奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱輔助治療原發(fā)性膀胱腺癌的臨床觀察

李峰，吳文正，廖耀軍，連學(xué)雄，葉向東

（廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院泌尿外科，廣州 511447）

經(jīng)驗(yàn)交流

奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱輔助治療原發(fā)性膀胱腺癌的臨床觀察

李峰，吳文正，廖耀軍，連學(xué)雄，葉向東

（廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院泌尿外科，廣州 511447）

原發(fā)性膀胱腺癌；奧沙利鉑；卡培他濱

膀胱腺癌是膀胱癌中的少見(jiàn)類(lèi)型，約占膀胱癌的0.5％～2％［1］，男性發(fā)病率高于女性，易轉(zhuǎn)移，預(yù)后差。其腺癌的特殊生物學(xué)特性使其對(duì)較常見(jiàn)的移行細(xì)胞癌的灌注化療方案及全身化療方案不敏感，同時(shí)對(duì)放療也不敏感。由于既往其病例報(bào)道數(shù)較少，治療經(jīng)驗(yàn)亦較少。我院自2011年12月-2015年2月治療并隨訪膀胱腺癌患者3例，實(shí)行手術(shù)后輔助化療，采用奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱的治療方法，取得較好的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料3例膀胱腺癌患者，男性2例，女性1例，年齡45～61歲，平均55歲。病史2～5年。1例有結(jié)腸癌家族病史。臨床表現(xiàn)：反復(fù)無(wú)痛性肉眼血尿2例，反復(fù)尿頻尿急2例，體檢無(wú)意中發(fā)現(xiàn)1例。所有病例均行膀胱鏡檢查。腫瘤單發(fā)2例，多發(fā)1例，腫瘤最大徑1～3 cm。腫瘤位置：1例位于膀胱三角區(qū)，1例位于左側(cè)壁與膀胱頸，1例位于膀胱前壁。所有病例均排除腸道轉(zhuǎn)移瘤（術(shù)前全腹CT及纖維結(jié)腸鏡檢查）及臍尿管癌（術(shù)后病理）。3例的TNM分期分別為：T1N0M0，T2N0M0，T2N1M0，

1.2 檢驗(yàn)及影像學(xué)資料術(shù)前均進(jìn)行腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)（AFP、CEA、CA125、CA199）。尿脫落細(xì)胞學(xué)檢查、膀胱鏡檢查初步判斷病理類(lèi)型，行胸片及全腹CT檢查了解腫瘤大小、部位、浸潤(rùn)程度，有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；2例行纖維結(jié)腸鏡排除結(jié)腸原發(fā)腫瘤。

1.3 病理結(jié)果3例術(shù)后病理均提示膀胱腺癌，未提示腹壁侵犯。2例患者可見(jiàn)Von Brunn細(xì)胞巢，高柱狀上皮細(xì)胞，不規(guī)則的腺管排列并伴有腺性膀胱炎。

1.4 治療方案2例患者行根治性膀胱切除原位回腸新膀胱術(shù)，1例（T1N0M0）因患者不同意切除膀胱行膀胱部分切除術(shù)。3例患者均在手術(shù)后3周內(nèi)進(jìn)行化療，采用奧沙利鉑130 mg/m2靜脈滴注d1，卡培他濱1 300 mg/m2，口服d1～d14，21 d為1周期，共完成6周期。每周期治療前及治療中的d7、d14復(fù)查血象、肝腎功能指標(biāo)。在第2周期，第6周期監(jiān)測(cè)腫瘤標(biāo)志物AFP、CEA、CA199、CA125。

