丹參多酚酸鹽注射液治療不穩(wěn)定型心絞痛的Meta分析*

閆奎坡 朱翠玲 孫彥琴 朱明軍 劉新?tīng)N

（河南中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450008）

丹參多酚酸鹽注射液治療不穩(wěn)定型心絞痛的Meta分析*

閆奎坡 朱翠玲△孫彥琴 朱明軍 劉新?tīng)N

（河南中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450008）

目的 應(yīng)用Meta分析系統(tǒng)評(píng)價(jià)丹參多酚酸鹽注射液治療不穩(wěn)定型心絞痛的療效和安全性。方法 按照循證醫(yī)學(xué)的要求，全面檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)中2000年至2014年發(fā)表的丹參多酚酸鹽治療冠心病心絞痛隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)相關(guān)文獻(xiàn)，把符合納入標(biāo)準(zhǔn)的6篇文獻(xiàn)共計(jì)421例患者作為Meta分析的對(duì)象，選擇心絞痛癥狀療效、心電圖療效作為效應(yīng)指標(biāo)，采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)免費(fèi)提供的RevMan4.2專用軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。結(jié)果 6項(xiàng)研究經(jīng)Meta分析合并后結(jié)果顯示，丹參多酚酸鹽注射液治療組在減少心絞痛發(fā)作次數(shù)、改善缺血性心電圖和不良反應(yīng)方面均優(yōu)于常規(guī)組。結(jié)論 現(xiàn)有的臨床證據(jù)表明，丹參多酚酸鹽注射液治療不穩(wěn)定型心絞痛有效，安全性較高，但仍需嚴(yán)格設(shè)計(jì)的、大樣本的隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證和支持其臨床療效。

丹參多酚酸鹽 不穩(wěn)定型心絞痛 Meta分析 隨機(jī)

丹參多酚酸鹽注射液系上海綠谷制藥有限公司生產(chǎn)的用于治療心肌缺血引起的心絞痛、胸悶及心悸的中藥注射劑。最新研究發(fā)現(xiàn)，丹參多酚酸鹽除了能提高冠心病患者NO水平，降低內(nèi)皮素以擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，增加冠脈血流以外，還可抑制血小板的聚集和活化，抗炎，抗氧化，抗凋亡，改善循環(huán)并防止血栓形成［1-6］，從而在臨床中達(dá)到減輕和延緩心肌缺血、改善心電圖和臨床癥狀的目的［1，7-10］。由于冠心病病因復(fù)雜、證型多樣性的特點(diǎn)，需要多中心、大樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）加以證實(shí)［11］。盡管丹參多酚酸鹽注射液已應(yīng)用數(shù)年并有許多臨床文獻(xiàn)報(bào)道，但因?qū)嶒?yàn)設(shè)計(jì)不完善、數(shù)據(jù)不詳實(shí)、樣本量小等原因，還不能得出準(zhǔn)確可靠的結(jié)論［12］。本研究對(duì)丹參多酚酸鹽注射液治療冠心病不穩(wěn)定型心絞痛療效和安全性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析［13］，旨在提供丹參多酚酸鹽注射液治療冠心病不穩(wěn)定型心絞痛療效的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究目的 應(yīng)用Meta分析系統(tǒng)評(píng)價(jià)丹參多酚酸鹽注射液治療冠心病不穩(wěn)定型心絞痛的療效和安全性。

1.2 研究對(duì)象 已公開(kāi)發(fā)表的有關(guān)丹參多酚酸鹽注射液治療冠心病不穩(wěn)定型心絞痛的臨床研究文獻(xiàn)。

1.3 研究（檢索）方法

以“丹參多酚酸”“不穩(wěn)定型心絞痛”為關(guān)鍵詞從中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)萬(wàn)方全文數(shù)據(jù)庫(kù)（2000年至2014年）獨(dú)立檢索，檢索無(wú)語(yǔ)種、性別或年齡等限制。

