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    理論探究咖啡因N3和N7位水解去甲基代謝機理

    2015-11-17 07:26:02王永婷薛志宇陳澤琴
    關(guān)鍵詞:黃嘌呤過渡態(tài)茶堿

    康 媛,陶 婧,陳 秋,王永婷,張 燕,薛志宇,陳澤琴

    (西華師范大學(xué) a.化學(xué)化工學(xué)院;b.四川省化學(xué)合成與污染控制重點實驗室,四川 南充 637009)

    1 引 言

    咖啡因,又稱為1,3,7 -三甲基黃嘌呤,是一種天然黃嘌呤生物堿. 它主要存在于某些植物的種子、葉子和果實中,如咖啡豆[1]. 咖啡因是一種中樞神經(jīng)興奮劑,是世界上使用最普遍的精神活性物質(zhì)和情緒轉(zhuǎn)換藥[2]. 在所有的腺苷受體中,咖啡因是一種受體拮抗劑,它像其他黃嘌呤一樣扮演著磷酸二酯酶抑制劑的角色[3]. 因而在藥物方面常被用作強心劑、止痛劑. 最近的研究表明咖啡因還有助于鞏固人類長期的記憶[4].適量的攝入咖啡因可以降低患心血管疾病、子宮內(nèi)膜癌以及二型糖尿病的風(fēng)險[5,6]. 但過量的咖啡因會增加患膀胱癌的風(fēng)險[7].

    咖啡因在體內(nèi)的主要代謝路徑是通過N 位去甲基反應(yīng). 通過N1、N3和N7位去甲基,咖啡因可降解形成可可堿(3,7 -二甲基黃嘌呤)、副黃嘌呤(1,7 -二甲基黃嘌呤)和茶堿(1,3 -二甲基黃嘌呤).這三種初級代謝產(chǎn)物與咖啡因有相似的醫(yī)用價值. 可可堿通常被用作血管擴張劑和利尿劑. 茶堿作為支氣管擴張劑治療慢性阻塞性肺氣腫和哮喘[8]. 副黃嘌呤能加速脂解,并具有精神興奮藥理性質(zhì)[9],因此,研究咖啡因的生物降解過程具有十分重要的意義. 在前面,我們已經(jīng)研究了咖啡因N1位水解去甲基的反應(yīng)機理,探討了N1位水解的兩條反應(yīng)路徑[10]. 在此基礎(chǔ)上,本文以咖啡因分子和水分子為研究模型,利用量子化學(xué)方法探討了咖啡因N3和N7位水解代謝機理,通過優(yōu)化反應(yīng)過程中各穩(wěn)定點的構(gòu)型,了解反應(yīng)的熱力學(xué)和動力學(xué)性質(zhì),為咖啡因的水解代謝機理提供更完整的信息.

    2 計算方法

    本文所有的計算都是通過高斯09 程序包完成的[11]. 在氣相中,勢能面上各反應(yīng)物(RC),過渡態(tài)(TS),中間體(IM)和產(chǎn)物(PC)的結(jié)構(gòu)都采用密度泛函BH&HLYP/6 -311 + +G(d,p)方法進行優(yōu)化[12]. 并對優(yōu)化結(jié)構(gòu)進行諧振頻率分析,確保勢能面上所有的極小點沒有虛頻,過渡態(tài)有且僅有一個虛頻. 同時利用內(nèi)稟反應(yīng)坐標(biāo)IRC 分析(Intrinsic Reaction Coordinate)確定過渡態(tài)連接的反應(yīng)物和產(chǎn)物.

    3 結(jié)果與討論

    作者考察了咖啡因N3和N7位水解去甲基反應(yīng)的兩條代謝機理,形成相應(yīng)的副黃嘌呤和茶堿. 反應(yīng)過程的Gibbs 自由能(ΔG)和能量(ΔE)變化如表1 所示.

    表1 BH&HLYP/6 -311 + +G(d,p)水平下,咖啡因N3 和N7 位水解代謝機理的Gibbs 自由能(ΔG)和能量(ΔE)變化(單位:kJ·mol-1).Tab.1 Changes of Gibbs Free Energies (ΔG)and Electronic Energies (ΔE)for the hydrolysis metabolic mechanisms of caffeine at N3 and N7 sites at the BH&HLYP/6 -311 + +G(d,p)theory of level (in kJ·mol-1)

    3.1 咖啡因N3 位水解代謝機理

    咖啡因N3位水解代謝過程有兩條可能的反應(yīng)路徑:路徑A 和B.路徑A 為分步反應(yīng)機理,首先,水分子對N3位甲基碳原子進行親核進攻,同時水分子中的一個質(zhì)子向O2原子轉(zhuǎn)移,形成副黃嘌呤的烯醇式異構(gòu)體,并釋放出甲醇;然后,在甲醇分子的協(xié)助下,通過質(zhì)子轉(zhuǎn)移實現(xiàn)副黃嘌呤烯醇式和酮式的互變,從而形成副黃嘌呤穩(wěn)定的酮式構(gòu)型. 路徑B 為協(xié)同反應(yīng)機理,水分子在對N3位甲基碳原子進行親核進攻的同時伴隨質(zhì)子向N3原子的轉(zhuǎn)移,直接形成酮式構(gòu)型的副黃嘌呤.

