1-（4-氯苯基）-3-吡唑醇的合成工藝研究

張超群，王益鋒

（浙江工業(yè)大學(xué)浙江省綠色農(nóng)藥清潔生產(chǎn)技術(shù)研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，浙江杭州314000）

1-（4-氯苯基）-3-吡唑醇的合成工藝研究

張超群，王益鋒

（浙江工業(yè)大學(xué)浙江省綠色農(nóng)藥清潔生產(chǎn)技術(shù)研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，浙江杭州314000）

本文以對(duì)氯苯肼鹽酸鹽為起始原料，經(jīng)環(huán)合、氧化兩步“一鍋”合成1-(4-氯苯基) -3-吡唑醇，通過考查原料投料比、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間等影響因素，最終得兩步總收率79.8%，純度97.1%，產(chǎn)物結(jié)構(gòu)經(jīng)過1H、13C NMR分析確證。該工藝反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)單，收率高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇；丙烯酸乙酯；雙氧水；一鍋法

吡唑醚菌醋是由BASF在2001年末成功在歐洲市場(chǎng)推出的新型甲氧基丙烯酸醋類殺菌劑，并在幾年內(nèi)迅速成為全球第二大殺菌劑品種，僅次于嘧菌醋。吡唑醚菌醋已在全球50多個(gè)國(guó)家登記用于100多種作物，廣泛應(yīng)用于谷物、大豆、草坪及觀賞植物等［1-3］。因吡唑醚菌醋具有低毒低殘留、對(duì)非靶標(biāo)生物安全且對(duì)環(huán)境友好的特性，已被US-EPA列為“減小風(fēng)險(xiǎn)的候選藥劑”。吡唑醚菌醋專利期截止到2015年，該殺菌劑低毒、廣譜、高效，也是目前甲氧丙烯酸醋類殺菌劑中生物活性最高的品種，是中國(guó)農(nóng)藥的重要儲(chǔ)備項(xiàng)目［4-5］。1-（4-氯苯基）-3-吡唑醇是吡唑醚菌醋的重要中間體，該中間體的制備在國(guó)內(nèi)也有些許文獻(xiàn)報(bào)道，但仍有許多地方有待完善以適合工業(yè)化要求。本文以對(duì)氯苯肼鹽酸鹽為起始原料，在乙醇鈉/乙醇體系下，與丙烯酸乙醋反應(yīng)得到1-（4-氯苯基）吡唑烷-3-酮，再經(jīng)雙氧水氧化兩步一鍋法得到1-（4-氯苯基）-3-吡唑醇。該工藝較其他文獻(xiàn)報(bào)道的工藝具有操作簡(jiǎn)單、條件溫和、產(chǎn)品收率高等優(yōu)點(diǎn)，反應(yīng)式如下：

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

主要儀器：Bruker AVANCEⅢ500MHz核磁共振儀（CDCl3或者DMSO-d6為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo)）；HITACHI L-7000高效液相色譜儀。

主要試劑：對(duì)氯苯肼鹽酸鹽99%（上海嘉辰化工有限公司），其他試劑均為市售分析純。

1.2 化合物合成與表征

1.2.11 -（4-氯苯基）吡唑烷-3-酮（1）的合成

在帶有機(jī)械攪拌、回流冷凝管和溫度計(jì)的500 mL四口瓶中加入200 mL無(wú)水乙醇，加入34.0 g（0.5 mol）乙醇鈉，攪拌至溶解。然后緩慢加入35.8 g（0.2 mol）對(duì)氯苯肼鹽酸鹽，期間有放熱現(xiàn)象。再緩慢滴加丙烯酸乙醋24.0 g（0.24 mol），升溫至回流，反應(yīng)6 h，期間反應(yīng)液由深紅棕色逐漸變成白色并析出大量白色固體。反應(yīng)結(jié)束后，通過減壓蒸餾回收約75%的無(wú)水乙醇。為考察此步收率，殘留物加入150 mL水，攪拌均勻，用鹽酸調(diào)節(jié)pH至2，析出固體經(jīng)水洗后烘干得到33.4 g產(chǎn)品，經(jīng)液相檢測(cè)含量97.5%，收率85.3%（以對(duì)氯苯肼鹽酸鹽計(jì)）。