1.3.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）原始資料為已公開(kāi)發(fā)表的文獻(xiàn)；2）原始文獻(xiàn)必須是RCT或臨床對(duì)照試驗(yàn)（CCT）；3）原始文獻(xiàn)內(nèi)容中治療不穩(wěn)定型心絞痛的常規(guī)方法（吸氧、臥床休息、心電監(jiān)護(hù)、抗血小板凝集藥物、β受體阻滯劑、硝酸酯類、鈣離子阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑及調(diào)脂藥物治療等），治療組即在常規(guī)組的基礎(chǔ)上使用丹參多酚酸鹽注射液；4）各文獻(xiàn)研究方法相似；5）各文獻(xiàn)有綜合且類似的統(tǒng)計(jì)指標(biāo)。

1.3.2 剔除標(biāo)準(zhǔn) 1）原始資料為未公開(kāi)發(fā)表的文獻(xiàn)；2）原始文獻(xiàn)未設(shè)常規(guī)組；3）原始文獻(xiàn)試驗(yàn)設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)（如診斷及療效判定標(biāo)準(zhǔn)不規(guī)范、樣本資料交待不清或不全等）。

1.4 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用Jadad法［14］對(duì)各獨(dú)立研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估，1～2分為低質(zhì)量研究，3～5分為高質(zhì)量研究。由兩名評(píng)價(jià)員按照上述標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立檢索、納入和評(píng)價(jià)。所有分歧通過(guò)討論解決，必要時(shí)交由第三方仲裁。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 使用RevMan4.2（Review Manager）專用軟件進(jìn)行Meta分析。對(duì)所選計(jì)數(shù)資料用比值比（OR）表示，計(jì)算其95%CI并作森林圖，即優(yōu)勢(shì)比圖［15］展示結(jié)果的差異。如納入研究無(wú)顯著性差異時(shí) （P> 0.05），選擇固定效應(yīng)模型的Peto法進(jìn)行分析；反之選擇隨機(jī)效應(yīng)模型的經(jīng)典方法D-L法進(jìn)行分析。通過(guò)漏斗圖的對(duì)稱程度判斷是否存在發(fā)表性偏倚［16-17］，必要時(shí)進(jìn)行敏感性分析檢驗(yàn)結(jié)果的穩(wěn)定。

2 結(jié) 果

2.1 納入研究的描述 見(jiàn)表1～表2。共檢出相關(guān)文獻(xiàn)36篇。按照納入與剔除標(biāo)準(zhǔn)，最后有6篇文獻(xiàn)［18-23］共計(jì)421例患者進(jìn)入研究。

2.2 納入研究的資料情況

2.2.1 治療方法 丹參多酚酸鹽治療組予丹參多酚酸鹽注射液200～400mg，加入5%葡萄糖250mL或者0.9%氯化鈉注射液250mL（糖尿病患者）靜脈滴注，每日1次。常規(guī)組：吸氧、臥床休息、心電監(jiān)護(hù)?？寡“迥幬?、β受體阻滯劑、硝酸酯類、鈣離子阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑及調(diào)脂藥物等治療。在納入的6篇文獻(xiàn)中，只有1篇文獻(xiàn)［23］采用丹參多酚酸鹽注射液400mg加入5%葡萄糖注射液250mL或者0.9%氯化鈉注射液250mL靜脈滴注，每日1次，其他5篇文獻(xiàn)均采用丹參多酚酸鹽注射液200mg/d的劑量進(jìn)行研究。

表1 納入研究的原始文獻(xiàn)基本情況

表2 納入研究的原始文獻(xiàn)療效分布情況

2.2.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)及療效標(biāo)準(zhǔn) 再者，對(duì)不穩(wěn)定型心絞痛的診斷，其中1篇文獻(xiàn)［20］采用了1979年國(guó)際心臟病學(xué)會(huì)和世界衛(wèi)生組織制定的 “缺血性心肌病的命名及診斷標(biāo)準(zhǔn)”［24］中冠心病心絞痛的診斷，文獻(xiàn)［23］未注明采用的診斷標(biāo)準(zhǔn)，其他研究均采用了中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)《不穩(wěn)定性心絞痛診斷和治療建議》［25］。

