三氧化二砷聯(lián)合經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞治療多結(jié)節(jié)型或彌漫型原發(fā)性肝癌的臨床研究

孟艷莉， 黎海亮， 郭晨陽(yáng)， 肖金成， 宗登偉， 胡鴻濤， 駱俊朋

原發(fā)性肝癌（HCC）是我國(guó)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一。介入治療現(xiàn)已成為不能手術(shù)切除肝癌患者的重要治療手段，可明顯改善肝癌患者的預(yù)后，延長(zhǎng)患者的生命期［1-2］。由于肝癌大都發(fā)生在肝炎、肝硬化的基礎(chǔ)上，患者肝功能儲(chǔ)備差，多次實(shí)施TACE治療累積的化療及栓塞效應(yīng)會(huì)加重肝臟功能的損害，影響預(yù)后［3-4］。本研究旨在研究三氧化二砷（As2O3）聯(lián)合TACE治療多結(jié)節(jié)型或彌漫型HCC的臨床療效，以探尋更為合理的綜合性治療方法。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

2012年 1月—2014年1月經(jīng)臨床或病理確診為多結(jié)節(jié)型或彌漫型肝癌60例患者隨機(jī)分為A、B 2組，A組為治療組，30例（其中男27例，女3例，年齡36～76歲，中位年齡48.6歲），合并門靜脈癌栓6例，肺轉(zhuǎn)移5例，骨轉(zhuǎn)移2例。B組為對(duì)照組，30例患者（其中男26例，女4例，年齡36～72歲，中位年齡46.2歲），合并門靜脈癌栓6例，肺轉(zhuǎn)移6例，骨轉(zhuǎn)移3例。兩組患者基線資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者基線可比性分析

1.2 方法

1.2.1 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) ①臨床病史、實(shí)驗(yàn)室檢查和影像學(xué)依據(jù)均符合2011年9月 “第十三屆全國(guó)肝癌學(xué)術(shù)會(huì)議”肝癌診斷相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)；②肝癌巴塞羅那分期（BCLC）為 A、B 或 C 期［5］；③肝功能為 Child-Pugh A或B級(jí)；④病灶＞3個(gè)且不適合手術(shù)治療；⑤預(yù)計(jì)生存時(shí)間6個(gè)月以上，KPS評(píng)分≥60分；⑥無(wú)砷類藥物過(guò)敏史，獲得患者及家屬的同意并簽署知情同意書。

1.2.2 治療方法 A組患者肝臟病變首次給予TACE（用藥為奧沙利鉑100 mg、阿霉素 20～30 mg及超液化碘油3～15 ml）后第3天給予As2O3（亞砷酸，北京雙鷺制藥）10 mg，靜脈滴注，持續(xù)5 h，每日1次，14 d，休息3周重復(fù)，每周期結(jié)束后復(fù)查上腹部多期增強(qiáng)CT/MRI評(píng)價(jià)療效，間歇給予TACE治療。B組患者給予序貫性TACE（用藥為奧沙利鉑100 mg、阿霉素 20～30 mg 及超液化碘油 3～15 ml）。兩組患者中，對(duì)合并門靜脈癌栓者均行局部125I粒子植入治療，合并骨轉(zhuǎn)移者均給予周期性唑來(lái)膦酸治療。

1.2.3 觀察指標(biāo) ①近期療效：參照WHO實(shí)體腫瘤近期客觀療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)［6］，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（NC）和進(jìn)展（PD），客觀有效率為CR+PR，獲益率為CR+PR+NC。②遠(yuǎn)期療效：觀察腫瘤無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）。③生活質(zhì)量評(píng)分：生活質(zhì)量根據(jù) Karnofasky［6］計(jì)分評(píng)定，治療后增加≥10分為改善，較治療前減少≥10分為降低，較治療前增加/減少＜10分為穩(wěn)定。④判斷聯(lián)合As2O3對(duì)TACE頻次的影響。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 13.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行Fisher確切概率、Log-Rank檢驗(yàn)、秩和檢驗(yàn)、Kaplan-Meier法等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，P＜0.05判定差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效

治療組（A組）30例患者中CR 0例，PR 11例，NC 15 例，PD 4 例，客觀有效率 36.7%（11/30），獲益率 86.7%（26/30）。 對(duì)照組 CR 0 例，PR 7 例，NC 17例，PD 6例，客觀有效率 23.3%（7/30），獲益率80.0%（24/30）（見(jiàn)表2）。兩組客觀有效率及臨床獲益率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P=0.399，P=0.731。

表2 兩組客觀有效率及臨床獲益率比較

2.2 遠(yuǎn)期療效

在A組（治療組）30例患者中位無(wú)進(jìn)展生存期為8.0個(gè)月（95%可信區(qū)間 5.7～10.3）；B組（對(duì)照組）患者中位腫瘤無(wú)進(jìn)展生存期為4.0個(gè)月（95%可信區(qū)間 2.8～5.2）。 兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P=1.37×10-6（見(jiàn)圖 1）。

