重癥患者肝損害程度與病情嚴(yán)重度的相關(guān)性

周宇航 殷坤 趙擎宇

重癥患者肝損害程度與病情嚴(yán)重度的相關(guān)性

周宇航 殷坤 趙擎宇

目的 探究重癥患者病情嚴(yán)重程度與其肝損害表現(xiàn)的相關(guān)性。方法 回顧性研究，分析2009～2011年中山大學(xué)腫瘤防治中心ICU收治的、入院時(shí)無(wú)肝部受累的成人腫瘤重癥患者的臨床資料，以急性生理學(xué)與慢性健康狀況評(píng)分法II（APACHEⅡ）評(píng)估其重癥嚴(yán)重程度與包括凝血酶原時(shí)間（PT）、凝血酶原活動(dòng)度（PTA）、白蛋白（ALB）、總膽固醇（TC）等15項(xiàng)肝功能指標(biāo)變化的相關(guān)性。結(jié)果 在符合條件的37例重癥患者，APACHEⅡ評(píng)分與肝損害程度有密切相關(guān)性，尤其是PT、PTA、ALB、白蛋白/球蛋白（A/G）、甘油三酯（TG）、乳酸脫氫酶（LDH）等11項(xiàng)肝功能指標(biāo)（P＜0.05，｜rs｜＞0.5）。結(jié)論 肝損害程度與重癥患者病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，臨床醫(yī)生應(yīng)及時(shí)根據(jù)病情進(jìn)展采取相應(yīng)的護(hù)肝措施。

重癥患者；肝損害；急性生理與慢性健康評(píng)分；相關(guān)性

肝臟是維持人體生命活動(dòng)的重要臟器，重癥患者發(fā)生多器官損傷時(shí)，肝臟常受累，嚴(yán)重的肝損害可導(dǎo)致肝衰竭［1］，病情進(jìn)一步加重可出現(xiàn)多器官衰竭甚至致死［2］。但在重癥患者伴發(fā)的肝損害在其臨床救治過(guò)程中往往未引起足夠的重視?，F(xiàn)有文獻(xiàn)對(duì)于疾病嚴(yán)重程度與肝損害程度的關(guān)系的研究報(bào)告不多見(jiàn)。鑒于肝功能對(duì)于重癥救治與轉(zhuǎn)歸的重要性，我們嘗試通過(guò)臨床資料探討重癥患者疾病嚴(yán)重程度與其肝損害的相關(guān)性。

資料和方法

一、一般資料

（一）研究對(duì)象 2009～2011年中山大學(xué)腫瘤防治中心ICU收治的住院患者，并滿足以下條件：（1）年齡超過(guò)18歲的成人；（2）在ICU救治超過(guò)5天；（3）非肝臟相關(guān)腫瘤（包括肝轉(zhuǎn)移）；（4）既往無(wú)病毒性肝炎、酒精性肝炎、脂肪肝、肝硬化等其它肝臟基礎(chǔ)疾病。共37例。

（二）研究方法 采用回顧性研究方法，收集重癥患者的臨床診療資料，按入組標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格篩選病例，對(duì)符合要求對(duì)象的一般性資料（包括年齡、性別、個(gè)人慢性疾病史，原發(fā)腫瘤）及其入住ICU后1、3、5、7、14、28天的臨床表現(xiàn)，以及肝生化結(jié)果、血?dú)夥治鼋Y(jié)果、血常規(guī)凝血功能指標(biāo)等，進(jìn)行摘錄、整理和分析。重癥患者肝功能損害情況的評(píng)估通過(guò)所收集15項(xiàng)肝功能相關(guān)的生化指標(biāo)來(lái)反映，包括總膽紅素（TBIL）、直接膽紅素（DB）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGT）、乳酸脫氫酶（LDH）、堿性磷酸酶（ALP）、總蛋白（TP）、白蛋白（ALB）、球蛋白（GLB）、白球比（A/G）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、血糖（Glu）、C反應(yīng)蛋白（CRP）［3-4］；記錄心率（HR）、呼吸頻率（RR）等臨床指標(biāo)進(jìn)行APACHEⅡ評(píng)分系統(tǒng)［5］。研究計(jì)劃符合腫瘤防治中心倫理委員的相關(guān)規(guī)定。

