香菇多糖聯(lián)合化療治療老年結(jié)直腸癌患者的臨床療效及安全性研究*

張瑜 倪婷婷 李亞 張漢群 李馨 薛英波

結(jié)直腸癌是老年人最常罹患的惡性腫瘤之一，占老年腫瘤的20%左右[1-2]。老年結(jié)直腸癌起病隱匿、早期癥狀不典型，確診時大都處于中晚期，失去手術(shù)機(jī)會，化療是其主要治療措施。但是，老年患者常常合并多種并發(fā)癥、體質(zhì)弱、化療耐受性差，如何制定實施合理、有效、耐受性佳的治療方案迄今臨床上尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。香菇多糖是惡性腫瘤輔助治療重要的免疫調(diào)節(jié)藥物，可顯著改善機(jī)體免疫功能[3-4]。本研究采用香菇多糖聯(lián)合含氟尿嘧啶類化療方案治療老年結(jié)直腸癌，探討其對老年結(jié)直腸癌患者化療療效、耐受性及安全性的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年1月-2014年1月本院腫瘤科收治的經(jīng)組織病理學(xué)診斷的結(jié)直腸癌老年患者148例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥60歲；（2）經(jīng)結(jié)腸鏡活檢后病理診斷為結(jié)腸癌者；（3）因腫瘤分期或臨床狀況不能手術(shù)者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）病理檢查提示腫瘤組織學(xué)類型非腺癌者；（2）因重要臟器功能不全不能耐受化療者；（3）合并免疫系統(tǒng)疾病史者；（4）不能按計劃治療、復(fù)查及隨訪者。將患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，治療組采用含氟尿嘧啶類化療方案的同時給予香菇多糖，對照組僅給予含氟尿嘧啶類化療方案。本研究的148例患者，依照排除標(biāo)準(zhǔn)排除病例13例，未按計劃完成治療或失訪者共7例，實際納入病例128例。其中，男71例，女57例；年齡60～82歲，中位年齡70歲；治療前基線KPS評分60～80分，中位數(shù)70分；結(jié)腸癌61例，直腸癌67例；病理分型：乳頭狀腺癌53例，管狀腺癌45例，黏液腺癌30例。其中治療組63例、對照組65例。兩組患者的性別、年齡、腫瘤分期、病理分型、治療前KPS評分比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 治療方案 治療組與對照組均采用XELOX（奧沙利鉑+卡培他濱）或FOLFOX4（奧沙利鉑+亞葉酸鈣+5-氟尿嘧啶）化療方案，21 d為1周期，給予6～9周期或至疾病進(jìn)展，化療期間給予對癥支持治療。治療組化療期間給予香菇多糖1 mg，每周2次，連用3周為1周期，配合化療周期，連續(xù)治療6～9周期。所有患者治療期間均未使用其他生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑或?qū)γ庖吖δ苡杏绊懙乃幬锘虔煼?。中位化療周?周期（范圍：3～9周期）。

1.3 化療毒副作用 兩組患者均于化療后評價毒副作用（不良事件），根據(jù)WHO抗癌藥毒副反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)分為0～I(xiàn)V度，比較兩組患者用藥后的毒副反應(yīng)。本研究不良事件觀察項目包括：血常規(guī)（白細(xì)胞、血小板）、肝腎功能[谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、尿素氮、肌酐]、胃腸道反應(yīng)（食欲減退、惡心、嘔吐、腹瀉）、手足綜合征及周圍神經(jīng)毒性（肢體末端感覺障礙和/或感覺異常，伴或不伴痛性痙攣）。

1.4 免疫功能測定 所有患者均于第1次化療前1周、化療計劃結(jié)束后3周，分別采取外周靜脈血5 mL，送檢貴州省人民醫(yī)院中心實驗室，采用流式細(xì)胞儀分析檢測T細(xì)胞亞群（CD3+、CD4+、CD8+）和NK細(xì)胞。

1.5 生活質(zhì)量評定 以卡式評分（Karnofsky performance status， KPS）為基礎(chǔ)的評價標(biāo)準(zhǔn)：下降：KPS評分減少≥10分；穩(wěn)定：KPS評分無明顯變化；好轉(zhuǎn)：KPS評分增加≥10 分， 并維持4周以上。有效=好轉(zhuǎn)+穩(wěn)定。

1.6 療效評價標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)影像學(xué)復(fù)查結(jié)果，按照實體瘤評價標(biāo)準(zhǔn)（Response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）：部分緩解（ partial response，PR）、疾病穩(wěn)定（ stable disease，SD）、疾病進(jìn)展（disease progression，PD）?；颊呋?～9個周期內(nèi)每次評價療效均為PR者歸為PR組；至少有一次為SD，且無PD者歸為SD組；評價療效出現(xiàn)PD者歸為PD組；治療期間PR或SD，隨訪時出現(xiàn)PD者為再次PD組。有效率（RR）=CR+PR。疾病控制率（DCR）=CR+PR+SD。

1.7 隨訪 隨訪時間自化療結(jié)束開始之日算起，要求患者每3個月門診復(fù)查，并由指定醫(yī)生完成評價、記錄，截止時間2014年6月，失訪4例，隨訪時間5～16個月，中位隨訪時間9.7個月。

1.8 統(tǒng)計學(xué)處理 所有數(shù)據(jù)資料均使用SPSS 14.0軟件處理，計量資料以（±s）表示，比較采用t檢驗，計數(shù)資料比較采用 字2檢驗，以P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后兩組免疫功能的比較 治療前，兩組的免疫功能指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療組治療后CD4+/CD8+、CD4+、CD3+、NK細(xì)胞較治療前明顯升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），CD8+較治療前無明顯變化。對照組治療后CD4+/CD8+、CD4+、CD3+、NK細(xì)胞較治療前有所下降，CD8+升高，見表1。

