新輔助化療在局部晚期口腔癌中的療效分析

劉曉楠，卓姍姍，岳玖玲，張文超，張侖

（天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院頜面耳鼻喉腫瘤科，國家腫瘤臨床醫(yī)學研究中心，天津市“腫瘤防治”重點實驗室，天津 300060）

新輔助化療在局部晚期口腔癌中的療效分析

劉曉楠，卓姍姍，岳玖玲，張文超，張侖

（天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院頜面耳鼻喉腫瘤科，國家腫瘤臨床醫(yī)學研究中心，天津市“腫瘤防治”重點實驗室，天津 300060）

目的：探討新輔助化療在局部晚期口腔鱗癌中的療效，分析影響局部晚期口腔癌預后的危險因素。方法：收集行新輔助化療的局部晚期口腔癌患者的臨床病理資料，并對預后影響因素行相關性分析。結(jié)果：新輔助化療有效率為64.8％，完全緩解率為5.6％，部分緩解率為59.2％；腫瘤T分期降低者83例，降低2期者25例，降低1期者58例?；颊叩闹形簧嫫跒?9個月，可手術組30個月，不可手術組21個月。多因素分析顯示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、手術治療、游離皮瓣修復、手術切緣為局部晚期口腔癌預后影響因素。結(jié)論：新輔助化療降低局部晚期口腔癌的分期，提高手術率，使患者生存獲益。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、手術治療、游離皮瓣修復、手術切緣是預后的獨立危險因素。

局部晚期口腔癌；新輔助化療；手術治療；可切除率；預后

局部晚期口腔癌是指臨床分期為Ⅲ、Ⅳ期的口腔癌［1］。其病變范圍廣泛，侵犯咀嚼肌間隙、翼板、顱底、頸內(nèi)動脈的病變被認為是手術的禁忌。而穿透骨皮質(zhì)、侵犯舌深部肌肉等鄰近結(jié)構(gòu)的病變手術往往難以獲得安全切緣［2］。因此對于局部晚期口腔癌多采用新輔助化療，根據(jù)化療療效決定行手術治療、放療等后續(xù)治療。本文對108例采用新輔助化療的Ⅲ、Ⅳ期的局部晚期口腔癌患者的治療療效及生存預后因素進行分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院2005 年1月-2009年12月初治的行新輔助化療的局部晚期口腔癌患者病例資料，末次隨訪日期截止至2014年10月31日，共收集病例108例。年齡18～88歲，平均年齡58歲。男性72例，女性36例。新輔助化療后88例行手術治療，其中28例根據(jù)病情行術后輔助放化療；20例未行手術治療而行根治性放療。

1.2 研究方法

1.2.1 入組標準所有患者組織切片檢查經(jīng)我院病理醫(yī)師確診為鱗狀細胞癌，未經(jīng)過其他抗腫瘤治療，治療前及治療過程中未發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移。根據(jù)國際抗癌聯(lián)盟（UICC）2002分期標準，結(jié)合病史、影像學資料、體格檢查進行準確的TNM分期。經(jīng)輔助檢查無明顯化療禁忌，行新輔助化療。

1.2.2 化療方案鉑類為主的兩藥聯(lián)合化療（DF）48例，劑量為：順鉑75～100 mg/m2靜脈滴注d1～2；5-FU 750 mg/m2靜脈滴注d2～6。多西他賽+奈達鉑+替加氟（TPF）三藥聯(lián)合60例：多西他賽75 mg/m2靜脈滴注d1，奈達鉑80 mg/m2靜脈滴注d1～2，替加氟15 mg/kg靜脈滴注d2～6。

1.2.3 療效評價化療結(jié)束后重新進行體格檢查以及復查頭頸部CT、MRI、頸部彩超等，對比化療前后的檢查結(jié)果評價療效。依據(jù)實體瘤療效評價標準RECIST（version1.1）評價化療療效：完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）、進展（PD），將完全緩解（CR）以及部分緩解（PR）視為化療有效（RR）。