二、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

將入組患者的APACHEⅡ評(píng)分由低到高依次排列，對(duì)APACHEⅡ評(píng)分所對(duì)應(yīng)15項(xiàng)單項(xiàng)肝功能指標(biāo)取平均值，采用Spearman等級(jí)相關(guān)性分析進(jìn)行各單項(xiàng)指標(biāo)的相關(guān)性分析。對(duì)相關(guān)系數(shù)rs進(jìn)行假設(shè)檢驗(yàn)，若有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義則進(jìn)一步分析相關(guān)程度，｜rs｜越接近1則相關(guān)程度越高。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 16.0軟件。文中如無(wú)特殊說(shuō)明均認(rèn)為P＜0.05具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；｜rs｜在0.09～0.3之間呈弱關(guān)聯(lián)性，在0.3～0.5之間呈中等關(guān)聯(lián)性，在0.5～1.0之間呈強(qiáng)關(guān)聯(lián)性。

結(jié) 果

一、一般情況入選病例中，男性25例（67.57%），女性12例（32.43%），平均年齡（63.73±9.73）歲，最大80歲，最小31歲。其中，高血壓8例（25.81%），糖尿病11例（35.48%），冠心病5例（16.13%），肺結(jié)核3例（9.68%），腎臟疾病2例（6.45%），膽結(jié)石1例（3. 23%），慢性支氣管炎1例（3.23%）。（表1）

表1 入選的重癥患者慢性疾病及原發(fā)腫瘤情況構(gòu)成比（n=37）

二、相關(guān)分析 采用Spearman等級(jí)相關(guān)分析各單項(xiàng)肝功能指標(biāo)與APACHEⅡ評(píng)分是否存在相關(guān)關(guān)系及方向，結(jié)果見(jiàn)表2。在選取的肝功能指標(biāo)中，PT（圖1）、PTA（圖2）、ALB（圖3）、A/G（圖4）、CRP、TC、TG、LDH的變化與APACHEⅡ評(píng)分具有較顯著的相關(guān)性（P＜0.05，｜rs｜≥0.5），此外，ALT、TP、DB的變化與APACHEⅡ評(píng)分也具有一定相關(guān)性（P＜0.05，0.3≤｜rs｜＜0.5），其中PT、CRP、TG、LDH、ALT、DB呈正相關(guān)，PTA、ALB、A/G、TC、TP呈負(fù)相關(guān)。而AST、TBIL、GGT、ALP、Glu、GLB的變化則與APACHEⅡ評(píng)分的相關(guān)性不明顯（P＞0.05）。由此可見(jiàn)，肝損害程度與重癥患者病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。

圖1 APACHEⅡ評(píng)分與PT之間的關(guān)系

圖2 APACHEⅡ評(píng)分與PTA之間的關(guān)系

圖3 APACHEⅡ評(píng)分與ALB之間的關(guān)系

圖4 APACHEⅡ評(píng)分與A/G之間的關(guān)系

表2 選取的各指標(biāo)與APACHEⅡ評(píng)分的相關(guān)性（按照｜rs｜大小排列）

討 論

臨床患者在受到手術(shù)、放療、化療等重大因素作用下，可能會(huì)出現(xiàn)多器官功能損害。肝臟作為人體重要臟器，擔(dān)負(fù)著合成、分泌、代謝、解毒等多項(xiàng)重要功能，重癥患者肝臟受累，上述功能受影響，病情可進(jìn)一步惡化，其受累程度與整體疾病嚴(yán)重程度可能有相關(guān)性。

在臨床工作中，對(duì)于患者重癥狀況的評(píng)估常用APACHEⅡ評(píng)分系統(tǒng)，評(píng)分與病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)，分值越高，病情越重［2，6］，本研究用該評(píng)分系統(tǒng)對(duì)評(píng)估患者病情嚴(yán)重程。對(duì)肝功能的評(píng)估，有文獻(xiàn)指PT、ALT等重要［7，8］，本研究中，我們用臨床常用的15項(xiàng)肝生化指標(biāo)，從不同角度幫助評(píng)估了肝損害程度。

人體內(nèi)幾乎所有凝血因子均在肝臟中合成，凝血酶原時(shí)間與凝血酶原活動(dòng)度作為凝血因子相關(guān)指標(biāo)，在臨床上常被作為肝功能指示的重要生化指標(biāo)。急性肝損害時(shí)PT可顯著延長(zhǎng)［9，10］，PTA降低［10］，與本文結(jié)果一致，且其水平與APACHEⅡ評(píng)分的變化具有顯著相關(guān)性（P＜0.05，｜rs｜≥0.5），表明重癥患者疾病的嚴(yán)重程度與肝損害有關(guān)。