圖1 兩組無(wú)進(jìn)展生存期

2.3 介入頻次

在A組（治療組）患者中共行介入65次，平均2.2次；在B組（對(duì)照組）患者中共行介入111次，平均4.7次（見(jiàn)表3），兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P=1.38×10-4。即：AS2O3的綜合治療可以減少介入頻次，不影響療效。

表3 兩組介入頻次的關(guān)系

2.4 生活質(zhì)量改變

在A組（治療組）30例患者中生活質(zhì)量改善10例，穩(wěn)定17例，降低3例；在B組（對(duì)照組）患者中改善7例，穩(wěn)定10例，降低13例。兩組具體統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P=0.035。即：As2O3的聯(lián)合應(yīng)用，可減少TACE的不良反應(yīng)，提高患者的生活質(zhì)量。

3 討論

TACE是目前不可切除肝癌治療最常用的診療技術(shù)，但是其遠(yuǎn)期療效并不理想，TACE治療的腫瘤完全壞死率僅為10%～20%［7-8］。然而，由于TACE術(shù)后肝動(dòng)脈結(jié)構(gòu)的改變和微小新生血管側(cè)支循環(huán)的生成，難以對(duì)腫瘤供血?jiǎng)用}多次實(shí)施選擇性栓塞治療。HCC具有多重耐藥性，迄今缺乏高效低毒的藥物治療，嚴(yán)重影響了患者的預(yù)后及生存質(zhì)量［2］。As2O3具有抑制肝癌組織的腫瘤新生血管形成，抗腫瘤侵襲與轉(zhuǎn)移作用，而對(duì)正常肝細(xì)胞生長(zhǎng)影響極小，其對(duì)肝功能損傷及其他不良反應(yīng)則較輕微［9-10］。鑒于As2O3的特性，將其聯(lián)合TACE應(yīng)用于多結(jié)節(jié)型或彌漫型肝癌患者，提高了患者的生活質(zhì)量，減少了序貫性TACE對(duì)肝臟的損傷，可抑制腫瘤復(fù)發(fā)，從遠(yuǎn)期療效來(lái)看延長(zhǎng)了腫瘤患者無(wú)進(jìn)展生存期，為合并肝硬化的多結(jié)節(jié)型或彌漫型肝癌患者帶來(lái)了希望。

本研究中，治療組與對(duì)照組的客觀有效率及臨床獲益率差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.399，P=0.731），但無(wú)進(jìn)展生存期差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P=1.37×10-6；治療組與對(duì)照組的介入頻次具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，P=1.38×10-4；對(duì)患者生活質(zhì)量的影響具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P=0.035。通過(guò)本研究表明，As2O3的聯(lián)合應(yīng)用，可以減少TACE的治療次數(shù)，減輕TACE引發(fā)的肝臟損害，在一定程度上起到保護(hù)肝臟功能和改善預(yù)后、抑制腫瘤復(fù)發(fā)的作用，提高患者生活質(zhì)量，與文獻(xiàn)報(bào)道一致［3-4］；同時(shí)還可以達(dá)到滿意的臨床療效；且As2O3療程費(fèi)用較TACE費(fèi)用明顯降低，大大減輕了患者的經(jīng)濟(jì)壓力，被廣大患者所接受，尤為經(jīng)濟(jì)困難的患者帶來(lái)了福音。

本研究中聯(lián)合應(yīng)用As2O3的30例患者不良反應(yīng)輕微，用藥安全，與臨床報(bào)道一致［11-12］，主要為腹脹（8/30，26.7%）、食欲下降（10/30，33.3.7%）及輕度的鈉水潴留（8/30，26.7%，包括少量腹水者3例、輕度的下肢水腫者5例），給予促進(jìn)腸道蠕動(dòng)藥物及利尿藥物處理后癥狀緩解，均完成周期治療，3例（10.0%）出現(xiàn)Ⅰ度骨髓抑制，肝功能惡化3例（10.0%），無(wú)Ⅱ～Ⅳ度骨髓抑制，無(wú)治療相關(guān)性死亡等嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生。

As2O3存在劑量相關(guān)性及時(shí)間相關(guān)性［13］，因此，As2O3聯(lián)合TACE應(yīng)用于多結(jié)節(jié)型或彌漫型HCC患者中，臨床給藥的劑量、給藥持續(xù)時(shí)間等的不同，對(duì)患者療效的影響有待于進(jìn)一步的臨床觀察及研究。本研究中可以肯定的是As2O3具有臨床易操作性、低毒安全性且廉價(jià)的特點(diǎn)，可以減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，為后續(xù)治療創(chuàng)造條件，在臨床推廣中具有更大的空間，讓更多的合并肝硬化的多結(jié)節(jié)型或彌漫型HCC患者受益。但由于本研究為小樣本研究，存在一定的不足，有待于臨床大樣本隨機(jī)對(duì)照、雙盲的進(jìn)一步研究。

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