2.2 兩組生活質(zhì)量改變的比較 治療組的有效率為81.0%（51/63），對照組有效率為61.5%（40/65），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.3 兩組療效的比較 治療組化療后RR、DCR分別為63.1%、93.7%，對照組化療后RR、DCR分別為58.5%、92.3%，兩組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表3。

2.4 兩組化療毒副作用的比較 兩組均未發(fā)生IV度不良反應(yīng)及治療相關(guān)性死亡，兩組不良反應(yīng)以血液學(xué)毒性、消化道反應(yīng)、神經(jīng)毒性為主。骨髓抑制發(fā)生率治療組65.1%（41/63），對照組95.4%（62/65），差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），其中Ⅱ～Ⅲ度白細(xì)胞減少發(fā)生率：治療組36.5%（23/63），對照組47.7%（31/65），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），兩組均未發(fā)生Ⅲ～Ⅳ度血小板降低。消化道反應(yīng)主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐，發(fā)生率治療組69.8%（44/63），對照組84.6%（55/65），其中Ⅱ～Ⅲ度發(fā)生率治療組17.5%（11/63），對照組27.7%（18/65），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。神經(jīng)系統(tǒng)損害主要表現(xiàn)為外周神經(jīng)感覺異?；蜻t鈍，遇冷刺激后加重，發(fā)生率分別為30.2%和46.2%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。其余不良反應(yīng)如腹瀉、肝腎功能異常、手足綜合征發(fā)生率較低，兩組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表4。

表1 治療前后兩組免疫功能的比較（±s）

表1 治療前后兩組免疫功能的比較（±s）

*與本組治療前比較，P<0.05

組別 時間 CD3+ CD4+/CD8+ CD4+ CD8+ NK細(xì)胞治療組（n=63） 治療前 55.67±5.61 1.32±0.43 42.16±6.71 26.61±3.55 23.88±6.54治療后 62.23±6.14* 1.87±0.21* 58.32±5.42* 28.34±5.67 32.61±4.13*對照組（n=65） 治療前 53.11±6.45 1.28±0.33 40.11±8.65 24.76±5.61 26.71±4.53治療后 48.12±3.42* 1.20±0.24* 37.14±4.89 27.13±7.87 22.65±4.32*

表2 兩組生活質(zhì)量改善的比較

表3 兩組治療療效的比較

表4 兩組不良反應(yīng)的比較 例

3 討論

結(jié)直腸癌約占全世界新發(fā)腫瘤的10%，為女性第三、男性第四的常見惡性腫瘤[5]。近年來，我國結(jié)直腸癌的發(fā)病率和死亡率呈持續(xù)上升趨勢，發(fā)病率和死亡率在惡性腫瘤發(fā)病和死亡譜中位居第3～6位[1-2，5]。其中，老年患者約占新發(fā)結(jié)直腸癌人群的20%[1-2]。老年結(jié)直腸癌患者常常因為腫瘤分期較晚或合并多種復(fù)雜基礎(chǔ)疾病而失去手術(shù)根治機(jī)會，是臨床上比較特殊的人群，以氟尿嘧啶類藥物為基礎(chǔ)的化療是其主要治療方式。但是，聯(lián)合化療增加細(xì)胞毒性，損傷機(jī)體免疫力系統(tǒng)，同時引起造血功能異常及胃腸道反應(yīng)，使老年患者的生活質(zhì)量受到顯著影響，耐受性降低，從而降低治療的依從性。臨床工作中，在考慮化療方案治療療效的同時，還應(yīng)注意降低治療毒副反應(yīng)，提高治療耐受性。

生物治療是近年來腫瘤治療的研究熱點(diǎn)，香菇多糖是從香菇子實體中提取純化的一種新型生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑，具有免疫調(diào)節(jié)功能及抗腫瘤活性[3-4，6-8]。體內(nèi)外試驗均證實，香菇多糖通過激活免疫系統(tǒng)，促進(jìn)淋巴細(xì)胞增殖與分化，促進(jìn)細(xì)胞毒T細(xì)胞的產(chǎn)生并提高CTL細(xì)胞殺傷力、增強(qiáng)NK細(xì)胞識別癌變細(xì)胞，提高抗原遞呈功能，提高機(jī)體依賴性細(xì)胞毒作用[9-10]。本研究中，采用香菇多糖聯(lián)合一線氟尿嘧啶化療方案治療老年結(jié)直腸癌患者，與常規(guī)化療方案相比，盡管兩組患者的疾病控制率無明顯統(tǒng)計學(xué)差異，但聯(lián)合香菇多糖治療組患者骨髓抑制、消化道反應(yīng)、神經(jīng)毒性等不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對照組（P<0.05），化療后生活質(zhì)量高于對照組（P<0.05），化療后免疫功能改善高于對照組，這可能是由于香菇多糖可通過增加細(xì)胞及免疫反應(yīng)刺激淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞恢復(fù)，改善機(jī)體免疫力進(jìn)而提高治療耐受性[11-16]。

綜上，在老年結(jié)直腸癌患者中，尤其是免疫功能低下的人群，應(yīng)用聯(lián)合化療方案同時給予香菇多糖，可以緩解化療毒副反應(yīng)、改善免疫功能、提高患者的化療耐受性，提高生活質(zhì)量，值得臨床推廣應(yīng)用，但其是否可以改善腫瘤患者的遠(yuǎn)期生存尚待進(jìn)一步研究。

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