重癥患者發(fā)生肝損害時(shí)可合并毛細(xì)膽管炎，膽紅素升高時(shí)提示肝損害程度加重，有研究指出TBIL是反映急性肝損害的最佳指導(dǎo)［7］，但在本研究并未有此表現(xiàn)（rs=0.330，P=0.116）。此外，DB與病情嚴(yán)重程度也無(wú)明顯相關(guān)性（rs=0.404，P=0.050），雖然DB的變化趨勢(shì)與重癥患者病情嚴(yán)重程度變化基本一致，樣本量不足可能是出現(xiàn)偏差的原因。

人體血漿中大部分蛋白質(zhì)均由肝臟合成，包括作為血漿中的主要蛋白（40%-60%）的ALB。臨床常用TP、ALB作為肝功能的判斷指標(biāo)［11］，而白球比（A/G）間接反映肝功能。蛋白指標(biāo)的變化對(duì)肝功能損害有一定的診斷意義，本研究中，TP與APACHEⅡ評(píng)分具相關(guān)性（rs=-0.408，P=0.043），而ALB下降以及A/G的水平與APACHEⅡ評(píng)分相關(guān)性顯著（rs= -0.617，P=0.001及rs=0.330，P=0.116），說(shuō)明了肝損害程度與患者病情進(jìn)展密切聯(lián)系。但是，同為肝臟合成的GLB未表現(xiàn)明顯相關(guān)性（P=0.655），可能是免疫球蛋白主要與免疫因素相關(guān)，而重癥患者免疫力低下，可見(jiàn)白細(xì)胞減少并伴發(fā)感染，對(duì)GLB水平影響較大。

轉(zhuǎn)氨酶等肝細(xì)胞內(nèi)相對(duì)較特異性的酶對(duì)于肝臟疾病有一定指示作用：（1）ALT是存在于肝細(xì)胞漿里中較特異的酶，當(dāng)肝細(xì)胞受損時(shí)即釋放入血。鑒于其較高的敏感性和特異性，也有研究將其作為指示肝功狀況的唯一酶類(lèi)指標(biāo)［12］。本結(jié)果的ALT水平與APACHEⅡ具有相關(guān)性（rs=0.477，P=0.018），鑒于其相對(duì)的高特異性，可認(rèn)為重癥患者病情加重與肝細(xì)胞損害有關(guān)系。再者，當(dāng)重癥患者的APACHEⅡ評(píng)分高到一定程度時(shí)，病情嚴(yán)重，肝細(xì)胞大量壞死可致產(chǎn)酶能力迅速下降，可出現(xiàn)酶膽分離現(xiàn)象，這可能是造成ALT與APACH EII評(píng)分相關(guān)性稍弱的原因。（2）AST主要存在于肝細(xì)胞的線粒體中，當(dāng)肝細(xì)胞線粒體受損時(shí)才會(huì)釋放入血，可用于肝功能評(píng)估［13］，但其特異性不強(qiáng)，原因是由于其廣泛存在于心肌細(xì)胞中，入組者若同時(shí)心肌受損，AST亦會(huì)受到影響，特別是一些高齡且合并心肌病變的入組患者。本研究中AST與APACHEII評(píng)分無(wú)明顯相關(guān)性（P=0.102），考慮可能由于其特異性差，混雜影響的原因過(guò)多。（3）GGT為肝細(xì)胞線粒體中的酶，主要用于膽汁淤積及肝占位性病變的診斷，對(duì)酒精性肝炎的診斷也有一定幫助，有人將其作為急性肝損傷的指標(biāo)［14］。本研究發(fā)現(xiàn)其對(duì)肝損傷有指導(dǎo)意義（P=0.203）。（4）ALP主要來(lái)自肝臟和骨骼，臨床常用于此二者的診斷，尤其是黃疸的鑒別，也用于急性肝損傷［15］。當(dāng)循環(huán)中發(fā)生免疫炎癥損傷時(shí)，可觀察到ALP升高，并推測(cè)可能與ALP的抗炎作用有關(guān)［16］，但結(jié)合CRP的強(qiáng)相關(guān)性結(jié)果，在本次結(jié)果中并未看到此現(xiàn)象，未發(fā)現(xiàn)ALP對(duì)于肝損害的指導(dǎo)意義（rs=0.266，P=0.209）。（5）LDH雖分布于體內(nèi)各器官中，但臨床上發(fā)現(xiàn)LDH升高多與肝臟病變有關(guān)。關(guān)于急性肝損傷的研究表明，當(dāng)肝臟處于低氧狀態(tài)時(shí)，LDH也可以作為對(duì)死亡率判斷的早期指標(biāo)［17］。本研究的LDH的變化與APACHEⅡ評(píng)分有強(qiáng)匹配程度（rs=0.516，P= 0.010），在一定程度上支持這一結(jié)論。

