抗HPV生物蛋白隱形膜在治療高危人乳頭瘤病毒宮頸感染的臨床分析

北京瑪麗婦嬰醫(yī)院（100013）羅東林 王玉秋

宮頸癌是最常見的婦科惡性腫瘤之一，其發(fā)病率僅次于乳腺癌而位居第二[1]。大量的流行病學(xué)和分子生物學(xué)研究已證明高危型人乳頭瘤病毒（high risk—human papillomavirus HR-HPV）感染是宮頸癌發(fā)生的最主要因素。根據(jù)對宮頸癌的相關(guān)性，將HPV分為低危型和高危型。高危型HPV的持續(xù)感染被認為是引發(fā)宮頸癌的最重要原因。人群中HPV感染率和宮頸癌的發(fā)病率正相關(guān)。并且研究發(fā)現(xiàn)從宮頸HPV感染至進展為宮頸癌，一般需要經(jīng)過10年以上的時間[2]。因此，宮頸癌是目前所有癌癥中，唯一能有效預(yù)防、及時發(fā)現(xiàn)、并能早期治療的癌癥。預(yù)防的最有效手段就是阻斷HPV感染。筆者對于有高危型HPV感染的女性，使用抗HPV生物蛋白隱形膜進行治療，觀察療效，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2013年11月～2014年10月在我院婦科門診進行宮頸癌篩查的婦女中選出68例。入選標(biāo)準(zhǔn)為：

1.1.1 檢測方法 對每位入選女性，在月經(jīng)干凈5天后，并且3天內(nèi)沒有性生活及陰道用藥史后，進行TCT及HPV檢查采樣。TCT按照2001年修訂的TBS分類進行診斷，細胞學(xué)檢查結(jié)果為未見上皮內(nèi)瘤樣病變或惡性病變，在這簡稱為TCT（-）。HPV與DNA檢測方法使用the digene HC2 HPV test，被視為高危型HPV檢測“金標(biāo)準(zhǔn)”[3][4][5]，測量值為>1.0(RLO/CO)為HPV（+）。

1.1.2 入選女性的選擇標(biāo)準(zhǔn) ①年齡在30～50歲之間,平均年齡41.5歲,均有性生活史；②3年內(nèi)沒有做過宮頸癌篩查；③以往做宮頸癌篩查TCT(-),HPV(-)；④本次宮頸癌篩查TCT(-)、HPV(+)。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 以往有宮頸癌及癌前病變史，以往HPV（+），子宮切除史，目前妊娠。將68例女性隨機分為兩組，治療組38例，使用抗HPV生物蛋白隱形膜治療。對照組30例，使用重組人干擾素α2a栓治療。

1.2 方法 治療組：在月經(jīng)干凈1天后開始使用抗HPV生物蛋白隱形膜，晚上睡前使用，陰道灌洗1次5ml，隔日1次,10次為一療程，連用三療程。使用該藥期間避開月經(jīng)期及性生活。對照組：在月經(jīng)干凈1天后開始使用重組人干擾素α2a栓，晚上睡前使用，每次1粒，隔日1次，置于陰道后穹窿。10次為一療程，連用三療程。使用該藥期間避開月經(jīng)期及性生活。

1.3 隨訪 68例女性均從治療結(jié)束3～4周之間復(fù)查HPV的情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS13統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)錄入及統(tǒng)計學(xué)處理。數(shù)據(jù)結(jié)果采用t檢驗及χ2檢驗統(tǒng)計分析。

2 結(jié)果

2.1 治療后轉(zhuǎn)陰率的比較 治療組使用抗HPV生物蛋白隱形膜治療共38例，轉(zhuǎn)陰性人數(shù)20例，轉(zhuǎn)陰率52.6%；對照組治使用重組人干擾素α2a栓治療30例，轉(zhuǎn)陰性人數(shù)8例，轉(zhuǎn)陰率26.7%,。兩組間比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見附表。

2.2 不良反應(yīng) 在使用重組人干擾素α2a栓治療中，少數(shù)病人用藥初期出現(xiàn)輕微的腰腹酸痛，一過性低熱，外陰、陰道灼熱感，因程度輕，均能耐受，繼續(xù)使用，上述癥狀可自行消失。使用抗HPV生物蛋白隱形膜治療的病人中，無一例出現(xiàn)不良反應(yīng)。

2.3 安全性 在治療前后同時對兩組病人進行血尿常規(guī)、肝腎功能及心電圖的安全性評價，均未發(fā)現(xiàn)有異常改變，臨床應(yīng)用均具有安全性。