    3.1.1 路徑A

    路徑A 勢能面上反應(yīng)物、中間體、過渡態(tài)和產(chǎn)物的優(yōu)化構(gòu)型如圖1 所示. 在第一步親核反應(yīng)中,過渡態(tài)1 -TSA1的振動虛頻為603 i cm-1,其主要振動模式對應(yīng)于水分子中氧原子Ow對N3位甲基碳原子C3的親核進攻,與此同時,水分子中的一個質(zhì)子H 轉(zhuǎn)移到O2原子,形成一個穩(wěn)定的六元環(huán). 在過渡態(tài)1 -TSA1中,C3-N3距離為2.26?,遠大于反應(yīng)物1 -RCA的鍵長(1.46?),說明在過渡態(tài)1 -TSA1中C3-N3鍵在很大程度上已被削弱. 隨著反應(yīng)的進行,生成副黃嘌呤的烯醇式異構(gòu)體1 -IMA. 在1 -IMA中,C3-N3鍵已完全斷裂,反應(yīng)生成的甲醇與副黃嘌呤的烯醇式異構(gòu)體通過氫鍵Ow-H…N3和O2-H…Ow相互作用. 在氣相中,該反應(yīng)所需的活化自由能為358.8 kJ·mol-1;反應(yīng)為吸熱反應(yīng),反應(yīng)能量為67.5 kJ·mol-1.

    第二步為副黃嘌呤的烯醇式與酮式的互變異構(gòu). 在甲醇的協(xié)助下,反應(yīng)過渡態(tài)1 -TSA2為六元環(huán)過渡態(tài),環(huán)的張力較小,其振動虛頻為1 156 i cm-1,反應(yīng)所需的活化能較低,在氣相中為43.1 kJ·mol-1. 反應(yīng)為放熱反應(yīng),反應(yīng)能量為41.0 kJ·mol-1,說明可可堿的酮式構(gòu)型比烯醇式更穩(wěn)定.

    圖1 在BH&HLYP/6-311++G(d,p)水平下咖啡因N3 位水解路徑A 的穩(wěn)定點構(gòu)型Fig.1 Optimization structures of stationary points for the path A of the hydrolysis of caffeine at N3 site at the BH&HLYP/6-311++ G(d,p) level

    3.1.2 路徑B

    路徑B 中各穩(wěn)定點的優(yōu)化結(jié)構(gòu)如圖2 所示. 過渡態(tài)1 -TSB1的振動虛頻為550 i cm-1,其振動模式對應(yīng)于水分子中氧原子Ow對C3原子的親核進攻,隨后,水分子中的一個質(zhì)子轉(zhuǎn)移到N3原子,直接形成酮式構(gòu)型的副黃嘌呤. 過渡態(tài)1 -TSB1為四元環(huán)結(jié)構(gòu),其結(jié)構(gòu)中C3-N3、C3-Ow、Ow-Hw和Hw-N3長度分別為2.31、2.14、0.98 和1.71?. 由于四元環(huán)較大的環(huán)張力,過渡態(tài)1 -TSB1的活化自由能為362.3 kJ·mol-1,比路徑A 高3.5 kJ·mol-1. 路徑B 為吸熱反應(yīng),反應(yīng)能量為24.5 kJ·mol-1. 由此可見,對于咖啡因N3位水解去甲基過程,路徑A 優(yōu)于路徑B.

    3.2 咖啡因N7 位水解代謝機理

    咖啡因N7位水解代謝過程也有兩條可能的反應(yīng)路徑.路徑A 由兩步完成,首先,水分子對N7位甲基碳原子C7進行親核進攻,該過程伴隨水分子的一個質(zhì)子向O6原子轉(zhuǎn)移,形成茶堿的烯醇式異構(gòu)體和甲醇;然后,在甲醇分子的橋梁作用下,茶堿的烯醇式通過質(zhì)子轉(zhuǎn)移形成酮式構(gòu)型. 路徑B 由一步反應(yīng)完成,水分子在對C7原子進行親核進攻的同時伴隨質(zhì)子直接向N7原子的轉(zhuǎn)移,形成酮式構(gòu)型的茶堿.

