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    分析第6版和第7版TNM分期在肺腺癌患者中的差異

    2015-11-18 08:28:05趙青春韋森張洪兵任典陳軍
    關(guān)鍵詞:肺癌差異

    趙青春,韋森,張洪兵,任典,陳軍

    (天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院肺部腫瘤外科,天津 300052)

    分析第6版和第7版TNM分期在肺腺癌患者中的差異

    趙青春,韋森,張洪兵,任典,陳軍

    (天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院肺部腫瘤外科,天津 300052)

    目的:分析國際肺癌研究協(xié)會(huì)第6版和第7版TNM分期在肺腺癌患者中的差異。方法:對(duì)302例術(shù)后確診為肺腺癌的患者按照第6版和第7版TNM分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行重新分期,對(duì)比兩種分期下患者的分期組成結(jié)構(gòu)及預(yù)后情況。結(jié)果:入組患者中共有71(23.5%)例存在分期變動(dòng),其中36(11.9%)例分期升級(jí),35(11.6%)例分期降級(jí)。生存分析結(jié)果顯示第7版分期與第6版分期在肺腺癌患者中無顯著差異,且相鄰組別之間術(shù)后生存時(shí)間未見明顯差異。結(jié)論:肺腺癌復(fù)雜的病理組織亞型和高基因突變率以及跨葉型肺癌特殊的T分期均會(huì)影響患者的預(yù)后。結(jié)合臨床分期、病理類型以及基因型等多因素共同評(píng)估患者預(yù)后將成為診治肺腺癌新的發(fā)展趨勢。

    肺腺癌;TNM分期;跨葉型肺癌;靶向治療;基因突變;預(yù)后

    肺癌是世界范圍內(nèi)患病率和死亡率最高的惡性腫瘤,5年生存率約為15%,且其患病率呈逐年上升趨勢[1]。肺癌分期對(duì)于制定正確的治療方案,準(zhǔn)確判斷患者預(yù)后有重要的指導(dǎo)意義。隨著人們對(duì)肺癌的研究進(jìn)展以及肺癌診治的長足進(jìn)步,2009年由國際抗癌聯(lián)盟(UICC)頒布的第7版肺癌分期標(biāo)準(zhǔn)已被世界各國采納并被廣泛應(yīng)用[2]。新分期入組臨床病例數(shù)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過前6版總的病例數(shù),且范圍不僅局限于歐美國家,因而更具廣泛性和權(quán)威性。第7版的大體結(jié)構(gòu)仍與第6版相似,但細(xì)節(jié)方面做了一些改動(dòng),較以前的各個(gè)版本更具有科學(xué)性及說服力。目前已有大量相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道證實(shí)第7版TNM分期較第6版分期更能準(zhǔn)確地反映出處于不同病期患者的預(yù)后情況,從而指導(dǎo)更有效的治療[3-7]。但無論新舊版分期均未能明確跨葉型肺癌(adjacent lobe invasion,ALI)的定義,且未能有效結(jié)合病理分型對(duì)患者預(yù)后進(jìn)行準(zhǔn)確地預(yù)測,尤其是隨著分子靶向技術(shù)研究的進(jìn)展以及分子靶向藥物的廣泛應(yīng)用,術(shù)后干預(yù)必將影響患者的預(yù)后,以上因素均會(huì)導(dǎo)致肺癌不同分期相對(duì)應(yīng)的生存時(shí)間發(fā)生改變。肺腺癌是非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)中最常見的類型之一,其病理分型及分子分型越來越受到人們的廣泛關(guān)注。如何結(jié)合肺腺癌臨床分期、病理分類及分子分型來有效預(yù)測患者的預(yù)后,從而尋求肺腺癌個(gè)體化治療方法成為人們研究的熱點(diǎn)。本研究針對(duì)中國部分肺腺癌患者作回顧性研究,旨在比較肺腺癌患者在新版TNM分期較舊版TNM分期的期別變化,以及不同期別對(duì)應(yīng)預(yù)后的差異,分析產(chǎn)生該差異的影響因素。