1.2.4 手術治療88例患者經(jīng)新輔助化療后接受手術治療，行原發(fā)灶擴大切除術，安全切緣至少為2 cm，cN0的患者行Ⅰ～Ⅲ區(qū)的選擇性頸部淋巴結(jié)清掃術，cN+的患者行根治性頸部淋巴結(jié)清掃術。組織缺損大的患者同時行游離皮瓣組織缺損修復術及功能重建術：其中30例采用前臂皮瓣，18例采用股前外側(cè)皮瓣，4例采用胸大肌皮瓣行軟組織缺損修復術，4例采用腓骨肌皮瓣，2例采用髂骨肌皮瓣行骨組織缺損修復術。28例患者由于手術切緣陽性或組織學分級為低分化癌接受術后輔助治療，其中10例患者接受2周期TPF方案化療，劑量同前。18例在術后6周內(nèi)接受術后放化療，劑量為40～60 Gy，2 Gy/d，順鉑增敏每周30 mg/m2。

1.2.5 放療20例患者不可行手術治療而行根治性放療，劑量為60～75 Gy，2 Gy/d，順鉑增敏每周30 mg/m2。1例患者行調(diào)強放療，其余患者行三維適形放療。其中1例行27 Gy放療后因不能耐受而暫停治療，休息后完成放療計劃。其余所有患者均按時完成放療計劃。

1.3 隨訪收集患者臨床病理特征資料，包括性別、年齡、腫瘤部位、組織學分級、TNM分期、治療方案、復發(fā)、局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠處轉(zhuǎn)移等情況。采取電話、門診復查等方式進行隨訪。統(tǒng)計5年總生存率，采用Cox回歸模型分析影響患者預后的因素。生存時間的計算是從確診日期起到死亡之日或末次隨訪日。

1.4 統(tǒng)計學方法采用SPSS17.0軟件處理。組間比較采用χ2檢驗。Kaplan-Meier法用于不同組別的OS，并進行Log-Rank檢驗。采用Cox回歸模型分析影響局部晚期口腔癌患者預后的因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 患者的基本臨床病理特征臨床分期（UICC，2002）：III期43例，IV期65例。舌癌34例，牙齦癌49例，硬腭癌4例，口底癌12例，口頰癌9例。T分期：T1期3例，T2期31例，T3期33例，T4期41例。66例有頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，42例無頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。組織學分級：高分化67例，中分化33例，低分化8例。88例患者行手術治療，其中58例患者同時行組織缺損修復術。手術切緣陽性者24例，陰性者64例。34例局部復發(fā)，9例遠處轉(zhuǎn)移。

2.2 化療有效率新輔助化療結(jié)束后共有6例患者獲得完全緩解，64例患者獲得部分緩解，總有效率為64.8％，兩藥聯(lián)合化療有效率52.1％（25/48），三藥聯(lián)合化療有效率75％（45/60）（表1）。TPF方案的有效率高于DF方案，差異具有統(tǒng)計學意義（χ2= 6.141，P=0.013）。

表1 兩種化療方案的療效（例）Tab 1Effects of TPF and DF therapy（n）

2.3 化療前后的T分期的變化根據(jù)化療前后影像學及體格檢查比較腫瘤大小的變化判斷化療后T分期的變化，共有83例降期，其中兩藥方案29例，三藥方案54例；降低2期以上者共25例，兩藥方案7例，三藥方案18例；降低1期以上者58例，兩藥方案22例，三藥方案36例；不可切除者變?yōu)榭汕谐叩谋壤秊?1.2％（21/41）。見表2、3。

表2 可手術者（T1-T3期）的降期情況（例）Tab 2Change of patients with surgery at tumor stage（T1-T3）（n）

表3 不可手術者（T4期）的降期情況（例）Tab 3Change of patients without surgery at tumor stage（T4）（n）

2.4 兩種化療方案的生存率比較DF方案的中位生存時間為25個月，TPF方案的中位生存時間為33個月，TPF方案延長了生存時間，但差異無統(tǒng)計學意義（圖1）（χ2=1.395，P=0.238）。

