中老年男性2型糖尿病患者骨質(zhì)疏松癥與血清膽紅素的相關性

邢云芝，李春君，張秋梅，于倩，于德民

（天津醫(yī)科大學代謝病醫(yī)院內(nèi)分泌科，天津內(nèi)分泌研究所，衛(wèi)生部激素與發(fā)育重點實驗室，天津 300070）

中老年男性2型糖尿病患者骨質(zhì)疏松癥與血清膽紅素的相關性

邢云芝，李春君，張秋梅，于倩，于德民

（天津醫(yī)科大學代謝病醫(yī)院內(nèi)分泌科，天津內(nèi)分泌研究所，衛(wèi)生部激素與發(fā)育重點實驗室，天津 300070）

目的：探討2型糖尿病（T2DM）患者血清膽紅素水平與骨質(zhì)疏松癥的相關性。方法：選擇125例住院治療的中老年男性2型糖尿病患者，測量其骨密度（BMD）值，據(jù)此將研究對象分為兩組：合并骨量減少或骨質(zhì)疏松組（OP）和正常骨密度組（NOP）。比較兩組血清膽紅素水平，并對膽紅素和骨質(zhì)疏松癥的患病率及BMD進行相關性分析。結(jié)果：中老年男性T2DM合并OP的患病率為57.6％，統(tǒng)計學分析顯示OP組與NOP組糖尿病病程、年齡、BMI、總膽紅素（TBIL）、谷氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）和尿素氮（BUN）水平存在顯著差異，TBIL與骨質(zhì)疏松患病率呈負相關，與各部位BMD呈顯著正相關。Logistic多因素回歸分析顯示低TBIL水平是中老年男性T2DM患OP的獨立危險因素。結(jié)論：膽紅素輕度升高是中老年男性T2DM骨質(zhì)疏松癥的一個重要保護因素。關鍵詞2型糖尿??；骨質(zhì)疏松癥；膽紅素；中老年男性

2型糖尿?。═2DM）患者常伴神經(jīng)及微血管并發(fā)癥，故導致骨質(zhì)疏松（OP）患者骨折發(fā)生率增加［1］。盡管男性比同齡女性具有更高的骨密度（BMD）值，但男性骨折的發(fā)病率仍高達20％～30％［2］。因此識別潛在骨質(zhì)疏松癥的保護因素對降低糖尿病患者骨折率及致殘率具有重要意義。有研究顯示氧化應激反應對骨代謝具有不利影響［3］，而血紅素分解代謝終產(chǎn)物膽紅素（TBIL）已被證實具有清除氧自由基及抗氧化應激作用［4］。本研究分析125例住院T2DM患者骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病率及血清TBIL水平，旨在探討T2DM患者TBIL水平與骨質(zhì)疏松的關系。

1 對象與方法

1.1 研究對象收集2012年1月-2013年1月于我院內(nèi)分泌科住院治療的中老年男性T2DM患者125例。糖尿病按1990年WHO標準確診，平均年齡（55.8±11.4）歲，病程（7.4±6.7）年。全部病例均除外慢性肝腎疾病，甲狀腺和甲狀旁腺疾病，風濕性疾病，應用激素及影響骨代謝藥物者。根據(jù)BMD測定結(jié)果分為非骨質(zhì)疏松（N-OP）組53例和骨質(zhì)疏松（OP）組72例。

1.2 研究方法

1.2.1 體格檢查和生化指標檢測（1）測量身高、體質(zhì)量，計算體質(zhì)指數(shù)（BMI）；（2）測定血壓；（3）采用葡萄糖氧化酶法測定空腹血糖（FPG），早餐后2 h血糖（PBG）；采用高壓液相離子交換層析法測定糖化血紅蛋白（HbA1c）；（4）采用日立7070全自動生化分析儀檢測血脂全套及肝腎功能，比濁法測定24 h尿微量白蛋白（24 hUMA）等常規(guī)生化指標。

1.2.2 骨密度值的測定由專業(yè)人員進行，采用美國GE公司生產(chǎn)的LUNAR型雙能X線骨密度儀測量腰椎（L2-4）和股骨近端即股骨頸（Neck），三角區(qū)（Ward）和大轉(zhuǎn)子（Troch）的骨密度，取其平均值。骨質(zhì)疏松癥（OP）的診斷標準按照1994年WHO推薦的診斷標準，骨密度T值＞-1SD為骨量正常，-2.5SD＜T值≤-1SD為骨量減少，T值≤-2.5 SD為骨質(zhì)疏松。