關(guān)于臨床診斷和心電圖改善的診斷標(biāo)準(zhǔn)，6篇文獻(xiàn)中標(biāo)準(zhǔn)各異，文獻(xiàn)［18，21］采用了《心血管藥物臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)方法的建議》［26］中制定的標(biāo)準(zhǔn)。文獻(xiàn)［19］采用1993年中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部藥政局頒發(fā)的《心血管系統(tǒng)藥物臨床研究指導(dǎo)原則》［27］為判斷標(biāo)準(zhǔn)。文獻(xiàn)［20］按照1980年第1屆全國(guó)內(nèi)科學(xué)術(shù)會(huì)議制定的冠心病療效標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)定［28］。文獻(xiàn)［22］標(biāo)準(zhǔn)參照1979年中西醫(yī)結(jié)合治療冠心病心絞痛及心律失常座談會(huì) 《冠心病心絞痛及心電圖療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)》［29］。文獻(xiàn)［23］療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)未注明。但經(jīng)過(guò)閱讀上述標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)現(xiàn)這些診斷標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)類似，本文即按照文獻(xiàn)中的結(jié)論進(jìn)行研究。

納入的6篇文獻(xiàn)中，除了文獻(xiàn)［19］Jadad評(píng)分為3分屬高質(zhì)量研究外，其余評(píng)分均為1分，屬低質(zhì)量研究。另僅有1篇描述了產(chǎn)生隨機(jī)的方法?；€比較方面，所有6篇文獻(xiàn)均進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 （報(bào)告了P> 0.05）。全部文獻(xiàn)未涉及盲法操作且無(wú)失訪病例記錄。其中有5篇文獻(xiàn)涉及藥物不良反應(yīng)描述。

2.3 合并分析

2.3.1 心絞痛癥狀Meta分析 對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，χ2值為4.48，自由度為5，P=0.48＞0.05，可進(jìn)行固定效應(yīng)模型分析（Peto法），見(jiàn)圖l。從圖中可知，6篇文獻(xiàn)的OR=3.61，95%CI為［2.21，5.87］，整體效果檢驗(yàn)Z=5.15，P＜0.01，表明丹參多酚酸鹽對(duì)心絞痛癥狀療效與常規(guī)組藥物相比有顯著差異。在森林圖中，OR的95%CI橫線落在無(wú)效豎線右側(cè)，故認(rèn)為丹參多酚酸鹽對(duì)心絞痛癥狀改善有效。漏斗圖見(jiàn)圖2。

圖1 心電圖癥狀療效的Meta分析

圖2 心絞痛癥狀療效的漏斗圖

2.3.2 心電圖改善Meta分析 對(duì)以心電圖改善療效為效應(yīng)尺度的6項(xiàng)研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，得出卡方值為5.39，自由度為5，P=0.37＞0.05，表明該6項(xiàng)研究可進(jìn)行固定效應(yīng)模型分析（Peto法），見(jiàn)圖3。從圖中可知，6篇文獻(xiàn)的合并OR=3.09，95%CI為［1.99，4.80］，整體效果檢驗(yàn)Z=5.03，P＜0.01，表明丹參多酚酸鹽對(duì)心電圖改善療效與對(duì)照組藥物相比有顯著差異。森林圖可知，OR的95%CI橫線大部分均落在無(wú)效豎線右側(cè)，故認(rèn)為丹參多酚酸鹽對(duì)心電圖改善療效有效。其漏斗圖見(jiàn)圖4。

2.4 不良反應(yīng) 對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行了觀察和說(shuō)明的5例研究中，只有3例研究報(bào)告了不良反應(yīng)。文獻(xiàn)［23］不良反應(yīng)報(bào)告：治療組靜脈滴注丹參多酚酸鹽時(shí)，有1例出現(xiàn)顏面潮紅，有2例出現(xiàn)頭痛，均減慢靜脈滴注速度后上述癥狀消失。文獻(xiàn)［22］不良反應(yīng)報(bào)告：共有4例患者出現(xiàn)搏動(dòng)性頭痛，程度不劇，繼續(xù)治療能耐受，其他病例均無(wú)不良反應(yīng)。文獻(xiàn)［21］不良反應(yīng)報(bào)告：治療組乏力l例（3%）；對(duì)照組出現(xiàn)頭痛2例（7.1%），惡心1例（3.1%）。兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。從以上報(bào)告可以知道，不良反應(yīng)無(wú)需治療，通過(guò)簡(jiǎn)單處理癥狀即消失，與常規(guī)組相比丹參多酚酸鹽不良反應(yīng)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖3 心電圖改善療效的Meta分析