圖1 DF/TPF兩種化療方案的生存曲線比較Fig 1Survival functions of patients with DF/TPF

2.5 手術對生存率的影響患者中位生存期為29 （25～32）個月，可手術組的生存時間為30（25～34）個月，不可手術組的生存時間為21（10～31）個月，前者的生存率高于后者，差異具有統(tǒng)計學意義，見圖2 （χ2=7.592，P=0.006）。

圖2 可手術組與不可手術組的生存曲線比較Fig 2Survival functions of patients with surgery vs without surgery

2.6 是否行缺損修復重建對生存率的影響58名選擇行游離皮瓣組織缺損修復術患者的中位生存時間為33（22～43）個月，30名未選擇組織缺損修復術患者的中位生存時間為26（19～32）個月，兩者差異具有統(tǒng)計學意義（χ2=3.949，P=0.047）（圖3）。

圖3 兩種手術方式生存曲線的比較Fig 3Survival functions of two surgery methods

2.7 預后因素分析應用Cox回歸模型分析患者的臨床病理因素包括腫瘤部位、臨床分期、T分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、組織學分級以及治療因素包括治療方式（可手術與不可手術）、游離皮瓣修復、手術切緣對患者預后的影響，結(jié)果顯示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、治療方式、游離皮瓣修復、手術切緣是影響Ⅲ/Ⅳ期口腔癌預后的獨立危險因素。見表4。

表4 局部晚期口腔癌預后因素分析Tab 4Prognosis factor analysis on locally advanced oral cavity cancers

3 討論

口腔癌的治療方案是包括手術、放療、化療以及生物治療等的綜合治療，但手術治療仍是口腔癌治療的基石［3］。對于晚期口腔癌根治性放化療或根治性放療的療效并不滿意，而手術的可切除性可使這部分患者受益［4，5］。Patil等［6］報道T4a/4b期局部晚期口腔癌患者，手術組的2年局部控制率、中位生存期以及兩年生存率均高于非手術組。本研究結(jié)果也顯示新輔助化療后可手術組的生存率要高于不可手術組，并且多因素分析結(jié)果顯示手術治療是獨立的預后因素，因此手術治療在局部晚期口腔癌的治療中仍占有重要地位。此外，游離皮瓣修復重建技術的應用不僅可以完整切除瘤灶進而獲得安全切緣，而且可以改善手術帶來的容貌缺陷及功能缺損。de Vicente等［7］對98例口腔癌的隨訪結(jié)果顯示行游離皮瓣修復術的患者死亡率為47％，而未行皮瓣修復術的死亡率為67.3％，游離皮瓣修復術可以降低口腔癌患者的死亡率。在我們的研究中進一步證實了游離皮瓣修復術在口腔癌治療中的優(yōu)勢，Kaplan-Meier生存曲線顯示行游離皮瓣修復術組的生存率高于未修復組，且多因素分析結(jié)果顯示組織缺損修復術是影響局部晚期口腔癌預后的獨立因素。

新輔助化療通過全身性、系統(tǒng)性的細胞毒性作用，可以降低腫瘤負荷，提高手術的可切除率以及切緣陰性率，同時又可以及時治療亞臨床轉(zhuǎn)移病灶降低轉(zhuǎn)移率。Patil等［2］報道不可切除的晚期口腔癌行TPF方案或TP方案誘導化療后，TPF方案的可切除率為68％，TP方案的可切除率為37.89％。與此報道一致，本研究中共有41例T4期患者行新輔助化療，其中21例發(fā)生降期，可切除率為51.2％。但本研究的納入標準較為寬泛，并且樣本例數(shù)較少并未對兩種化療方案的手術可切除率進行進一步的分析。2007年，TAX323以及TAX324臨床試驗［8-9］結(jié)果顯示TPF方案較PF方案可以延長口腔癌患者的無病生存期及總生存率。國內(nèi)徐義全等［10］報道TPF方案在中晚期（II～IV期）頭頸鱗癌中的有效率為85.2％，PF方案的有效率為60％。本研究結(jié)果顯示在局部晚期（III～IV期）口腔癌中TPF方案的有效率高于DF方案（75％vs 52.1％），具有統(tǒng)計學差異。此外，吳文瀾等［11］報道TPF方案對于中晚期或復發(fā)性頭頸鱗癌也是有效的，為保全器官功能、手術切除腫瘤創(chuàng)造了機會。本研究結(jié)果也顯示新輔助化療尤其是TPF方案可使局部晚期口腔癌的瘤灶縮小，降低T分期，提高了手術的可切除率，進而使患者的生存獲益。