    1 對(duì)象和方法

    1.1 研究對(duì)象收集天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院肺部腫瘤外科2008年1月-2013年6月行肺部手術(shù)且術(shù)后確診為腺癌的397例患者,其中63例患者術(shù)后失訪,剩余患者中有29例為單純胸膜活檢或單純肺葉楔形切除而不能明確N分期;3例患者圍手術(shù)期死亡;最終有302例患者納入研究。所有患者臨床資料均來自既往住院病歷。對(duì)每一例患者分別按照第6版和第7版肺癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分期。第7版TNM分期與第6版TNM分期比較見表1。采用電話方式對(duì)患者進(jìn)行隨訪,術(shù)后生存時(shí)間定義為手術(shù)當(dāng)天起至最后隨訪時(shí)間,死亡患者至死亡當(dāng)天。統(tǒng)計(jì)比較新舊分期下患者的期別組成結(jié)構(gòu),新舊分期變化,不同分期所對(duì)應(yīng)的病理亞型、表皮生長因子受體(EGFR)的突變情況及ALI患者的臨床特征。

    表1 第7版TNM分期對(duì)比第6版TNM分期做出的修訂

    1.2 病理分型302例患者病理切片均從醫(yī)院病理科重新調(diào)閱,經(jīng)兩位經(jīng)驗(yàn)豐富的高年資病理科醫(yī)生采用盲法閱片,重新確診病理亞型,對(duì)于診斷意見不一致的樣本進(jìn)行多次探討并最終達(dá)成一致觀點(diǎn)。分型標(biāo)準(zhǔn)參照2011年國際肺癌研究學(xué)會(huì)、美國胸科學(xué)會(huì)和歐洲呼吸學(xué)會(huì)(IASLC/ATS/SERS)聯(lián)合推出的肺腺癌國際多學(xué)科分類新標(biāo)準(zhǔn)[8]。浸潤前腺癌包括原位腺癌(AIS)和微浸潤性腺癌(MIA),浸潤性腺癌以5%的增量半定量法評(píng)估組織學(xué)類型并選擇一種作為主要類型,可分為伏壁樣生長為主型(LPD)、腺泡樣為主型(ACI)、乳頭狀為主型(PAP)、微小乳頭狀為主型(MIP)和實(shí)體型為主型(SOL),此外還包括浸潤性黏液腺癌(IMA)、膠質(zhì)型腺癌和腸型腺癌等在內(nèi)的浸潤性肺腺癌變異亞型(VIA)。

    1.3 基因檢測共有176例患者行EGFR檢測,該檢測統(tǒng)一由益善生物技術(shù)有限公司(中國廣州)執(zhí)行。檢測采用基因芯片技術(shù),具體檢測方法參考標(biāo)準(zhǔn)方案進(jìn)行[9]。

    1.4 跨葉型肺癌鑒定ALI被定義為腫瘤跨越葉間胸膜而直接侵犯同側(cè)相鄰肺葉,且腫瘤未曾侵襲壁層胸膜、縱隔胸膜、膈神經(jīng)、胸壁及上腔靜脈等大血管,且排除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。通過結(jié)合胸部強(qiáng)化CT和術(shù)中所見共同鑒定ALI(圖1)。

    圖1 典型ALI患者的胸部強(qiáng)化CT

    1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析不同組別患者臨床特征差異的比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)法進(jìn)行。應(yīng)用Log-rank方法分析比較不同組別患者之間術(shù)后生存時(shí)間的差異。所有統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)均采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行分析,P<0.05被認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    入組的302例肺腺癌患者中,男性158例,女性144例;中位年齡62歲(32~84歲);吸煙患者124例,非吸煙患者178例;隨訪至2014年7月25日,生存患者209例,死亡93例,中位生存時(shí)間778 d;肺段切除24例,肺葉切除192例,雙葉切除(包括肺葉切除加相鄰肺葉部分切除)54例,全肺切除3例,袖式成形加肺葉切除29例。