1.3 統(tǒng)計學處理采用IBM SPSS 20.0統(tǒng)計軟件，結(jié)果以±s表示，兩組比較采用t檢驗，計數(shù)資料用χ2檢驗，相關分析采用Pearson直線相關并進行Logistic回歸分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 OP患病率125例男性2型糖尿病患者合并骨量減少或骨質(zhì)疏松的共有72例，患病率為57.6％ （72/125），其中骨量減少的有58例，占46.4％（58/ 125），骨質(zhì)疏松14例，占11.2％（14/125）。

2.2 NOP組和OP組臨床資料的比較OP組患者的年齡、病程和BUN水平顯著高于NOP組，而BMI、TBIL和ALT水平較NOP組為低（P＜0.05）；OP組患者的血壓、血糖和血脂的控制水平與NOP組差別無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。結(jié)果見表1。

2.3 血清TBIL與OP患病率及BMD的關系患有骨質(zhì)疏松癥的中老年男性T2DM血清TBIL水平較低（表1），為了解不同TBIL水平的T2DM患者OP患病率的差異，進一步按照三分位數(shù)法對TBIL進行分層后發(fā)現(xiàn)，隨著TBIL水平的升高，OP患病率具有降低的趨勢（P＜0.003）（圖1）。Pearson直線相關顯示：中老年T2DM患者年齡與股骨各測量部位骨密度及其T值呈顯著負相關，與腰椎骨密度無明顯相關性；糖尿病病程與股骨頸部測量的BMD呈負相關，與其他部位的BMD無明顯相關性；BMI與股骨各測量部位骨密度及其T值呈顯著正相關，與腰椎骨密度無明顯相關性；TBIL與腰椎、股骨各測量部位骨密度及其T值均呈顯著正相關；ALT與股骨頸部測量的BMD呈正相關，與其他部位的BMD無明顯相關性（表2）。

表1 OP組（n=72）與NOP組（n=53）相關臨床資料的比較（±s）Tab 1The comparison of general data and biochemical parameters between two groups（±s）

表1 OP組（n=72）與NOP組（n=53）相關臨床資料的比較（±s）Tab 1The comparison of general data and biochemical parameters between two groups（±s）

兩組比較：*P＜0.05

變量NOPOPtP年齡/歲50.42±10.5759.43±10.43*-4.7500.000病程/年5.56±5.508.94±7.28*-2.9560.004 SBP/（mmHg）134±18134±18-0.0210.984 DBP/（mmHg）84±1180±1001.8730.063 BMI/（kg/m2）27.94±3.1325.80±3.15*03.7540.000 FBG/（mmol/L）9.01±3.869.05±2.92-0.0610.952 P2BG/（mmol/L）12.68±3.3513.14±3.93-0.6390.524 HbA1c/％8.68±1.999.11±2.22-1.1110.269 TC/（mmol/L）5.31±1.265.26±1.1500.2470.805 HDL/（mmol/L）1.31±0.321.26±0.2700.8680.387 LDL/（mmol/L）3.27±0.963.37±0.94-0.5590.577 TG/（mmol/L）2.54±1.932.36±2.7600.4020.688 TBIL/（μmol/L）17.80±6.9913.98±6.96*02.7670.007 DBIL/（μmol/L）5.75±2.084.93±2.8601.6100.110 AST/（IU/L）26.01±23.0020.57±11.5501.5010.138 ALT/（IU/L）36.42±36.8823.58±16.72*02.1640.035 CRP/（mg/L）3.67±3.973.64±5.6100.0300.977 UA/（μmol/L）337.66±112.28 324.67±77.2100.7020.484 UAM/（mg/24 h）63.35±95.9546.61±76.0201.0710.287 BUN/（mmol/L）5.5±1.266.49±1.74*-3.2840.001 sCr/（μmol/L）75.84±17.5784.35±35.47-1.4600.147

表2 各項指標與各部位骨密度及其T值的直線相關分析的相關系數(shù)（r）Tab 2Pearson relationship between clinical parameters and BMD of different position（r）