導致口腔癌治療失敗的明確原因包括局部控制失敗以及遠處轉(zhuǎn)移。Wang等［12］報道275例口腔癌的局部復發(fā)率為32.7％，局部復發(fā)導致5年生存率顯著下降，局部復發(fā)者為31.8％，而未復發(fā)者為79.9％。并且，Li等［13］報道發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移的頭頸鱗癌的生存率逐年下降，1年為56.8％，3年為9.1％，5年僅為6.8％。此外，Lim等［14］報道單純行手術治療的795例I～IV期頭頸鱗癌患者的遠處轉(zhuǎn)移率為9.4％，并且淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、組織學分級差是導致其遠處轉(zhuǎn)移的重要因素。本研究中108例III/IV期采用綜合治療的口腔癌的局部復發(fā)率為31.5％，遠處轉(zhuǎn)移率為8.3％。多因素分析結(jié)果顯示手術切緣、組織缺損修復、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響局部晚期口腔癌預后的獨立因素。因此對于局部晚期口腔癌患者要距瘤緣至少2 cm切除原發(fā)灶以獲得足夠的安全切緣，同時T3～4期病灶造成的較大組織缺損，行組織皮瓣修復及功能重建術十分重要。并且，要規(guī)范化局部晚期口腔癌患者的頸部淋巴結(jié)清掃術，對于cN0的患者要行I～III區(qū)的選擇性頸部淋巴結(jié)清掃術，cN+的患者要行根治性頸部淋巴結(jié)清掃術。Capote等［15］分析選擇性頸清對早期口腔癌（pT1-2N0M0）患者5年局部控制率以及復發(fā)率的影響，結(jié)果表明行頸清術患者的復發(fā)率顯著降低，而5年局部控制率為92.5％，顯著高于單純行病灶切除術組（71.2％）。

本研究結(jié)果表明新輔助化療可使局部晚期口腔癌的原發(fā)灶縮小，使部分不可手術者轉(zhuǎn)為可手術者從而獲得根治性切除的機會，進而延長了患者的生存期。因此對于局部晚期口腔癌我們推薦新輔助化療+病灶廣泛切除術+頸部淋巴結(jié)清掃術+組織皮瓣修復術的綜合治療方式，并根據(jù)手術切緣、組織學分級以及頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況行術后輔助放化療。

［1］李志勇，張艷清，鄭艷群，等.局部或區(qū)域晚期頭頸鱗癌放化療聯(lián)合治療現(xiàn)狀和展望［J］.中華臨床醫(yī)師雜志（電子版），2013，7（22）: 10227

［2］Patil V M，Noronha V，Joshi A，et al.Induction chemotherapy in technically unresectable locally advanced oral cavity cancers:does it make a difference［J］.Indian J Cancer，2013，50（1）:1

［3］鄭家偉，李金忠，涂文勇，等.口腔頜面部惡性腫瘤治療指南［J］.中國口腔頜面外科雜志，2010（2）:98

［4］Liao C T，Chang J T，Wang H M，et al.Surgical outcome of T4a and resected T4b oral cavity cancer［J］.Cancer，2006，107（2）:337

［5］Crombie A K，F(xiàn)arah C，Tripcony L，et al.Primary chemoradiotherapy for oral cavity squamous cell carcinoma［J］.Oral Oncol，2012，48 （10）:1014

