv， 2015， 12 （5）： 793-812.

［7］Mahlangu J， Powell J S， Ragni M V， et al. Phase 3 study of recombinant factor VIII Fc fusion protein in severe hemophilia A ［J］. Blood， 2014，123 （3）： 317-325.

［8］Chou D H， Webber M J， Tang B C， et al. Glucose-responsive insulin activity by covalent modification with aliphatic phenylboronic acid conjugates ［J］. Proc Natl Acad Sci USA， 2015， 112 （8）： 2401-2406.

［9］Eckstein N， Haas B. Clinical pharmacology and regulatory consequencesof GnRH analogues in prostate cancer ［J］. Eur J Clin Pharmacol， 2014，70 （7）： 791-798.

［10］Sim?es S M， Rey-Rico A， Concheiro A， et al. Supramolecular cyclodextrin-based drug nanocarriers ［J］. Chem Commun （Camb）， 2015，51 （29）： 6275-6289.

［11］Kovalainen M， M?nk?re J， Riikonen J， et al. Novel delivery systems for improving the clinical use of peptides ［J］. Pharmacol Rev， 2015， 67 （3）：541-561.

［12］Bruno B J， Miller G D， Lim C S. Basics and recent advances in peptide and protein drug delivery ［J］. Ther Deliv， 2013， 4 （11）： 1443-1467.

［13］Lewis A L， Richard J. Challenges in the delivery of peptide drugs： an industry perspective ［J］. Ther Deliv， 2015， 6 （2）： 149-163.

［14］Christophersen C P， Fano M， Saaby L， et al. Characterization of particulate drug delivery systems for oral delivery of peptide and protein drugs ［J］. Curr Pharm Des， 2015， 21 （19）： 2611-2628.

［15］Illum L. Nasal drug delivery——recent developments and future prospects ［J］. J Controlled Release， 2012， 161 （2）： 254-263.

［16］Lewis A L， Jordan F， Illum L. CriticalSorbTM： enabling systemic delivery of macromolecules via the nasal route ［J］. Drug Deliv Transl Res， 2013，3 （1）： 26-32.

［17］Klonoff D C. Afrezza inhaled insulin the fastest-acting FDA-approved insulin on the market has favorable properties ［J］. J Diabetes Sci Technol， 2014， 8 （6）： 1071-1073.

［18］Lopes L B， Carvalho V F， de Lemos D P. Potential of peptide-based enhancers for transdermal delivery ［J］. Curr Pharm Des， 2015， 21 （20）：2814-2822.

［19］Xu H， Pan L， Ren Y， et al. RGD-modifed angiogenesis inhibitor HM-3 dose： dual function during cancer treatment ［J］. Bioconjug Chem， 2011， 22 （7）： 1386-1393.

［20］Meng Q， Dong T， Chen X， et al. Pharmacokinetics of sifuvirtide in treatment-naive and treatment-experienced HIV-infected patients ［J］. J Pharm Sci， 2014， 103 （12）： 4038-4047.

［21］Uhlig T， Kyprianou T， Martinelli F G， et al. The emergence of peptides in the pharmaceutical business： from exploration to exploitation ［J］. EuPA Open Proteomics， 2014， 4： 58-69.

［22］Kaspar A A， Reichert J M. Future directions for peptide therapeutics development ［J］. Drug Discov Today， 2013， 18 （17）： 807-817.

［23］Gault V A， Bhat V K， Irwin N， et al. A novel glucagon-like peptide-1（GLP-1）/glucagon hybrid peptide with triple-acting agonist activity at glucose-dependent insulinotropic polypeptide， GLP-1， and glucagon receptors and therapeutic potential in high fat-fed mice ［J］. J Biol Chem，2013， 288 （49）： 35581-35591.

［24］Copolovici D M， Langel K， Eriste E， et al. Cell-penetrating peptides：design， synthesis， and applications ［J］. ACS Nano， 2014， 8 （3）： 1972-1994.

［25］Berguig G Y， Convertine A J， Frayo S， et al. Intracellular delivery system for antibody-peptide drug conjugates ［J］. Mol Ther， 2015， 23 （5）：907-917.

［26］Li W， Joshi M， Singhania S， et al. Peptide vaccine： progress and challenges ［J］. Vaccines （Basel）， 2014， 2 （3）： 515-536.

［27］Fox J L. Antimicrobial peptides stage a comeback ［J］. Nat Biotechnol，2013， 31 （5）： 379-382.

［28］Zhang D， Li W， Jiang S. Peptide fusion inhibitors targeting the HIV-1 gp41： a patent review （2009-2014） ［J］. Expert Opin Ther Pat， 2015， 25（2）： 159-173.

［專家介紹］ 徐寒梅：教授，女，1966年出生，博士生導(dǎo)師，中國藥科大學(xué)海洋藥學(xué)教研室主任。海南省藥物研究所顧問，中國生物化學(xué)與分子生物學(xué)學(xué)會海洋生物化學(xué)與分子生物學(xué)分會理事會理事，江蘇省生物化學(xué)協(xié)會理事。多年從事抗多肽藥物的研究，設(shè)計了抗腫瘤多肽安替安吉肽、AP25、EDSM等具有自主知識產(chǎn)權(quán)的分子，其中安替安吉肽具有安全性高、動物體內(nèi)活性顯著、不易引發(fā)耐藥性等優(yōu)點，現(xiàn)已獲得1.1類化學(xué)新藥臨床批件。近5年在國內(nèi)外發(fā)表學(xué)術(shù)文章50余篇，其中SCI收錄20篇，主編及參編論著各一部，主編教材一部；申請發(fā)明專利共28項（其中國際專利8項）。近5年以來，先后主持了由國家自然科學(xué)基金、國家“863”高科技發(fā)展計劃、國家“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項等資助的項目。因與企業(yè)合作抗腫瘤多肽研究的卓著成果獲得內(nèi)蒙古自治區(qū)“杰出創(chuàng)新引進人才”獎和“草原英才”；先后獲得江蘇省“青藍工程”優(yōu)秀骨干教師、中青年學(xué)術(shù)帶頭人、南京市領(lǐng)軍人才等獎勵和稱號；被內(nèi)蒙古自治區(qū)政府聘為科技特派員，被教育部“藍火工程”聘為泰州市科技特派員。

Advances in Research on Polypeptide Drugs

WANG Kequan， XU Hanmei

（The Engineering Research Center of Peptide Drug Discovery and Development， China Pharmaceutical University， Nanjing 211198， China）

Polypeptide plays a vital role in various living processes， such as cell proliferation and differentiation， immune defense and tumor formation. Since the emergence of the frst synthesized active polypeptide in 1953， there have been more than 80 peptide drugs reaching the global market and still more proceeding into clinical development. Peptide drugs are characterized by high effectiveness and specifcity， less toxicity， very low tendency to accumulate in the body and little interaction with other drugs. The current development of peptide drugs in China was reviewed in this article， so as to provide

for researchers engaged in R&D of peptide drugs.

polypeptide drug； market； clinical research

Q51； TQ464.7

A

1001-5094（2015）09-0642-09

接受日期：2015-07-03

*通訊作者：徐寒梅，教授；

研究方向：多肽類藥物研究與開發(fā)；

Tel：025-86185437；E-mail：13913925346@126.com