心痛方治療不穩(wěn)定型心絞痛的臨床療效觀察及其對(duì)黏附分子的影響*

范金茹 陳 彤周斐然熊 杜劉 鋒王建湘廖建萍

（1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，湖南 長(zhǎng)沙 410007；2.湖南省湘鄉(xiāng)市中醫(yī)院，湖南 湘鄉(xiāng)411400）

心痛方治療不穩(wěn)定型心絞痛的臨床療效觀察及其對(duì)黏附分子的影響*

范金茹1△陳 彤1周斐然1熊 杜1劉 鋒2王建湘1廖建萍1

（1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，湖南 長(zhǎng)沙 410007；2.湖南省湘鄉(xiāng)市中醫(yī)院，湖南 湘鄉(xiāng)411400）

目的 觀察心痛方治療不穩(wěn)定型心絞痛（UA）痰瘀互結(jié)氣滯證的臨床療效，并從抑制黏附分子（ICAM-1、VCAM-1）的表達(dá)來探討心痛方的療效機(jī)制。方法 將80例UA患者按隨機(jī)原則分為治療組（心痛方加西醫(yī)常規(guī)治療）和對(duì)照組（西醫(yī)常規(guī)治療），每組40例，療程均為4周，進(jìn)行臨床療效觀察，包括治療前后中醫(yī)證候改變、心絞痛發(fā)作的程度、硝酸甘油用量、心電圖變化等；并檢測(cè)UA患者治療前后細(xì)胞間黏附分子-1（ICAM-1）、血管細(xì)胞黏附分子-1（VCAM-1）水平。結(jié)果 治療組UA患者的臨床證候、心電圖總有效率均明顯優(yōu)于對(duì)照組 （P＜0.01），治療組對(duì)緩解心絞痛、硝酸甘油停減率、改善中醫(yī)證候的效果以及降低ICAM-1、VCAM-1水平明顯優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.01）。結(jié)論 心痛方治療不穩(wěn)定型心絞痛痰瘀互結(jié)氣滯證有良好的臨床療效，能降低ICAM-1及VCAM-1水平，提示該方能干預(yù)黏附分子，從而抑制炎癥反應(yīng)。

心痛方 不穩(wěn)定型心絞痛 胸痹心痛 痰瘀互結(jié)氣滯證 ICAM-1 VCAM-1

不穩(wěn)定型心絞痛（UA）屬急性冠脈綜合征（ACS）范疇，被認(rèn)為是介于穩(wěn)定型心絞痛與急性心肌梗死之間的中間綜合征，患者具有不穩(wěn)定性，有進(jìn)展至心肌梗死的高度危險(xiǎn)性。炎癥過程被認(rèn)為是與不良動(dòng)脈粥樣硬化斑塊及其不穩(wěn)定性導(dǎo)致斑塊破裂并介導(dǎo)ACS的發(fā)生有關(guān)［1］。作為動(dòng)脈硬化重要的始動(dòng)因子，細(xì)胞間黏附分子-1（ICAM-1）與血管細(xì)胞黏附分子-1（VCAM-1）在動(dòng)脈硬化斑塊形成和破裂過程中的作用受到廣泛關(guān)注。本研究是心痛方治療不穩(wěn)定型心絞痛痰瘀互結(jié)氣滯證的臨床療效，并從抑制ICAM-1、VCAM-1的表達(dá)來探討心痛方的療效機(jī)制?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 UA診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病分會(huì)2007年制定的《不穩(wěn)絞定型心痛和非ST段抬高心肌梗死診斷與治療指南》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］。心絞痛嚴(yán)重程度分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)采用加拿大心臟病學(xué)會(huì) （CCSC）勞力型心絞痛分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)［3］。心電圖表現(xiàn)依據(jù)病史以及心絞痛癥狀、典型的缺血性心電圖改變 （新發(fā)或一過性ST段壓低≥0.1mV，或T波倒置≥0.2mV）可以作為UA診斷。中醫(yī)病證診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》所確定的胸痹心痛辨證標(biāo)準(zhǔn)及癥狀體征分級(jí)量化標(biāo)準(zhǔn)［4］。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，不穩(wěn)定型心絞痛屬初發(fā)勞力型、惡化勞力型、靜息型3種亞型之一，中醫(yī)病證符合胸痹心痛痰瘀互結(jié)氣滯證，年齡40～70歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：不符合西醫(yī)診斷分型或中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)者；臨床分層屬高危的患者；因其他病證不適合試驗(yàn)的患者；近3月內(nèi)AMI史或行經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動(dòng)脈成形術(shù)（PTCA）、冠脈搭橋手術(shù)（CABG），嚴(yán)重創(chuàng)傷，腦血管意外者；妊娠或哺乳期婦女；過敏體質(zhì)；有多種藥物過敏史；患者依從性差，不能配合完成試驗(yàn)或中途退出者。