1.2.21 -（4-氯苯基）-3-吡唑醇（2）的合成

向上述經(jīng)減壓蒸餾回收乙醇后的殘留物中加入200 mL水，升溫至85℃后，緩慢滴加雙氧水，控制溫度在85℃左右，滴加時(shí)間為1 h，之后繼續(xù)反應(yīng)1.5 h。反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，用鹽酸調(diào)節(jié)pH至2，析出固體經(jīng)水洗烘干得到31.0 g產(chǎn)品，液相檢測(cè)含量97.1%，兩步總收率79.8%（以對(duì)氯苯肼鹽酸鹽計(jì)）。

化合物1：1H NMR（500 MHz，CDCl3）:δ 2.59（t，2H，in the pyrazole）;3.89（t，2H，in the pyrazole）;6.95（dd，2H，Ar-H），7.26（m，2H，Ar-H），9.55（s，1H，-NH）。13C NMR（126 MHz，CDCl3）: δ 175.33，149.87，129.19，127.69，117.50，55.00，29.93。

化合物2：1H NMR（500 MHz，DMSO-d6）:δ 5.84（s，1H，in the pyrazole），7.47（d，2H，Ar-H），7.70（d，2H，Ar-H），8.24（d，1H，in the pyrazole），10.31（s，1H，-OH）。13C NMR（126 MHz，DMSO-d6）:δ 162.84，138.63，129.12，128.59，128.44，118.29，94.85。

2 結(jié)果與討論

2.11 -（4-氯苯基）吡唑烷-3-酮合成影響因素討論

2.1.1 反應(yīng)原料對(duì)反應(yīng)收率影響

據(jù)目前文獻(xiàn)報(bào)道，主要以丙烯酸胺［6-7］、丙烯酸甲醋［8-9］、丙烯酸乙醋［10］為原料，三種原料各有利弊，本文通過實(shí)驗(yàn)考查選擇合適的原料并進(jìn)行工藝條件的優(yōu)化。在其他實(shí)驗(yàn)條件未改變情況下，考查原料對(duì)收率影響，結(jié)果見表1。

實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，三種原料中以丙烯酸乙醋為原料得到的收率最高，丙烯酸胺收率較低。通過分析，丙烯酸乙醋經(jīng)反應(yīng)氨解后得到乙醇，有利于溶劑回收套用。而其他兩個(gè)原料氨解分別生成甲醇和氨氣，或形成混合體系不利于溶劑回收套用，或生成氨氣需要額外的氣體吸收裝置。因此我們選擇以丙烯酸乙醋為原料進(jìn)行優(yōu)化。

表1 原料對(duì)收率影響

2.1.2 對(duì)氯苯肼鹽酸鹽和丙烯酸乙酯摩爾配比對(duì)收率影響

在其他條件未改變情況下，通過實(shí)驗(yàn)考查對(duì)氯苯肼鹽酸鹽與丙烯酸乙醋摩爾配比對(duì)收率影響，結(jié)果見表2。

表2 對(duì)氯苯肼鹽酸鹽與丙烯酸乙酯摩爾比對(duì)收率影響

實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，原料的摩爾配比對(duì)反應(yīng)收率影響較大，兩者比例在1:1.2時(shí)達(dá)到較高收率，繼續(xù)增加丙烯酸乙醋用量則收率略有下降。

2.1.3 反應(yīng)溫度對(duì)收率影響

在其他條件未改變情況下，考查反應(yīng)溫度對(duì)收率的影響，結(jié)果見表3。

表3 溫度對(duì)收率影響

實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，溫度對(duì)反應(yīng)收率影響較大，溫度低則導(dǎo)致反應(yīng)不充分，升高溫度則收率提高。該反應(yīng)最佳溫度為乙醇回流溫度。

2.1.4 反應(yīng)時(shí)間對(duì)收率影響

在其他條件未改變情況下，考查反應(yīng)時(shí)間對(duì)收率影響，結(jié)果見表4。

表4 反應(yīng)時(shí)間對(duì)收率影響

實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，在實(shí)驗(yàn)進(jìn)行2 h后，75%以上的原料已經(jīng)轉(zhuǎn)化，適當(dāng)?shù)难娱L(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間更能提高反應(yīng)最終收率，但反應(yīng)時(shí)間延長(zhǎng)至8 h后反應(yīng)收率開始降低，故最佳反應(yīng)時(shí)間為6 h。