1.5 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)及方法按照WHO制定的RECIST標(biāo)準(zhǔn)：完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進(jìn)展（PD）。毒性反應(yīng)按照WHO抗癌藥物急性與亞急性毒性表現(xiàn)和分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行觀察和判斷，分為0～I(xiàn)V級(jí)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法所有數(shù)據(jù)采用統(tǒng)計(jì)分析軟件SPSS 13.0進(jìn)行分析。計(jì)量資料采用±s表示，符合正態(tài)分布的資料兩組間比較采用兩獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)，P＜0.05為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 3例患者均完成6周期化療，其中CR 2例，PR 1例，隨訪1～3年，3例患者仍生存。2例根治性膀胱切除患者術(shù)后每6個(gè)月復(fù)查膀胱鏡，1例保留膀胱患者每3個(gè)月復(fù)查，術(shù)后1年復(fù)查膀胱鏡均未發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)。治療過(guò)程中監(jiān)測(cè)CEA、CA125等，術(shù)前CEA與化療6周期比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 膀胱腺癌患者的腫瘤指標(biāo)監(jiān)測(cè)（±s，ng/mL，n=3）

表1 膀胱腺癌患者的腫瘤指標(biāo)監(jiān)測(cè)（±s，ng/mL，n=3）

與術(shù)前比較，*P＜0.05；與術(shù)前比較，**P＜0.01

時(shí)間AFPCEACA199CA125術(shù)前9.68±0.329.68±6.3228.09±7.32 30.13±8.36術(shù)后1周8.38±1.457.58±0.6920.05±6.58 18.13±4.34 2周期后8.53±0.335.52±0.5821.39±0.47 13.54±8.42 6周期后9.44±0.353.68±0.37*18.09±0.35 12.13±7.82**

2.2 3例膀胱腺癌患者毒性反應(yīng)主要表現(xiàn)為消化道癥狀，不良反應(yīng)較輕，經(jīng)對(duì)癥處理后均可緩解，未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)（表2）。

表2 奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱治療膀胱腺癌的毒性反應(yīng)（n）

2.3 圖1、2為1例行膀胱部分切除術(shù)患者術(shù)前CT檢查與行6周期化療后復(fù)查CT的對(duì)比圖像。圖3為患者膀胱腫瘤切除后的組織病理圖像。

圖1 膀胱癌患者術(shù)前CT資料

圖2 化療6周期后復(fù)查CT

圖3 膀胱腺癌術(shù)后組織病理圖像

3 討論

原發(fā)性膀胱腺癌是指膀胱腺癌中排除了消化道轉(zhuǎn)移癌、臍尿管癌的原發(fā)性腫瘤，可能由于移行上皮腺性化生引起，多見(jiàn)于長(zhǎng)期慢性刺激，梗阻等［2］。膀胱腺癌的主要癥狀有反復(fù)血尿、膀胱刺激征等，確診主要依靠病理診斷。根治性膀胱切除為大多數(shù)專(zhuān)家推薦的治療方案，術(shù)后采用以5-氟尿嘧啶（5-FU）為基礎(chǔ)的輔助化療。但由于膀胱腺癌類(lèi)型較為特殊，惡性程度高，較早出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，實(shí)際上對(duì)放化療敏感性低，預(yù)后差，國(guó)內(nèi)李曉飛等［3］報(bào)道1、2、5年生存率為52％、37％、20％，目前尚無(wú)較確切的治療方案及有效的預(yù)后指標(biāo)［4］。既往一些單位也采用治療移行細(xì)胞癌的方案：順鉑聯(lián)合吉西他濱治療，但由于病例較少，療效也不肯定。由于膀胱腺癌具有腺癌的特性，患者血液中的CEA、CA125等均有升高，一些學(xué)者提出采用治療消化道腺癌較為成熟的方案奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱治療。