    按照第6版和第7版肺癌分期標(biāo)準(zhǔn)對(duì)所有肺腺癌患者進(jìn)行TNM分期,結(jié)果總結(jié)見表2、3。共有71例(23.5%)患者存在分期變動(dòng),其中36例(11.9%)分期降級(jí),包括6例ⅠB變?yōu)棰駻,8例ⅠB變?yōu)棰駼,22例ⅢB變?yōu)棰簦?5例(11.6%)分期升級(jí),包括21例ⅡB變?yōu)棰駻,4例ⅢB變?yōu)棰駼,4例ⅢB變?yōu)棰驛,5例Ⅳ變?yōu)棰驛,1例Ⅳ變?yōu)棰驜。

    表2 按照第6版分期和第7版分期標(biāo)準(zhǔn)對(duì)肺腺癌患者進(jìn)行分期結(jié)果[n(%)]

    患者按照第6版和第7版TNM分期標(biāo)準(zhǔn)分期,不同期別生存曲線見圖2(a,b)。參照圖2結(jié)果可知,無論是第6版分期還是第7版分期均不能準(zhǔn)確地體現(xiàn)患者的預(yù)后情況。

    表3 302例肺腺癌患者TNM分期修訂后重新分布情況[n(%)]

    圖2 不同期別肺腺癌患者生存曲線

    依照肺癌國際多學(xué)科分類標(biāo)準(zhǔn)將患者病理標(biāo)本重新進(jìn)行分型,結(jié)果AIS 1例,MIA 1例,浸潤性腺癌中最多的為ACI 120例,其次為SOL 70例,PAP 47例,LPD 41例,MIP8例,此外還有浸潤性腺癌變異亞型14例?;颊卟±眍愋桶凑盏?版和第7 版TNM分期的分布情況見表4。

    表4 肺腺癌患者病理亞型在新舊版分期中的分布情況[n(%)]

    共有78例(44.3%,78/176)患者存在EGFR突變,其中包括19號(hào)外顯子突變40例,21號(hào)外顯子突變38例。其中19號(hào)和21號(hào)外顯子突變在第6版和第7版不同期別中的例數(shù)分別為ⅠA期(6,6)、ⅠB期(16,16)、ⅡA期(2,8)、ⅡB期(8,3)、ⅢA期(16,18)、ⅢB期(22,9)、Ⅳ期(8,18)。

    共有17例患者確診為ALI,平均年齡為(55.9± 12.0)歲;其中男性7例,女性10例;吸煙患者9例,非吸煙患者8例;腫瘤位于左側(cè)肺葉2例,腫瘤位于右側(cè)肺葉15例;手術(shù)方式包括肺葉加肺段切除5例、雙肺葉切除(右側(cè))11例、單側(cè)全肺切除1例;淋巴結(jié)N分期分別為N0期4例、N1期2例、N2期11例。

    3 討論

    肺癌TNM分期的目的就是為了更準(zhǔn)確地了解肺癌患者處于疾病的哪一個(gè)階段,對(duì)于安排治療計(jì)劃以及對(duì)預(yù)后的判斷有重要的指導(dǎo)作用。2009年新版UICC肺癌TNM分期(第7版分期)標(biāo)準(zhǔn)主要是根據(jù)患者的5年生存率及中位生存期來制定的,該分期的優(yōu)越性和權(quán)威性已被全世界廣泛接受和認(rèn)可。然而隨著新版肺癌分期的廣泛應(yīng)用,其局限性也逐漸被人們所認(rèn)知。本研究中,無論第6版分期還是第7版分期,均未能準(zhǔn)確體現(xiàn)出各期別術(shù)后生存時(shí)間的差異,分析原因可能有如下幾點(diǎn)。

