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    鹽酸奧洛他定治療慢性自發(fā)性蕁麻疹多中心、隨機(jī)、雙盲、平行對照臨床研究

    2015-11-07 06:27:57翟志芳韋應(yīng)波雷鐵池陳興平胡萍陳嵐魏萍田考聰彭斌郝飛
    中華皮膚科雜志 2015年12期
    關(guān)鍵詞:奧洛利嗪雙盲

    翟志芳 韋應(yīng)波 雷鐵池 陳興平 胡萍 陳嵐 魏萍 田考聰 彭斌 郝飛

    ·論著·

    鹽酸奧洛他定治療慢性自發(fā)性蕁麻疹多中心、隨機(jī)、雙盲、平行對照臨床研究

    翟志芳 韋應(yīng)波 雷鐵池 陳興平 胡萍 陳嵐 魏萍 田考聰 彭斌 郝飛

    目的評價鹽酸奧洛他定治療慢性自發(fā)性蕁麻疹的療效和安全性。方法多中心、隨機(jī)、雙盲、平行對照臨床研究。試驗組口服鹽酸奧洛他定5 mg每日2次,對照組口服鹽酸左西替利嗪及其模擬片5 mg每日2次。兩組均連續(xù)服藥28 d。以療效指數(shù)作為主要指標(biāo),總體療效評價及總有效率作為次要指標(biāo)。結(jié)果3個研究中心共入選病例144例,可進(jìn)行療效分析病例為137例,其中試驗組和對照組分別為70例、67例。ITT分析試驗組治療后第7天、第14天、第28天的總有效率分別為64.29%(45/70)、82.86%(58/70)、87.14%(61/70),對照組為 56.72%(38/67)、74.63%(50/67)、77.61%(52/67),兩組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P> 0.05)。治療4周,試驗組的療效指數(shù)(82.67%±22.70%)高于對照組(70.51%±32.07%)(P<0.05)。試驗組和對照組的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為33.80%(24/71)、27.94%(19/68)(P>0.05),主要有嗜睡、口干、疲倦等。結(jié)論鹽酸奧洛他定治療慢性自發(fā)性蕁麻疹安全有效。

    蕁麻疹;隨機(jī)對照試驗;奧洛他定;左西替利嗪

    鹽酸奧洛他定(olopatadine hydrochloride)為第2代化學(xué)合成的肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑及相對選擇性組胺H1受體拮抗劑。我們在完成了鹽酸奧洛他定片臨床前的各項研究工作基礎(chǔ)上,經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn),開展了由第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院、武漢大學(xué)人民醫(yī)院、華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院3家單位參加的治療慢性自發(fā)性蕁麻疹(chronic idiopathic urticaria,CIU)多中心、隨機(jī)雙盲、平行臨床對照研究。

    對象與方法

    一、對象

    3個研究中心共入選CIU患者144例,試驗組和對照組按照1∶1比例分配,各72例。

    作者單位:400038重慶,第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院皮膚科(翟志芳、韋應(yīng)波、郝飛);武漢大學(xué)人民醫(yī)院皮膚科(雷鐵池、胡萍);華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院皮膚科(陳興平、陳嵐);重慶醫(yī)科大學(xué)衛(wèi)生統(tǒng)計學(xué)教研室(田考聰、彭斌);重慶醫(yī)藥和平醫(yī)藥新產(chǎn)品有限公司(魏萍)

    入選標(biāo)準(zhǔn):參照文獻(xiàn)[1]。①臨床上明確診斷為CIU的患者;②年齡18~60歲;③1個月內(nèi)未服用阿司咪唑、免疫調(diào)節(jié)或免疫抑制藥物、糖皮質(zhì)激素以及甘草酸苷或異甘草酸鎂等制劑,2周內(nèi)未服用其他抗組胺藥物;④1.5個月內(nèi)未服用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、唑類抗真菌藥和H2受體拮抗劑者。本研究經(jīng)過第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn),所有患者均自愿參加,并簽署知情同意書。

    排除標(biāo)準(zhǔn):①有奧洛他定和左西替利嗪及其衍生物過敏史;②應(yīng)用抗膽堿能藥物、β受體激動劑、鎮(zhèn)靜劑、阿司匹林等停藥時間<4周;使用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素和咪唑類抗真菌藥及延長QT間期的藥物停藥時間<6周;③其他類型蕁麻疹患者如,皮膚劃痕癥、物理性蕁麻疹、膽堿能性蕁麻疹、遺傳性血管性水腫及其他明確原因引起的蕁麻疹(如藥物、感染)等;④有重要臟器疾患的患者;⑤從事注意力高度集中的工作,如,駕駛員、高空作業(yè);⑥孕婦及哺乳期婦女;⑦3個月內(nèi)參加過其他藥物試驗。