2.2 1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇合成影響因素討論

對(duì)于1-（4-氯苯基）-3-吡唑醇的合成，專利US 6040458［11］給出較多的氧化方法，國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道的研究的方法主要為三氯化鐵［12］和鐵氰化鉀［13-14］的催化氧化，對(duì)其它氧化方法研究較少。由于三氯化鐵存在后處理困難、鐵氰化鉀得到的收率低等問題，本文采取雙氧水氧化方法，兩步一鍋合成目標(biāo)產(chǎn)品，該方法具有條件溫和、后處理簡(jiǎn)單、適合工業(yè)化等優(yōu)點(diǎn)。

2.2.1 反應(yīng)溫度對(duì)收率影響

在其他條件未改變情況下，考查反應(yīng)溫度對(duì)總收率影響，結(jié)果見表5。

表5 反應(yīng)溫度對(duì)總收率影響

實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，隨著反應(yīng)溫度的升高，反應(yīng)總收率也逐漸提高，在85℃達(dá)到79.8%的總收率，隨后收率下降。該反應(yīng)體系在65℃以上為均相反應(yīng)，低于此溫度部分固體未能溶解，而溫度達(dá)到95℃時(shí)，則有部分黑色結(jié)焦物生成，影響反應(yīng)最終收率。

2.2.2 雙氧水用量對(duì)收率影響

在其他條件未改變情況下，考查雙氧水用量對(duì)總收率影響，結(jié)果見表6。

表6 雙氧水用量與1-(4-氯苯基)吡唑烷-3-酮摩爾比對(duì)總收率影響

實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，雙氧水的量在1.1當(dāng)量較為合適。過高則導(dǎo)致更多副產(chǎn)物生成，過低則原料轉(zhuǎn)化不完全。

2.2.3 反應(yīng)時(shí)間對(duì)收率影響

在其他條件未改變情況下，考查反應(yīng)時(shí)間對(duì)總收率影響，結(jié)果見表7。

表7 反應(yīng)時(shí)間對(duì)總收率影響

實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，該反應(yīng)隨時(shí)間延長(zhǎng)總收率逐漸增加，反應(yīng)2 h以后總收率基本不變。故1.5 h為較佳反應(yīng)時(shí)間。

3 結(jié)論

反應(yīng)以對(duì)氯苯肼鹽酸鹽和丙烯酸乙醋為起始原料，采用乙醇鈉/乙醇體系進(jìn)行環(huán)合得到1-（4-氯苯基）吡唑烷-3-酮，減壓脫溶回收乙醇，再通過水相滴加雙氧水氧化得到1-（4-氯苯基）-3-吡唑，兩步一鍋反應(yīng)總收率79.8%，含量為97.1%。

1-（4-氯苯基）吡唑烷-3-酮最佳工藝條件為n（對(duì)氯苯肼鹽酸鹽）：n（丙烯酸乙醋）=1:1.2，回流反應(yīng)6 h。

1-（4-氯苯基）-3-吡唑最佳工藝條件為n（1-（4-氯苯基）吡唑烷-3-酮）：n（雙氧水）=1：1.1，反應(yīng)溫度為85℃，反應(yīng)時(shí)間為1.5 h。

［1］柏亞羅.Strobilurins類殺菌劑研究開發(fā)進(jìn)展［J］.農(nóng)藥，2007，46（5）：289-295.

［2］趙平，嚴(yán)秋旭，李新，等.甲氧基丙烯酸醋類殺菌劑的開發(fā)及抗性發(fā)展現(xiàn)狀［J］.農(nóng)藥，2011，50（8）：547-551.

［3］華乃震.Strobilurins類殺菌劑品種、市場(chǎng)、劑型和應(yīng)用（Ⅰ）［J］.現(xiàn)代農(nóng)藥，2013，12（3）：6-11.

［4］楊麗娟，柏亞羅.甲氧丙烯酸醋類殺菌劑-吡唑醚菌醋［J］.現(xiàn)代農(nóng)藥，2012，11（4）：47-50.

［5］候青春，李志念，劉長(zhǎng)令.新型Strobin類殺菌劑［J］.農(nóng)藥，2002，41（6）：41-43.

［6］張永臣.唑菌胺醋的合成工藝研究（碩士論文）［D］.哈爾濱：黑龍江大學(xué)，2009.

［7］徐平平.殺菌劑肟菌醋和吡唑醚菌醋的合成工藝研究（碩士論文）［D］.武漢：華中師范大學(xué)，2009.

［8］陶賢鑒，羅亮明，黃超群，等.吡唑醚菌醋的合成研究［J］.農(nóng)藥研究與應(yīng)用，2009，13（1）：16-21.