圖4 心電圖改善療效的漏斗圖

3 討 論

通過(guò)本系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果可以看出，丹參多酚酸鹽治療冠心病不穩(wěn)定型心絞痛在減少心絞痛發(fā)作和改善心電圖療效方面均優(yōu)于常規(guī)組藥物，初步證明了丹參多酚酸鹽治療冠心病不穩(wěn)定型心絞痛有效。

但由于本次研究納入的文獻(xiàn)評(píng)分均較低。這些隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)多數(shù)僅述及采用隨機(jī)分組，從而不能全面判斷該試驗(yàn)是否科學(xué)合理，無(wú)法排除其他臨床結(jié)局可能產(chǎn)生的影響。漏斗圖雖然顯示呈對(duì)稱分布，但未能完全排除發(fā)表性偏倚，最終可能造成Meta分析過(guò)高的估計(jì)真實(shí)治療的效果［30］。此外，納入的文獻(xiàn)均未報(bào)道病例治療后隨訪以及退出等情況，進(jìn)行敏感性分析的意義不大，這也導(dǎo)致這些試驗(yàn)研究的結(jié)果難以令人信服。雖然經(jīng)Meta分析初步表明，丹參多酚酸鹽治療冠心病不穩(wěn)定型心絞痛有效，但Meta分析本身并不能取代大規(guī)模、多中心的RCT。隨著新的研究資料的不斷收集和充實(shí)，其療效作用結(jié)果應(yīng)不斷更新。為了使研究結(jié)果能更好地指導(dǎo)臨床實(shí)踐，還需要來(lái)自嚴(yán)格設(shè)計(jì)的、大樣本的雙盲RCT的直接證據(jù)支持，以確定該藥物在治療時(shí)的安全性和有效性。

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Meta-analysis of Salvianolate Injection for Unstable Angina Pectoris

YAN Kuipo，ZHU Cuiling，SUN Yanqin，et al.The First Affiliated Hospital of Henan University of TCM，Henan，Zhengzhou 450008，China

Objective：To evaluate the clinical curative effect and safety of salvianolate injection in the treatment of unstable angina pectoris by Meta-analysis.Methods：According to the requirements of evidence-based medicine，there were 6 articles（421 patients）in the treatment of unstable angina pectoris after retrieving literatures on randomized controlled trials（RCTs）of salvianolate injection from Chinese periodical full-text database and Wanfang full-text database from 2000 to 2014.The effects of angina pectoris and ECG were selected as the study indice.RevMan4.2 software provided by Cochrane collaboration net was applied for data processing and statistical analysis.Results：6 studies were incorporated by Meta-analysis and the results showed that salvianolate injection group was better than those of control group in terms of reducing the number of angina attacks and improving ischemic ECG.Conclusion：From the existing clinical evidence，salvianolate injection is effective and safe in the treatment of unstable angina pectoris.However，rigorous design and large sample randomized double-blind controlled trial are still needed to verify and support its clinical effectiveness.

Salvianolate；Unstable Angina Pectoris；Meta-analysis；Randomized

R541.4

A

1004-745X（2015）05-0771-04

10.3969/j.issn.1004-745X.2015.05.007

2015-01-26）

國(guó)家自然科學(xué)青年基金支持項(xiàng)目（81303073）；河南中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院院內(nèi)博士項(xiàng)目（2012KJ32）；河南中醫(yī)學(xué)院省屬科研業(yè)務(wù)專項(xiàng)（2014KYYWF-YQ12）；河南省科技攻關(guān)重點(diǎn)項(xiàng)目（112102310317）；河南省高?？萍紕?chuàng)新團(tuán)隊(duì)支持計(jì)劃（13IRTSTHN012）；河南省中醫(yī)藥防治心血管疾病創(chuàng)新型科技團(tuán)隊(duì)（C20130050）

△通信作者（電子郵箱：zhudaifu666@hotmail.com）