    二、方法

    1.試驗設(shè)計:多中心、隨機(jī)、雙盲、平行對照臨床試驗。在試驗前根據(jù)隨機(jī)表按雙盲試驗要求進(jìn)行藥品分裝與編號。試驗藥與對照藥外觀、包裝和數(shù)量完全一致,按患者就診順序和藥物序號依次發(fā)放藥品。患者以1∶1比例隨機(jī)進(jìn)入試驗組或?qū)φ战M。

    2.用藥及給藥方法:鹽酸奧洛他定片及其模擬片由重慶青陽藥業(yè)有限公司生產(chǎn)(國藥準(zhǔn)字H20140385,批號 070101),均為每片 5 mg。鹽酸左西替利嗪片由重慶華邦制藥有限公司生產(chǎn)(批號20060903),每片5 mg。試驗組口服鹽酸奧洛他定片,每天2次,每次1片,分別于上午和下午服用;對照組每日上午口服鹽酸左西替利嗪片1片,下午口服鹽酸奧洛他定片模擬片1片。兩組均連續(xù)服用28 d。

    3.療效分析:根據(jù)患者癥狀體征的變化計算積分,并根據(jù)積分變化率進(jìn)行療效分析。參照文獻(xiàn)進(jìn)行癥狀積分評價[1-2]。瘙癢程度用直觀模擬標(biāo)尺法(visualanaloguescale,VAS)進(jìn)行評價。風(fēng)團(tuán)數(shù)目:0分為無風(fēng)團(tuán),1分為1~6個,2分為7~12個,3分為>12個;風(fēng)團(tuán)直徑:無計為0分,<1.5 cm為1分,1.5~2.5 cm為2分,>2.5 cm為3分;風(fēng)團(tuán)的水腫程度按照無、輕、中、重,分別計為 0、1、2、3 分;風(fēng)團(tuán)持續(xù)時間按照0、<1 h、1~12 h、>12 h分別計為0、1、2、3分。臨床療效按照4級評價:①顯效:癢感消失,療效指數(shù)≥90%;②良效:癢感明顯減輕,療效指數(shù)60%~89%;③微效:癢感減輕,療效指數(shù)降低20%~59%;④無效:癢感同前或加劇,療效指數(shù)降低<20%或繼續(xù)加重。有效病例為顯效+良效病例,計算有效率。療效指數(shù)=(治療前積分-治療后積分)/(治療前積分)×100%。以療效指數(shù)作為療效評價主要指標(biāo),總體療效評價及總有效率作為次要指標(biāo)。

    4.安全性分析:分別于服藥后的(7± 1)、(14±1)、(28±2)d對患者的癥狀體征進(jìn)行評估,記錄不良事件并進(jìn)行分析。治療前后均進(jìn)行血尿常規(guī)、肝腎功能和心電圖等檢查。

    三、統(tǒng)計學(xué)分析

    所有數(shù)據(jù)用EpiData進(jìn)行同步雙輸錄入并核對后,在盲態(tài)下進(jìn)行初步分析,主要研究者根據(jù)所提供的初步分析結(jié)果對數(shù)據(jù)進(jìn)行核對和校正,再次確認(rèn)無誤后,鎖定數(shù)據(jù)。經(jīng)臨床藥理基地同意并監(jiān)督下揭盲。用SAS統(tǒng)計軟件包進(jìn)行統(tǒng)計分析,根據(jù)試驗?zāi)康暮唾Y料的類型分別采用t檢驗、協(xié)方差分析、χ2檢驗、確切概率法和秩和檢驗等方法進(jìn)行假設(shè)檢驗。所有假設(shè)檢驗的檢驗水準(zhǔn)定為α=0.05。

    結(jié) 果

    一、一般資料

    3個研究中心共納入符合入選標(biāo)準(zhǔn)的CIU患者144例。研究結(jié)束時,實(shí)際完成病例137例,試驗組完成70例,脫落2例。對照組共完成67例,脫落或剔除5例。試驗組男28例,女42例,年齡(36.79±10.88)歲,病程(96.46±122.21)周。對照組男 26例,女 41例,年齡(35.85±11.60)歲,病程(85.78±109.19)周。

    經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析,治療前兩組間人口學(xué)資料、病程以及治療前癥狀體征積分、VAS值間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05),具有可比較性。