由于肝臟同時(shí)承擔(dān)著人體脂質(zhì)代謝的任務(wù)，所以當(dāng)肝損傷時(shí)，血脂代謝會(huì)有變化。重癥患者強(qiáng)烈的趨炎反應(yīng)也會(huì)同時(shí)觸發(fā)相應(yīng)的抗炎調(diào)節(jié)機(jī)制。以甾體類(lèi)為主的人體抗炎類(lèi)激素的主要原料是膽固醇，肝損害時(shí)，機(jī)體的抗炎調(diào)節(jié)機(jī)制將血清膽固醇（TC）合成甾體類(lèi)抗炎激素。所以，有研究報(bào)告肝損傷時(shí)TC水平下降［18］，本研究結(jié)果與其一致。對(duì)此，另有研究者將TC作為氧化壓力的指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)在高氧化壓力下，TC顯著下降［19］，與肝損害相關(guān)。還有報(bào)告指出，在發(fā)生硫代乙酰胺所致的急性肝損害時(shí)，TG下降［20］，可能是肝損害時(shí)磷脂合成障礙或載脂蛋白合成障礙，影響了甘油三酯轉(zhuǎn)運(yùn)，進(jìn)而造成血清TG的降低。但本研究TG升高與此觀點(diǎn)不符（rs=0.530，P=0.008），類(lèi)似的結(jié)果在以動(dòng)物為研究對(duì)象的報(bào)告中有提及［18］，但機(jī)制不明。CRP反映體內(nèi)炎癥情況，本組病人隨著APACHEⅡ評(píng)分的升高，CRP隨之升高，且具有較高匹配性（rs=0.558，P=0.009），說(shuō)明重癥患者體內(nèi)炎癥反應(yīng)強(qiáng)烈。但也有報(bào)告指ICU患者的死亡率與CRP無(wú)關(guān)［21］。

葡萄糖是人體主要供能物質(zhì)，患者在應(yīng)激狀態(tài)下時(shí)可產(chǎn)生高血糖血癥并加重應(yīng)激反應(yīng)，此時(shí)可能出現(xiàn)糖原在肝臟堆積及肝臟微血管病變，損害肝臟功能，糖代謝紊亂程度可隨病情進(jìn)展加重，因此血糖的控制也相當(dāng)關(guān)鍵［22，23］。但本研究中Glu與APACHEⅡ評(píng)分之間并無(wú)明顯相關(guān)性（rs=0.158，P=0.519），原因可能是研究對(duì)象在治療過(guò)程中接受的臨床干預(yù)，特別是針對(duì)血糖的直接干預(yù)，如胰島素應(yīng)用、血液凈化治療等的影響，此時(shí)Glu值反映的是患者已被快速糾正的病理生理內(nèi)環(huán)境，當(dāng)然，也不排除樣本量不足的因素影響。

本研究中肝功能相關(guān)指標(biāo)PT、PTA、ALB、A/G、TC、TG、LDH、CRP與APACHEⅡ評(píng)分變化有顯著的相關(guān)性（P＜0.05，｜rs｜≥0.5），提示著重癥患者病情惡化時(shí)，臨床醫(yī)生應(yīng)及時(shí)進(jìn)行相應(yīng)的保肝護(hù)肝措施。但作為臨床研究，由于重癥患者入選條件及治療過(guò)程數(shù)據(jù)完備性的要求，入組篩選時(shí)不少病例被排除，入組病例偏少可能影響統(tǒng)計(jì)學(xué)分析的結(jié)果，本研究的這些局限性也有待在后續(xù)研究中改進(jìn)。

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2014-08-26）

（本文編輯：馮珉）

衛(wèi)生部醫(yī)藥衛(wèi)生科技發(fā)展研究項(xiàng)目（衛(wèi)生部科研基金2011WH2011-01-02）

510120 中山大學(xué)腫瘤防治中心ICU（周宇航，趙擎宇）；中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院（周宇航，殷坤）

趙擎宇，Email：zhaoqy@sysucc.org.cn