［6］Patil V M，Prabhash K，Noronha V，et al.Neoadjuvant chemotherapy followedbysurgeryinverylocallyadvancedtechnically unresectable oral cavity cancers［J］.Oral Oncol，2014，50（10）:1000

［7］de Vicente J C，Rodriguez-Santamarta T，Rosado P，et al.Survival after free flap reconstruction in patients with advanced oral squamous cell carcinoma［J］.J Oral Maxillofac Surg，2012，70（2）:453

［8］Vermorken J B，Remenar E，van Herpen C，et al.Cisplatin，fluorouracil，and docetaxel in unresectable head and neck cancer［J］. N Engl J Med，2007，357（17）:1695

［9］Posner M R，Hershock D M，Blajman C R，et al.Cisplatin and fluorouracil alone or with docetaxel in head and neck cancer［J］.N Engl J Med，2007，357（17）:1705

［10］徐義全，李超，樊晉川，等.兩種新輔助化療方案在頭頸鱗癌綜合治療的臨床研究［J］.中華臨床醫(yī)師雜志（電子版），2012，6（2）: 445

［11］吳文瀾，張園.多西他賽、順鉑和5-Fu新輔助化療在中晚期或復發(fā)性頭頸部鱗癌綜合治療中的應用［Z］.國際暨全國頭頸腫瘤學術大會論文集，杭州:2011

［12］Wang B，Zhang S，Yue K，et al.The recurrence and survival of oral squamous cell carcinoma:a report of 275 cases［J］.Chin J Cancer，2013，32（11）:614

［13］Li X，Di B，Shang Y，et al.Clinicopathologic risk factors for distant metastases from head and neck squamous cell carcinomas［J］.Eur J Surg Oncol，2009，35（12）:1348

［14］Lim J Y，Lim Y C，Kim S H，et al.Predictive factors of isolated distant metastasis after primary definitive surgery without systemic treatment for head and neck squamous cell carcinoma［J］.Oral Oncol，2010，46（7）:504

［15］Capote A，Escorial V，Munoz-Guerra M F，et al.Elective neck dissection in early-stage oral squamous cell carcinoma--does it influence recurrence and survival［J］.Head Neck，2007，29（1）:3

（2015-03-01收稿）

Clinical curative effect on neoadjuvant chemotherapy in locally advanced oral cavity cancers

LIU Xiao-nan，ZHUO Shan-shan，YUE Jiu-ling，ZHANG Wen-chao，ZHANG Lun
（Department of Maxillofacial，Ear，nose and Throat Oncology，Cancer Institute and Hospital，Tianjin Medical University，National Clinical Research Center for Cancer，Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy，Tianjin 300060，China）

Objective：To explore the effects of neoadjuvant chemotherapy（NACT）followed by surgery on locally advanced oral cavity cancers and to analyse the prognosis factors.Methods:Clinical pathologic features of patients with locally advanced oral cavity cancers，who were treated with NACT were observed and the prognosis factors were analysed.Results:The response rate of NACT was 64.8％，and the complete response rate（CR）was 5.6％，and the partial response rate（PR）was 59.2％.The conditions of 83 cases at T stage were decreased，25 of which were decreased for 2 stages while 58 decreased for one stage.The median of estimated OS in patients undergoing surgery was 30 months and 21 months in patients treated without surgery.Regional lymph node metastasis，flap application，resection margin，surgery were identified as independent factors that influence prognosis.Conclusion:NACT could lead to successful resection and improve overall survival in locally advanced oral cavity cancers followed by surgery.Regional lymph node metastasis，flap application，resection margin，surgery are independent risk factors of prognosis.

locally advanced oral cavity cancers；neoadjuvant chemotherapy；surgery；resection rate；prognosis

R739.8

A

1006-8147（2015）05-0408-04

劉曉楠（1988-），女，碩士在讀，研究方向：頭頸部腫瘤；通信作者：張文超，E-mail:zwbeyond_999@sina.com。