圖1 不同水平TBIL患者OP患病率Fig 1Comparison of OP prevalence rates according to TBIL tertiles

2.4 血清TBIL與OP相關危險因素的相關性Pearson直線相關顯示TBIL與年齡、糖尿病病程呈顯著負相關（r=-0.264，P=0.024；r=-0.279，P= 0.026），與ALT呈正相關（r=0.284，P=0.017），與BMI無明顯相關性（r=0.141，P=0.242）。

2.5 中老年男性T2DM患OP的單因素Logistic回歸分析以是否患有OP（是=1，否=0）為因變量，以年齡、病程、BMI、SBP、DBP、FBG、PBG、HbA1c、TC、HDL、LDL、TG、TBIL、AST、ALT、UMA、BUN及sCr為自變量，進行單因素Logistic回歸分析。結(jié)果顯示年齡較大、糖尿病病程較久為中老年男性T2DM患OP的可能危險因素；另外，BMI、TBIL及ALT較低為中老年男性T2DM患OP的可能危險因素，見表3。

表3 中老年男性T2DM患OP的單因素Logistic回歸分析Tab 3Univariate analysis of risk factors for OP in middle and oldaged male T2DM

2.6 中老年男性T2DM患OP的多因素Logistic回歸分析以是否患有OP（是=1，否=0）為因變量，以年齡、病程、BMI、TBIL、ALT為自變量，在校正年齡、糖尿病病程及BMI后，進行多因素Logistic回歸分析。結(jié)果顯示中老年男性T2DM患者TBIL下降為患者發(fā)生OP的獨立危險因素。

3 討論

糖尿病骨質(zhì)疏松癥是一種繼發(fā)性骨質(zhì)疏松，引起骨量減少和骨組織微結(jié)構(gòu)改變，使骨組織強度減低，脆性增加，甚至發(fā)生病理性骨折，是糖尿病患者致殘率最高的疾病之一。因此，識別糖尿病患者骨質(zhì)疏松的潛在保護性因素對骨質(zhì)疏松癥的診斷及預后具有重要作用。

本研究對125例中老年男性T2DM患者并發(fā)骨質(zhì)疏松癥與血清TBIL水平進行了相關分析，顯示OP組患者TBIL水平較NOP組為低，分層分析也發(fā)現(xiàn)隨著TBIL水平的升高，OP患病率具有降低的趨勢，并且TBIL與腰椎、股骨各測量部位骨密度及其T值均呈顯著正相關，這與Bian等［5］的研究結(jié)果一致。另外一項為期3年涉及917名韓國中老年男性的縱向研究也顯示血清TBIL水平輕度升高是骨質(zhì)疏松的一個重要保護性因素，并能降低未來骨折的發(fā)生率［6］。

隨著年齡的增長及糖尿病病程的延長，體內(nèi)胰島素的水平均有不同程度地下降，引起1，25（OH）2D3減少，腸道對鈣、磷吸收減少，尿鈣排除增加，成骨細胞的活性降低，骨基質(zhì)膠原蛋白分解增加的同時鈣丟失也增加，使骨吸收增加，骨密度下降，導致骨質(zhì)疏松［7］。Pearson相關分析顯示年齡、病程與BMD呈負相關，BMI及ALT水平與BMD呈正相關，TBIL與年齡、糖尿病病程呈顯著負相關，與ALT呈正相關。BMI作為代謝綜合征的一個重要指標，升高可引起胰島素抵抗及心血管系統(tǒng)的并發(fā)癥，但是本研究顯示BMI減少是T2DM并發(fā)OP的獨立危險因素。另一系列研究表明無論是否合并糖尿病，高TBIL水平的患者大血管病變的發(fā)生率遠低于低TBIL水平的患者［8-9］。在本研究中，相關分析顯示TBIL與BMI并無明顯相關性，但由于本研究樣本量較小，且主要局限于T2DM患者，因此有關膽紅素、BMI、OP及大血管病變之間的相關關系有待進一步研究去證實。另外，既往小樣本臨床資料顯示［10］，血清TBIL水平與骨質(zhì)疏松呈負相關，但這些研究資料主要集中于有慢性肝功能異常的病人，因此研究結(jié)果很可能會受到潛在的肝臟疾病導致的維生素、鈣、IGF-1、瘦素及促炎因子等代謝紊亂的影響［11］。體外研究也證實高濃度的膽紅素水平會降低成骨細胞的活性、分化及礦化能力，而低水平的TBIL可以增加成骨細胞的活性［12］，表明TBIL對骨細胞的作用可能存在一個分界值，TBIL水平正常范圍內(nèi)輕度增高有利于抑制骨質(zhì)疏松的發(fā)生，而TBIL水平異常升高時則會對骨骼產(chǎn)生不利影響。