    3.1 肺腺癌病理亞型的影響2011年IASLC/ATS/ ERS聯(lián)合推出的肺腺癌國際多學(xué)科分類新標(biāo)準(zhǔn)將肺腺癌分為多種亞型,目前已有相關(guān)文獻(xiàn)證實(shí)各種亞型腺癌患者預(yù)后存在差異,其中LPD預(yù)后最好,其次為ACI和PAP,MIP和SOL預(yù)后較差[8]。如表5所示,本研究ⅠA期和ⅠB期患者中LPD分布最多,SOL主要分布在Ⅲ~Ⅳ期患者中,其余病理類型分布未見明顯規(guī)律。肺腺癌亞型的差異可能導(dǎo)致患者預(yù)后與TNM分期的預(yù)后不一致。此外,有學(xué)者在肺腺癌病理亞型的研究中發(fā)現(xiàn),病理亞型與EGFR突變狀態(tài)存在相關(guān)性,并認(rèn)為EGFR突變在非黏液性BAC、乳頭狀和微乳頭狀腺癌亞型中發(fā)生率更高而在其他組織學(xué)亞型中發(fā)生率較低,尤其在黏液性BAC亞型中EGFR突變率更低[10]。但肺腺癌病理類型和分子分型的內(nèi)在關(guān)系研究仍在探索階段。由于病理類型和EGFR突變關(guān)系密切,從而可能導(dǎo)致患者服用靶向藥物的機(jī)會(huì)存在差異,因而從側(cè)面角度反映了患者的預(yù)后情況,同時(shí)也證明單一利用臨床分期來預(yù)測患者的預(yù)后存在一定的不足。

    3.2 靶向藥物治療的影響研究證實(shí)EGFR作為酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)敏感性和有效性的預(yù)測指標(biāo),在白種人群中的突變率為5%~20%,在亞裔肺腺癌患者中的突變率為20%~60%[11-16]。本研究經(jīng)基因突變檢測的176例患者中,共有44.3%(78/176)存在EGFR突變,19和21外顯子突變占44.3%(78/ 176),其突變率與其他報(bào)道相符。本研究數(shù)據(jù)顯示,19和21外顯子突變主要分布在Ⅲ~Ⅳ期患者中,第6版分期Ⅲ~Ⅳ期患者中EGFR突變型占EGFR突變(19和21外顯子突變)總數(shù)的59.0%(46/78);第7版分期Ⅲ~Ⅳ期患者中EGFR突變型占EGFR突變(19和21外顯子突變)總數(shù)的57.7%(45/78)。該結(jié)果意味著中晚期肺腺癌患者中有超過一半的患者均存在EGFR突變,極大地增加了口服靶向藥物治療的概率,有效地改善了患者的預(yù)后,甚至促使預(yù)后優(yōu)于分期較低的組別。此外,本研究結(jié)果還顯示,EGFR突變在ⅠB期患者中分布比例較大(20.5%,16/78),提示ⅠB期患者可能有更多機(jī)會(huì)一線或二線應(yīng)用口服靶向藥物而從中獲益,因此導(dǎo)致ⅠA期和ⅠB期患者預(yù)后無顯著差異。近來有研究者發(fā)現(xiàn),相比EGFR野生型的患者,EGFR突變患者對(duì)于化學(xué)藥物治療也顯示出更好的敏感性和反應(yīng)性[17]。因此,進(jìn)一步導(dǎo)致新舊版分期下各期別患者預(yù)后情況的交叉現(xiàn)象。

    3.3 跨葉型肺癌(ALI)T分期的影響無論是第6版還是第7版TNM分期,均未對(duì)ALI的T分期作出明確的定義。針對(duì)于ALI應(yīng)歸類為T2還是T3的問題,不同的學(xué)者對(duì)其預(yù)后做了統(tǒng)計(jì)分析比較,但得出的結(jié)論不同。Miura等[18]研究發(fā)現(xiàn),ALI患者的5年生存率為34.2%,中位生存期為56.5個(gè)月,其預(yù)后明顯優(yōu)于T3組患者,且其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,故推薦ALI應(yīng)歸類為T2分期。然而,更多的學(xué)者們[19-22]得出了相反的結(jié)論,因此他們認(rèn)為NSCLC伴有ALI的患者應(yīng)按照T3分期來處理。Nonaka等[23]首次將ALI分為鱗癌組和腺癌組,分別同T2和T3組患者比較,結(jié)果證實(shí)僅伴有ALI的鱗癌患者應(yīng)歸類為T2,而ALI腺癌則應(yīng)歸類為T3。截至目前我們尚未找到對(duì)僅針對(duì)肺腺癌伴ALI患者的相關(guān)研究。由于T分期不同,則臨床分期也不盡相同,相對(duì)應(yīng)的手術(shù)方式也不同,這些因素都直接影響到臨床分期對(duì)患者術(shù)后生存情況的預(yù)測,同時(shí)也可能導(dǎo)致不同期別患者預(yù)后情況的交叉現(xiàn)象。