附表 兩組療效比較

3 討論

1990′S HPV(+)被確認為宮頸癌的主要病因，99.7%的宮頸癌都可檢測到HRHPVDNA，持續(xù)HPV(+)/HPV(－)的相對危險比（OR）高達250倍[6]。因此人乳頭瘤病毒高危亞型的持續(xù)感染被證明是引起宮頸癌及癌前病變的必要因素[7]。研究報道：我國婦女在20～25歲會出現(xiàn)HPV感染的第一峰，40～45歲時出現(xiàn)HPV感染的第二峰[8]。年輕女性雖然易感染HPV，可能引發(fā)低度宮頸上皮內(nèi)瘤樣變，但考慮到絕大多數(shù)HPV感染都會在短時間內(nèi)自動消除且年輕女性自身抵抗力較強，低度宮頸上皮內(nèi)瘤樣變有很高的轉(zhuǎn)歸率，這部分婦女可先不治療，臨床密切隨訪[9]。隨著年齡的增長，宮頸HPV的新發(fā)感染率明顯下降，隨著抵抗力的下降誘因，大年齡段的婦女更易發(fā)生HPV的持續(xù)感染，更易引發(fā)宮頸高度病變[10]。因此對于30～50歲之間的婦女，感染了HPV，給予及早的干擾HPV感染，從而阻斷HPV的持續(xù)感染，減少宮頸的低度或高度病變。宮頸癌防治主要為：一級預(yù)防（疫苗接種）和二級預(yù)防（疾病篩查）。接種HPV疫苗預(yù)防主要是針對年輕女性，而且目前在我國大陸地區(qū)尚沒有使用；年長女性參加宮頸疾病篩查早診早治。所以，當(dāng)HR-HPV檢查陽性婦女，進行抗HPV治療尤其顯得重要。

傳統(tǒng)對于HPV（+）的婦女，主要采取期待療法和使用干擾素陰道栓劑治，3～6個月復(fù)查HPV。期待療法，就是不用任何藥物，囑HPV（+）的婦女進行合理規(guī)則的飲食作息，改掉不良的衛(wèi)生、生活和飲食習(xí)慣，加強體育鍛煉身體，提高機體的免疫抵抗了，從而靠機體自身清除病毒，這種方法，個體差異大，不是積極的干預(yù)病毒的方法。使用重組人干擾素α2a栓治療，主要利用其具有廣譜抗病毒作用，通過干擾素同靶細胞表面干擾素受體結(jié)合，誘導(dǎo)靶細胞內(nèi)2-5（A）合成酶、蛋白激酶PKP、MX蛋白等多種抗病毒蛋白，阻止病毒蛋白質(zhì)的合成、抑制病毒核酸的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄而實現(xiàn)。干擾素因為是廣譜的抗病毒，針對某一種病毒沒有特異性，所以治療的效果還是有待提高。

HPV為球形殼狀結(jié)構(gòu)，其衣殼蛋白主要是由L1區(qū)和L2區(qū)組成。其中，L1的C端帶有大量的正電荷，可與宿主細胞表面受體的負電荷結(jié)合，同時，L2段的N端也存在富含正電荷氨基酸的區(qū)域。L1和L2蛋白在HPV的感染過程中參與了識別細胞表面受體的作用。HPV衣殼蛋白中富含正電荷氨基酸區(qū)域和宿主細胞表面帶負電荷的受體分子之間的靜電作用對它們間結(jié)合的特異性起到了很重要的作用。

抗HPV生物蛋白隱形膜主要成分是JB蛋白，JB蛋白是將食用牛奶中分離純化的蛋白質(zhì)利用高新生物手段掩蓋掉表面的正電荷，使其表面的負電荷數(shù)目增加，利用正負電荷非特異性相互作用原理：①阻斷HPV衣殼蛋白的L1區(qū)C端和L2區(qū)的N端的正電荷富集區(qū)域與基底膜細胞上特異性的負電荷受體結(jié)合。②并與HPV衣殼蛋白的L1區(qū)C端和L2區(qū)N端的正電荷富集區(qū)域結(jié)合，從而阻斷HPV病毒與基底層細胞的結(jié)合（阻斷HPV感染），同時導(dǎo)致HPV衣殼蛋白構(gòu)象變化而失活（直接殺滅HPV病毒），打破HPV的持續(xù)性感染，避免HPV感染向?qū)m頸癌進化。由此可見，抗HPV生物蛋白隱形膜可以有效清除HR-HPV，降低HPV-DNA病毒的載量，對HR-HPV感染引起的低級別宮頸病變有治療作用。對于目前臨床中HR-HPV感染的女性，均可使用抗HPV生物蛋白隱形膜進行治療，療效優(yōu)于期待療法和使用干擾素陰道栓治療。