本研究顯示TBIL是中老年男性T2DM患者并發(fā)骨質(zhì)疏松的一個重要的保護因素，但其影響T2DM骨質(zhì)疏松的具體機制目前還不完全清楚。原因可能為：（1）氧化應激能影響成骨細胞、破骨細胞及骨細胞功能，促進骨質(zhì)疏松的產(chǎn)生［13］，而膽紅素是一種潛在的抗氧化劑，可以通過膽綠素還原酶循環(huán)來保護細胞免受氧化應激的損傷［4］。（2）血紅素氧化酶（HO-1）作為血紅素分解代謝的限速酶，是一種在有應激反應存在的情況下參與抵抗機制的壓力性蛋白，因此同樣具有細胞保護作用［14］。（3）促炎因子有刺激破骨細胞的生成及促進骨吸收的作用［15］。Kawamura等［16］研究發(fā)現(xiàn)，HO-1可以顯著抑制炎癥介質(zhì)的表達發(fā)揮抗炎作用。由此可見，膽紅素及其代謝過程中的某些酶類在骨量維持過程中發(fā)揮了重要作用。

骨質(zhì)疏松癥可致嚴重的疼痛、骨折甚至畸形，糖尿病患者的生活質(zhì)量受到極大的影響，給糖尿病患者家庭和社會帶來沉重的經(jīng)濟負擔。本研究發(fā)現(xiàn)血清膽紅素水平與中老年男性T2DM骨質(zhì)疏松的患病率成明顯負相關，早期檢測血清膽紅素水平可以預測骨質(zhì)疏松的發(fā)生及發(fā)展。但由于本研究的研究對象主要來自住院患者，樣本量偏小，因此膽紅素影響T2DM骨質(zhì)疏松的具體機制尚須大規(guī)模的前瞻性群體研究來進一步證實。

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（2015－01－01收稿）

Relationship between serum bilirubin levels and osteoporosis in middle and old aged male patients with type 2 diabetes mellitus

XING Yun-zhi，LI Chun-jun，ZHANG Qiu-mei，YU Qian，YU De-min
（Department of Endocrinology，Metabolic Disease Hospital，Tianjin Medical University，Tianjin Institute of Endocrinology，Key Laboratory of Hormone and Development Ministry of Health，Tianjin 300070，China）

Objective：To investigate the relationship between serum bilirubin levels and osteoporosis（OP）in middle and old aged male patients with type 2 diabetes mellitus（T2DM）.Methods:The included 125 male patients with T2DM were divided to the osteoporosis group and the non-osteoporosis group according to BMD values.The following risk factors of the two groups were compared:the duration of T2DM，age，body mass index（BMI），liver and renal function and the correlations between the above risk factors with BMD in T2DM complicated by osteoporosis were analyzed.Results:The prevalence of osteoporosis and osteopenia in the middle and old aged male patients with T2DM was 57.6％，duration of diabetes，age，BMI，TBIL，ALT and BUN were significantly different between the two groups.TBIL were negatively correlated with the prevalence rate of osteoporosis and positively correlated with BMD.Multiple logistic regression analysis showed that low TBIL was an independent risk factor of OP in middle and old-aged male diabetic subjects.Conclusion:Bilirubin levels are significantly associated with OP in middle and old-aged male with T2DM and bilirubin may protect against OP in diabetic men.

type 2 diabetes mellitus；osteoporosis；serum bilirubin levels；middle and old aged male

R587.1

A

1006-8147（2015）05-0426-04

邢云芝（1990-），女，碩士在讀，研究方向：糖尿病及其并發(fā)癥研究；通信作者：于德民，E-mail:yudemintj@126.com。