    3.4 手術(shù)指征變化的影響第7版TNM分期確定淋巴結(jié)陰性腦單發(fā)轉(zhuǎn)移分期為Ⅳ期,不推薦手術(shù),但目前臨床已有報(bào)道,外科手術(shù)治療非小細(xì)胞肺癌合并孤立性腦轉(zhuǎn)移灶的患者可以取得良好的治療效果,尤其是腺癌患者及無縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者生存期明顯延長[24]。這些患者雖被分為Ⅳ期,但手術(shù)切除可取得良好效果,甚至某些患者預(yù)后好于ⅢB期或ⅢA期患者。由于手術(shù)技術(shù)進(jìn)步與多種治療徑路的選擇以及術(shù)后治療的進(jìn)展,使T4期的腫瘤不能切除的概念發(fā)生了改變,如T4期“腫瘤侵犯大血管”為非手術(shù)指征,但分期系統(tǒng)并沒有說明是哪些大血管或“大血管”的范圍究竟應(yīng)包括到哪一級(jí)。實(shí)際臨床上,如<7 cm的腫瘤僅有周圍血管侵犯或上腔靜脈、無名靜脈、肺動(dòng)脈等血管小范圍受侵,但其受累長度均能達(dá)到手術(shù)鉗閉要求時(shí),均認(rèn)為可以切除。我科以治療中晚期肺癌為特色,其中不乏原發(fā)肺癌合并孤立性腦轉(zhuǎn)移的患者,行上腔靜脈及無名靜脈部分切除、人造血管置換術(shù)的患者也不在少數(shù)。這些患者大多可通過手術(shù)獲益,使生存期明顯延長,因此造成晚期患者預(yù)后優(yōu)于中期患者甚至早期患者的現(xiàn)象也不足為奇。

    3.5 其他因素的影響由于術(shù)前胸部CT檢查遺漏或敏感性低,致使肺部、胸膜或遠(yuǎn)處病灶未能及時(shí)查出,從而可導(dǎo)致錯(cuò)誤分期。此外,本研究納入病例較少,調(diào)查區(qū)域局限,其準(zhǔn)確性及有效性可能稍差。以上諸多因素均可導(dǎo)致臨床分期各期別患者預(yù)后交叉的現(xiàn)象。期待更多、更廣泛、更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯吭谖磥碚归_。

    由于肺腺癌病理類型特殊,且跨葉型肺癌的T分期尚不明確,單純依靠臨床TNM分期不能準(zhǔn)確地預(yù)測患者預(yù)后。隨著肺腺癌病理亞型的深入研究及分子靶向治療的飛速發(fā)展,進(jìn)一步研究肺腺癌臨床TNM分期、病理亞型和分子分型三者之間的內(nèi)在關(guān)系,并聯(lián)合三者有效預(yù)測患者預(yù)后將成為診斷和治療肺腺癌的新趨向。

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    (2015-03-20收稿)

    R734.2

    A

    1006-8147(2015)05-0432-05

    天津市科技計(jì)劃項(xiàng)目基金資助(12ZCDZSY16100)

    趙青春(1988-),男,碩士在讀,研究方向:胸心外科學(xué);通信作者:陳軍,E-mail:huntercj2004@yahoo.com。

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