奧沙利鉑作為鉑類(lèi)的抗癌藥物，具有細(xì)胞毒作用，抗癌機(jī)制是形成水化衍生物并作用于DNA，對(duì)癌細(xì)胞的形成和擴(kuò)散起抑制作用。但相比起卡鉑及順鉑，奧沙利鉑具有更高的水溶性且抗瘤譜廣，安全性好，不良反應(yīng)相對(duì)較少，在消化道腫瘤的治療得到了較廣的應(yīng)用。卡培他濱是一種口服的、可以在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成5-FU的抗代謝氟嘧啶脫氧核苷氨基甲酸酯類(lèi)藥物，能夠抑制細(xì)胞分裂和干擾RNA和蛋白質(zhì)合成，其機(jī)制是在三重酶的生物活化作用下，可以在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成5-FU而發(fā)揮抗腫瘤作用。同時(shí)，卡培他濱具有選擇性靶向治療的優(yōu)勢(shì)，沒(méi)有靜脈注射5-FU后因快速降解而導(dǎo)致血藥濃度下降的弊端，且在不良反應(yīng)方面較5-FU大為減少，臨床上其作為口服抗腫瘤藥可替代靜脈用的5-FU，療效及安全性可靠。奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱在結(jié)腸癌、胃癌的治療中已經(jīng)作為成熟的組合方案（XELOX方案）且療效確切［5］。由于指南推薦膀胱腺癌以5-FU為基礎(chǔ)的化療方案，根據(jù)上述資料，卡培他濱的口服劑型更易于為患者接受，簡(jiǎn)單易行，不增加住院時(shí)間，所以卡培他濱成為了更理想的治療藥物。

2013年Tatli［6］報(bào)道了2例膀胱腺癌患者應(yīng)用奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱治療，取得較好的療效，認(rèn)為此方案可作為膀胱腺癌治療推薦的臨床方案；Teo［7］報(bào)道1例腸上皮化生的膀胱腺癌患者，在根治性膀胱切除后，應(yīng)用奧沙利鉑、5-FU及四氫葉酸聯(lián)合貝伐單抗治療，患者獲得10個(gè)月的生存期。奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱的方案也用于轉(zhuǎn)移性膀胱癌的治療，在Pouessel［8］的一組15例晚期膀胱癌患者的治療中，該療法的無(wú)進(jìn)展生存期的中位數(shù)為5.7個(gè)月，總生存期為8.6個(gè)月。

本組病例采用奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱輔助治療后，經(jīng)過(guò)隨訪觀察，說(shuō)明奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱治療原發(fā)性膀胱腺癌取得良好的療效，安全性可靠，可以顯著提高療效，控制腫瘤擴(kuò)散，并且改善患者預(yù)后，延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間，降低患者病死率，值得在臨床中推廣使用。同時(shí)治療過(guò)程中觀察到CEA、CA125、CA199較術(shù)前明顯下降，提示這些腫瘤標(biāo)志物可作為膀胱腺癌評(píng)估預(yù)后及復(fù)發(fā)的監(jiān)測(cè)指標(biāo)。但由于病例數(shù)較少，隨訪時(shí)間短，遠(yuǎn)期的療效仍需要進(jìn)一步的臨床觀察。

［1］Zaghloul M S.Abdelaziz S A.A primary adenocarcinoma of theurinary bladder.risk factors and value of postoperative radiotherapy ［J］.J Natl Cancer Inst，2003，13（3）:193

［2］夏同禮.現(xiàn)代泌尿病理學(xué)［M］.北京：人民衛(wèi)生出版社，2002：292-292

［3］李曉飛，梅驊，鄭克立，等.膀胱腺癌［J］.中華泌尿外科雜志，2000，21（2）：96

［4］Zaghloul M S，Nouh A，Nazmy M，et al.Long-term results of primary adenocarcinoma of the urinary bladder:a report on 192 patients［J］. Urol Oncol，2006，24（1）:13

［5］陸文，劉燕，邵麗華，等.奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱新輔助化療治療進(jìn)展期胃癌的臨床觀察［J］.實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2011，27（2）：295

［6］Tatli A M，Uysal M，Goksu S S，et al.Complete response of primary bladder adenocarcinoma with the FOLFOX4 regimen［J］.Urol Int，2015，94（3）:363

［7］Teo M，Swan N C，Mcdermott R S.Sustained response of adenocarcinomaoftheurinarybladdertoFOLFOXplus bevacizumab［J］.Nat Rev Urol，2011，8（5）:282

［8］Pouessel D，Huguet H，Iborra F，et al.A pilot study of gemcitabine in combination with oxaliplatin and vinorelbine in patients with metastatic bladder cancer［J］.Anticancer Res，2010，30（11）:4711

（2015-04-16收稿）

R737.14

B

1006-8147（2015）05-0453-02