1.2 臨床資料 選取2013年4月至2014年1月期間在湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科住院患者80例。按隨機(jī)分層原則將患者分為兩組。組間資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1～表3。

表1 兩組UA患者一般資料比較

表2 兩組UA患者病程比較（n）

表3 兩組UA患者病情分布比較

1.3 治療方法 對(duì)照組予阿托伐他汀鈣（河南天方藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)H20070054，生產(chǎn)批號(hào)121110119）20mg口服，每日1次；拜阿司匹林（由拜耳公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)為J20080078，生產(chǎn)批號(hào)BJ0927）100mg口服，每日1次；單硝酸異山梨酯20mg口服，每日1次；常規(guī)治療包括ARB及β受體阻斷劑。治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用心痛方：柴胡10 g，白芥子5 g，栝蔞10 g，川芎10 g，郁金10 g，桃仁10 g，蒲黃10 g，九香蟲5g，甘草5 g。上藥均在湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院煎藥房機(jī)煎制 （采用東華原煎藥機(jī)），每袋200mL，早晚各服1袋。兩組患者均治療4周，1個(gè)療程。凡入選病例，用藥觀察治療期間，合并糖尿病患者繼續(xù)原方案控制血糖，高血壓病患者服用常規(guī)降壓藥，高脂血癥患者停服其他調(diào)脂藥，其他中西藥物均停用，若心絞痛發(fā)作難以自緩可含服硝酸甘油片作為臨時(shí)處理，并記錄用量。全部藥物均由本院藥房購(gòu)入。

1.4 觀察指標(biāo) 兩組治療前后中醫(yī)證候改變，心絞痛發(fā)作的變化（含發(fā)作次數(shù)、持續(xù)時(shí)間、疼痛程度和硝酸甘油用量），心電圖變化，血清ICAM-1、VCAM-1的變化。其中ICAM-1、VCAM-1采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA法）檢測(cè)。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 1）心絞痛療效判定標(biāo)準(zhǔn)。顯效:治療后心絞痛癥狀分級(jí)降低2級(jí)，心絞痛基本消失（即在較重的超過日?；顒?dòng)的體力活動(dòng)時(shí)也不出現(xiàn)心絞痛），不用硝酸甘油。有效:治療后心絞痛癥狀分級(jí)降低1級(jí)，硝酸甘油減用一半。無效:癥狀及硝酸甘油用量無改變，或雖有所減少但未達(dá)改善程度者。2）心電圖療效判定標(biāo)準(zhǔn)。顯效：心電圖恢復(fù)至“大致正常”（即正常范圍）或達(dá)到“正常心電圖”。有效：S-T段的降低，經(jīng)治療后回升0.05mV以上，但未達(dá)正常水平，在主要導(dǎo)聯(lián)倒置T波改變變淺 （達(dá)25%以上者）；或T波由平坦變?yōu)橹绷?，房室或室?nèi)傳導(dǎo)阻滯改善者。無效：心電圖基本與治療前相同或加重。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件。所有統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0.05即認(rèn)為所檢驗(yàn)的差異具有顯著性，各組計(jì)數(shù)資料以率或構(gòu)成比表示，采用χ2檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)，各組計(jì)量資料進(jìn)行正態(tài)性分布及方差齊性檢驗(yàn)，以（±s）表示，組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，兩組間比較用t檢驗(yàn)；不滿足正態(tài)性分布及方差齊性，采用非參數(shù)檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1 兩組UA患者心絞痛療效比較 見表4。治療組總有效率優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。