    二、療效評價

    試驗組治療后第7、14、28天的總有效率分別為64.29%、82.86%、87.14%,對照組分別為56.72%、74.63%、77.61%,兩組間有效率差異無統(tǒng)計學(xué)意義,均P> 0.05(表 1)。試驗組第7、14、28天的療效指數(shù)分別為60.48%±32.39%、73.79%±28.10%、82.67%±22.70%,對照組分別為56.31%±35.94%、65.55%±28.06%、70.51%±32.07%,治療后第7及14天,兩組間療效指數(shù)比較,P值分別為0.502及0.430,差異無統(tǒng)計學(xué)意義,治療后第28天,試驗組的療效指數(shù)明顯高于對照組,P=0.0374,兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

    表1 鹽酸奧洛他定和鹽酸左西替利嗪治療慢性自發(fā)性蕁麻疹的臨床療效比較[例(%)]

    治療后7 d、14 d,兩組間各種癥狀積分變化無明顯差異,P值為0.073~0.986;治療28 d后,試驗組水腫程度改善大于對照組,P=0.017,差異有統(tǒng)計學(xué)意義。治療4周后,對照組VAS值由治療前1.49±1.36,下降到0.39±0.95,試驗組則由1.12±0.57,下降至0.09±0.16,兩組間VAS值差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

    三、安全性評價

    共有139例納入安全性分析,其中試驗組71例,對照組68例。研究過程中均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件。試驗組25例出現(xiàn)不良事件(35.21%),對照組有19例(27.94%);兩組與藥物相關(guān)性不良反應(yīng)的發(fā)生率分別為33.80%(24/71例)和27.94%(19/68例),兩組間不良事件及不良反應(yīng)的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義,均P>0.05。

    對照組68例及試驗組71例常見的不良反應(yīng):①嗜睡:對照組12例(17.65%),試驗組16例(22.54%);②口干:對照組 8例(11.76%),試驗組12例(16.90%);③疲倦:對照組 1例(1.47%),試驗組4例(5.63%);④ALT異常:對照組3例(4.41%),試驗組3例(4.23%);⑤頭昏:對照組1例(1.47%),試驗組1例(1.41%)。心電圖檢查僅對照組1例治療后出現(xiàn)加速性交界性自主心律外,均未出現(xiàn)異常表現(xiàn)。以上不良反應(yīng)均為輕度,患者未停藥,也未予治療,癥狀逐漸緩解。

    討 論

    CIU是一種臨床常見的,以風(fēng)團(tuán)和瘙癢為主要癥狀的變態(tài)反應(yīng)性皮膚病,嚴(yán)重影響人們的生活質(zhì)量。第2代抗組按藥對CIU已作為常規(guī)的治療藥物[3]。但是臨床常用的抗組胺藥因其中樞抑制作用導(dǎo)致的嗜睡及其心臟毒性等不良反應(yīng)引起了廣泛關(guān)注,因此,研發(fā)或引進(jìn)新的安全有效的抗組胺藥物對于CIU的治療尤為重要。

    鹽酸奧洛他定具有相對選擇性高、親和力強(qiáng)的特點(diǎn),同時通過穩(wěn)定肥大細(xì)胞膜,抑制肥大細(xì)胞的游走,起到抑制肥大細(xì)胞和其他炎癥細(xì)胞活性及其因子如,白三烯、血栓素、PAF等的產(chǎn)生,還能夠抑制刺激物質(zhì)和電流誘發(fā)的支氣管組織的激肽生成和釋放,抑制支氣管的收縮,起到較廣泛抗炎作用[4-5]。動物實(shí)驗提示,鹽酸奧洛他定能夠抑制變應(yīng)原誘發(fā)的血管通透性增高,減少滲出[5]。鹽酸奧洛他定首先由日本協(xié)和發(fā)酵公司開發(fā)并上市,用于治療蕁麻疹、過敏性鼻炎等在內(nèi)的一系列過敏性疾?。?]。鹽酸奧洛他定在體內(nèi)進(jìn)行單去甲基化、N位氧化代謝,在體內(nèi)的半衰期約3 h。因此,對機(jī)體不良反應(yīng)少,在國外已經(jīng)用于治療過敏性鼻炎、過敏性眼結(jié)膜炎以及包括蕁麻疹在內(nèi)的瘙癢性皮膚病,取得肯定療效[7]。在國外進(jìn)行的Ⅲ期臨床實(shí)驗中,鹽酸奧洛他定對過敏性鼻炎患者的癥狀改善度達(dá)62%,對慢性蕁麻疹患者的癥狀改善度可達(dá) 78%[8]。Nishiyama 等[9]對奧洛他定治療CIU的有效性進(jìn)行了隨機(jī)雙盲對照研究,結(jié)果顯示,奧洛他定(10 mg/d)在有效性(試驗組為86.6%,酮替酚組為66.9%,P<0.05)和安全性(試驗組為77.2%,酮替酚組為53.9%,P<0.01)均優(yōu)于酮替芬。Sil等[10]的研究也表明,奧洛他定治療慢性蕁麻疹較左西替利嗪更加安全有效。