    3.2.1 路徑A

    咖啡因N7位水解代謝路徑A 中各穩(wěn)定點的優(yōu)化構(gòu)型如圖3 所示. 在第一步的親核進攻過程中,過渡態(tài)2 -TSA1是一個七元環(huán)結(jié)構(gòu),它的振動虛頻為584 i cm-1,它的主要貢獻是促進水分子中的Ow-H 鍵和咖啡因分子中的N7-C7鍵斷裂,從而形成甲醇和茶堿的烯醇式異構(gòu)體(2 -IMA). 在過渡態(tài)2 -TSA1中,N7-C7、C7-Ow和Hw-O6鍵的長度分別為2.26?、2.12? 和1.67?,這表明過渡態(tài)2 -TSA1中N7-C7鍵的削弱和C7-Ow和Hw-O6鍵的增強. 過渡態(tài)2 -TSA1的活化自由能為363.1 kJ·mol-1,反應(yīng)為吸熱反應(yīng),所需的能量為77.6 kJ·mol-1. 在第二步的互變異構(gòu)中,在甲醇分子的協(xié)助下,過渡態(tài)2 -TSA2為七元環(huán)結(jié)構(gòu),其振動虛頻為839 i cm-1. 該互變異構(gòu)所需的活化自由能僅為8.7 kJ·mol-1,反應(yīng)為強放熱過程,反應(yīng)能量為60.4 kJ·mol-1. 因而,茶堿的烯醇式異構(gòu)體極不穩(wěn)定,很容易轉(zhuǎn)化為其酮式構(gòu)型,該互變異構(gòu)過程在熱力學(xué)和動力學(xué)上都是有利的.

    圖2 在BH&HLYP/6-311++G(d,p)水平下咖啡因N3 位水解路徑B 的穩(wěn)定點構(gòu)型Fig.2 Optimization structures of stationary points for the path B of the hydrolysis of caffeine at N3 site at the BH&HLYP/6-311++ G(d,p) level

    圖3 在BH&HLYP/6-311++G(d,p)水平下咖啡因N7 位水解路徑A 的穩(wěn)定點構(gòu)型Fig.3 Optimization structures of stationary points for the path A of the hydrolysis of caffeine at N7 site at the BH&HLYP/6-311++ G(d,p) level

    3.2.2 路徑B

    咖啡因N7位水解路徑B 各穩(wěn)定點的優(yōu)化構(gòu)型如圖4 所示. 路徑B 與路徑A 的差別在于當(dāng)水分子中的Ow原子對C7進行親核進攻時,水分子中的質(zhì)子是直接轉(zhuǎn)移到N7原子,形成酮式構(gòu)型的茶堿. 如圖4 所示,過渡態(tài)2 -TSB1為環(huán)張力較大的四元環(huán)結(jié)構(gòu),其振動虛頻為542 i cm-1,振動模式主要應(yīng)對于N3-C3鍵的伸縮振動. 在過渡態(tài)2 -TSB1中,N7-C7和C7-Ow鍵長分別為2.40? 和2.24?,標(biāo)志著N7-C7鍵的削弱和C7-Ow增強.過渡態(tài)2 -TSB1的活化自由能為370.7 kJ·mol-1,比2 -TSA1高7.6 kJ·mol-1. 路徑B 也是吸熱反應(yīng),反應(yīng)能量為20.4 kJ·mol-1. 由此可見,對于咖啡因N7位水解去甲基過程,路徑A 比路徑B 更有利.

    圖4 在BH&HLYP/6-311++G(d,p)水平下咖啡因N7 位水解路徑B 的穩(wěn)定點構(gòu)型Fig.4 Optimization structures of stationary points for the path B of the hydrolysis of caffeine at N7 site at the BH&HLYP/6-311++ G(d,p) level

    綜上所述,結(jié)合N1位水解代謝機理的研究[10],比較N1、N3和N7位的最優(yōu)水解路徑可以看出:N1位水解所需的活化自由能最低,然后依次是N3和N7位. 因而可可堿為咖啡因水解代謝的優(yōu)勢產(chǎn)物,然后是副黃嘌呤,最后是茶堿.但所有N 位水解代謝路徑所需的活化能均較高,因而咖啡因通過直接水解代謝是不可行的.

    4 結(jié) 論

    咖啡因和它的代謝產(chǎn)物都具有十分重要藥理學(xué)效應(yīng),它在人體內(nèi)的代謝與人類健康密切相關(guān). 作者采用BH&HLYP/6 -311 + +G(d,p)方法研究了咖啡因N3和N7位水解代謝形成副黃嘌呤和茶堿的反應(yīng)機理. 研究表明:對于N3或N7位水解代謝,路徑A 比路徑B 更有利,N3位水解代謝優(yōu)于N7位.但所有N 位水解代謝均需要較高的活化能,咖啡因代謝必須要在酶的作用下才能進行.

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