表4 兩組UA患者心絞痛療效比較（n）

2.2 兩組UA患者硝酸甘油停減率比較 見表5。治療組硝酸甘油停減率明顯優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.01）。

表5 兩組UA患者硝酸甘油停減率比較（n）

2.3 兩組心電圖療效比較 見表6。心電圖療效比較兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

表6 兩組心電圖療效比較（n）

2.4 兩組中醫(yī)證候療效分析 見表7，表8。兩組治療后中醫(yī)證候積分均明顯減少（P＜0.01）。心痛方組顯效率和總有效率明顯高于對(duì)照組，差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01）。

表7 兩組中醫(yī)證候療效比較（n）

表8 兩組中醫(yī)證候積分比較（分，±s）

表8 兩組中醫(yī)證候積分比較（分，±s）

與本組治療前比較，*P＜0.01；與對(duì)照組治療后比較，△△P＜0.01。下同。

組別 n 治療前 治療后治療組 40 23.87±4.08 8.43±3.73*△△對(duì)照組 40 22.13±4.14 12.67±3.28*

2.5 兩組治療前后ICAM-1、VCAM-1水平比較 見表9。治療組ICAM-1、VCAM-1下降程度均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

表9 兩組治療前后ICAM-1、VCAM-1水平比較（ng/mL，±s）

表9 兩組治療前后ICAM-1、VCAM-1水平比較（ng/mL，±s）

組別 時(shí)間 ICAM-1 VCAM-1治療組 治療前 257.03±46.30 219.86±31.38（n=40） 治療后 170.42±42.00*△△ 153.23±30.20*△△對(duì)照組 治療前 249.09±39.73 210.97±38.14（n=40） 治療后 201.72±36.81* 181.31±34.49*

3 討 論

ACS的發(fā)病機(jī)制至今尚未完全闡明，Ross于1999年在他的損傷-反應(yīng)學(xué)說基礎(chǔ)上進(jìn)一步明確提出“ACS是一種炎癥性疾病”［5］。ACS的發(fā)展過程始終伴隨著炎癥反應(yīng)，同樣具備變質(zhì)、滲出、增生的基本病理改變。研究證明，黏附分子不僅可作為炎癥活動(dòng)的指標(biāo)，還可以作為冠狀動(dòng)脈事件預(yù)后和心肌灌注損傷程度的預(yù)測(cè)因子［6］。正常情況下，ICAM-1及VCAM-1在血管內(nèi)皮細(xì)胞和其他非造血細(xì)胞表達(dá)水平很低，但當(dāng)大動(dòng)脈發(fā)生粥樣硬化（AS）傾向或有促炎癥細(xì)胞因子作用時(shí)，則可通過激活NF-κB途徑增強(qiáng)ICAM-1、VCAM-1的表達(dá)［7］。當(dāng)細(xì)胞活化時(shí)，ICAM-1和VCAM-1的表達(dá)量迅速上升［8］，可使內(nèi)皮細(xì)胞易于“捕獲”中性粒細(xì)胞，并促進(jìn)其遷入動(dòng)脈壁，促進(jìn)斑塊內(nèi)炎癥反應(yīng)。ICAM-1和 VCAM-1可介導(dǎo)白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的滾動(dòng)和穩(wěn)定黏附，并繼而在單核細(xì)胞趨化蛋白-1等炎性因子的協(xié)助下穿越血管表層［9］，介導(dǎo)單核細(xì)胞和T細(xì)胞的滾動(dòng)和黏附，啟動(dòng)局部的炎癥反應(yīng)。但當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子的表達(dá)受到抑制時(shí)，能阻止巨噬細(xì)胞向AS斑塊處的聚集，并減少炎癥細(xì)胞釋放各類炎癥因子，達(dá)到延緩AS的進(jìn)展的目的［10］。王健美等［11］研究發(fā)現(xiàn)小劑量的西格列汀可顯著抑制小鼠主動(dòng)脈VCAM-1、ICAM-1蛋白的表達(dá)從而減輕炎癥反應(yīng)，延緩或阻止AS進(jìn)展。