［9］馬海軍，曹慶亮，馬亞芳，等.吡唑醚菌醋的合成和初步生物活性［J］.農(nóng)藥，2013，52（6）：408-410.

［10］H K?nig，N G?tz，U Klien，etc.Process for producing N-substituted 3-hydroxypyrazoles：US，5922886［P］.1999-07-13.

［11］U J Vogelbacher，M keil，R Klintz，etc.Method for producing N-substituted 3-Hydroxypyrazoles：US，6040458［P］. 2000-03-21.

［12］黃敏.新型Strobin類殺菌劑吡唑醚菌醋的合成研究及工藝路線優(yōu)化（碩士論文）［D］.青島：青島科技大學(xué)，2010.

［13］丁成榮，范杰，夏光華，等.1-（4-氯苯基）-3-吡唑醇的合成［J］.農(nóng)藥，2011，50（5）：327-328.

［14］陸陽(yáng)，范榮勝，陶京朝，等.1-（4-氯苯基）-3-吡唑醇的合成工藝［J］.農(nóng)藥科學(xué)與管理，2012，33（1）：18-21.

Process Study on Synthesis of 1-(4-Chlorophenyl)-3-hydroxypyrazole

ZHANG Chao-qun,WANG Yi-feng
（Zhejiang Key Laboratory of Green Pesticides and Cleaner Production Technology，Zhejiang University of Technology，Hangzhou，Zhejiang 310014，China）

With 4-chlorophenylhydrazine hydrochloride as starting material，the intermediate was synthesized via cyclization and oxidation in practical“one pot”process.A systematical investigation of the influences affecting the reaction including ratio of reacting material，reaction temperature，reaction time，et al，has been carried out.The total yield and purity reached 79.8%，97.1%respectively.The structure of the target product was confirmed by1H NMR and13C NMR.This process had the advantages of mild reaction conditions，simple operation，good yield，and suitable for industrial production.

1-（4-chlorophenyl-）-3-hydroxypyrazole;ethyl acrylate;hydrogen peroxide;one-pot

1006-4184（2015）7-0014-04

拜耳與Evonik Industries在美國(guó)聯(lián)手建造兩處草按膦中間體工廠

2014-12-25

浙江省化學(xué)工程與技術(shù)重中之重一級(jí)學(xué)科開放基金資助項(xiàng)目（G2813101109）。

張超群（1990-），男，浙江江山人，碩士研究生，主要從事農(nóng)藥綠色合成技術(shù)研究。

*通訊作者：王益鋒（1983-），男，浙江海寧人，博士、助理研究員，主要從事農(nóng)藥綠色合成技術(shù)研究。E-mail:wangyifeng@zjut.edu.cn。

拜耳作物科學(xué)近期宣布，公司計(jì)劃聯(lián)手Evonik Industries在美國(guó)阿拉巴馬州莫比爾縣（Mobile County）建造兩處草銨膦中間體工廠，生產(chǎn)LibertyR除草劑（活性成分：草銨膦）的中間體物質(zhì)。LibertyR除草劑是拜耳創(chuàng)新LibertyLinkR雜草管理技術(shù)的關(guān)鍵組成部分。生產(chǎn)廠位于莫比爾縣西奧多工業(yè)園中的Evonik制造工廠內(nèi)，Evonik和拜耳各負(fù)責(zé)建造一處生產(chǎn)廠，項(xiàng)目總投資超過2億美元。廠區(qū)將耗時(shí)約兩年完工，預(yù)計(jì)2017年年中投入運(yùn)行。拜耳打算將其LibertyR除草劑的全球產(chǎn)能翻番。拜耳作物科學(xué)全球活性成分運(yùn)營(yíng)部經(jīng)理Michael van Nooy表示，拜耳期待與Evonik合作實(shí)施該項(xiàng)目，結(jié)合雙方的專長(zhǎng)、資源和經(jīng)驗(yàn)，將可以最省時(shí)、最省錢、最有效及最安全的方式達(dá)成目的。Evonik性能材料部門主管Caspar Gammelin表示，Evonik已經(jīng)順利地與拜耳作物科學(xué)合作多年，雙方已經(jīng)結(jié)成相互信賴的伙伴關(guān)系。近年來(lái)，雙方共同見證了業(yè)務(wù)的增長(zhǎng)。此次廠區(qū)建設(shè)將繼續(xù)支持公司的發(fā)展。

（來(lái)源：http://cn.agropages.com/News/NewsDetail——10012.htm）