    本研究結(jié)果顯示,在治療28 d后,試驗組療效明顯高于對照組(P<0.05),試驗組風(fēng)團(tuán)的每次發(fā)作持續(xù)時間變化值明顯高于對照組(P<0.05),表明試驗組可明顯縮短風(fēng)團(tuán)每次發(fā)作的持續(xù)時間。同時,治療結(jié)束后,患者對病情自我評價級別試驗組明顯低于對照組,但兩組患者在治療7、14及28 d后的總體改善有效率、療效評價的有效率之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義;試驗組對瘙癢癥狀改善程度明顯優(yōu)于對照組,這與國外的一些研究結(jié)果一致[11]。

    在安全性方面,鎮(zhèn)靜作用是衡量抗組胺藥安全性的關(guān)鍵因素之一[12]。奧洛他定口服30 min后藥物分布于各組織,其中消化道、肝臟、腎臟以及膀胱的藥物濃度高于血漿濃度,腦組織中的藥物分布較低,約為血漿濃度的1/25,同時,奧洛他定對M1受體極少產(chǎn)生作用,因此中樞神經(jīng)系統(tǒng)方面的不良反應(yīng)少;它主要通過腎臟代謝,單次口服5~10 mg,48 h內(nèi)63%~71.8%的原形藥物通過尿液排泄;可通過血液-胎盤屏障;體外檢測血清蛋白結(jié)合率約為54.7%~55.2%(血漿濃度為 0.1 ~ 1 000 μg/L)[13]。因此,奧洛他定對肝臟的毒副作用極小。本研究治療前后監(jiān)測血尿常規(guī)、肝腎功能及心電圖等,均無顯著改變。兩組不良事件發(fā)生率分別達(dá)27.94%、35.21%,不良反應(yīng)發(fā)生率分別為27.94%和33.80%,兩組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。兩組常見的不良反應(yīng)為嗜睡、口干、疲倦、ALT升高、頭昏等,除對照組中1例出現(xiàn)惡心、嘔吐停藥外,大多未經(jīng)停藥,減量或?qū)ΠY治療可自行緩解。奧洛他定連續(xù)服用4周治療CIU安全有效,可作為CIU治療的選擇之一。

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    Olopatadine hydrochloride for the treatment of chronic idiopathic urticaria:a multicentre,double-blind,randomized,parallel-group,controlled clinical trial

    Zhai Zhifang*,Wei Yingbo,Lei Tiechi,Chen Xingping,Hu Ping,Chen Lan,Wei Ping,Tian Kaocong,Peng Bin,Hao Fei.*Department of Dermatology,Southwest Hospital,Third Military Medical University,Chongqing 400038,China

    ObjectiveTo evaluate the efficacy and safety of olopatadine hydrochloride for the treatment of chronic idiopathic urticaria (CIU).MethodsA multicentre,double-blind,randomized,parallel-group,controlled clinical trial was conducted.A total of 144 patients with CIU from 3 research centers were enrolled into this study,and randomly and equally divided into a test group and a control group.The test group administrated olopatadine hydrochloride 5 mg twice a day for 28 consecutive days,while the control group administrated levocetirizine hydrochloride 5 mg in the forenoon and a placebo tablet of olopatadine hydrochloride 5 mg in the afternoon for 28 consecutive days.The symptom score reducing index(SSRI)served as the primary outcome,and global assessment score for efficacy and total response rates as the secondary outcome.ResultsTotally,137 patients completed the trial,including 70 in the test group and 67 in the control group.As intention-to-treat analysis showed,there were no significant differences in the total response rate between the test group and control group on day 7(64.29% (45/70)vs.56.72%(38/67),P> 0.05),14(82.86%(58/70)vs.74.63%(50/67),P> 0.05),or 28(87.14%(61/70)vs.77.61%(52/67),P>0.05)after start of treatment.The SSRI was significantly higher in the test group than in the control group after 4 weeks of treatment(82.67% ±22.70%vs.70.51% ±32.07%,P<0.05).In addition,no significant difference was observed in the incidence of adverse reactions between the test group and control group(33.80%(24/71)vs.27.94%(19/68),P> 0.05),and adverse reactions mainly included lethargy,dry mouth,fatigue,etc.ConclusionOlopatadine hydrochloride is effective and safe for the treatment of CIU.

    Urticaria;Randomized controlled trial;Olopatadine;Levocetirizine

    Hao Fei,Email:haofei62@medmail.com.cn

    10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2015.12.001

    郝飛,Email:haofei62@medmail.com.cn

    2015-07-13)

    (本文編輯:吳曉初)

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