心痛方是根據(jù)“肝氣滯則心氣乏”的理論所創(chuàng)制，經(jīng)過多年臨床應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)UA以痰瘀互結(jié)之標(biāo)實(shí)證為主，肝之郁怒失節(jié)又與之密切相關(guān)，故在豁痰化瘀的前提下，推崇“心痛治肝”之法。心痛方據(jù)疏肝化瘀豁痰法組方，前期研究證明該方治療胸痹心痛具有良好的臨床療效［12］。本方以柴胡為君藥，遵心痛治肝之要，使木氣沖和調(diào)達(dá)，血脈通暢；栝蔞、白芥子、川芎為臣藥，行氣豁痰，活血化瘀，通絡(luò)止痛；郁金活血止痛，行氣解郁；九香蟲為使，入絡(luò)剔邪，理氣止痛。是故總攬全方，有理氣化瘀、豁痰通絡(luò)止痛之功效，又寒溫并用而無偏勝之弊，攻補(bǔ)兼施而無傷正之虞，肝心同治而無舍本之患。本方以豁痰化瘀，理氣通絡(luò)為先，標(biāo)實(shí)為重而兼顧正虛，故尤適于心絞痛發(fā)作期的治療，遵“急則治其標(biāo)”之旨。

黏附分子ICAM-1、VCAM-1的表達(dá)是炎癥的獨(dú)立標(biāo)志，且存在于UA的發(fā)病全過程，所以心痛方可能是通過干預(yù)ICAM-1與VCAM-1，從而抑制炎癥反應(yīng)，以達(dá)到穩(wěn)定斑塊，干預(yù)UA的作用。

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Clinical Curative Effect of Xintong Decoction on Patients with Unstable Angina Pectoris and Its Impact on Adhesion Molecule

FAN Jinru，CHEN Tong，ZHOU Feiran，et al.The First Affiliated Hospital of Hunan University of TCM，Hunan，Changsha 410007，China

Objective：To observe the clinical curative effect of Xintong Decoction in treating unstable angina from the inhibition of adhesion molecule expression，and detect into its intervention mechanism on UA.Methods：Patients were randomly divided into the treatment group with Xintong Decoction plus routine western medicine and the control group with routine western medicine.The courses were 4 weeks.Some indicators were observed before and after treatment including clinical curative effect of syndromes，angina pectoris，nitroglycerin consumption changes，ICAM-1 and VCAM-1.Results：The clinical syndrome and the total effective rate in the treatment were superior to those in the control group（P＜0.01）.In the treatment group，TCM syndrome score，angina pectoris，nitroglycerin discontinue rate，ECG，ICAM-1，VCAM-1 level were significantly better than those in the control group.Conclusion：Xintong Decoction has good curative effect in treating UA.It can reduce level of ICAM-1 and VCAM-1 in patients with UA which could intervene the adhesion molecules to inhibit the inflammatory response.

Xintong Decoction；Unstable angina；Chest stuffiness and pains；Tanyuhujieqizhi syndrome；ICAM-1；VCAM-1

R541.4

A

1004-745X（2015）05-0787-04

10.3969/j.issn.1004-745X.2015.05.012

2015-01-10）

湖南省科技廳項(xiàng)目（2013sk3094）

△通信作者（電子郵箱：fanjr218@sina.com）