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徐麗娟，劉 華，李 進(jìn)，高 勇

埃克替尼和吉非替尼一線治療晚期非小細(xì)胞肺癌患者的療效觀察

徐麗娟，劉 華，李 進(jìn)，高 勇

（南京醫(yī)科大學(xué)附屬淮安第一醫(yī)院，淮安 223300）

目的：探討一線應(yīng)用埃克替尼和吉非替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者的臨床療效和安全性。方法：選擇80例于2012年8月至2014年8月期間初次確診為Ⅳ期NSCLC的患者，隨機(jī)分為兩組，一組患者口服吉非替尼，一組患者口服?？颂婺幔?周后評(píng)價(jià)兩組的近期療效和不良反應(yīng)，并隨訪和評(píng)價(jià)兩組患者的生存情況。結(jié)果：吉非替尼組的患者無完全緩解（complete remission，CR），近期有效率22.2%，疾病控制率55.6%。埃克替尼組18例患者均無CR，近期有效率為27.7%，疾病控制率為61.1%。兩組患者近期有效率和疾病控制率均無差異。兩組患者常見的不良反應(yīng)為皮疹、腹瀉。兩組患者隨訪1年后和截止至2014年8月的PFS均沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。結(jié)論：埃克替尼一線治療NSCLC的療效與吉非替尼相似，患者耐受性優(yōu)于吉非替尼。

吉非替尼；埃克替尼；一線治療；非小細(xì)胞肺癌

肺癌在世界惡性腫瘤中是最常見的死亡原因［1］，每年新發(fā)病例數(shù)超過100萬，其中80%的患者確診為非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）［2］。盡管手術(shù)切除是NSCLC最有效的治療手段，但是約60%的患者在確診時(shí)已經(jīng)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶，喪失早期手術(shù)切除的機(jī)會(huì)。輔助治療為NSCLC的主要手段，常規(guī)的化療藥物雖然在一定程度上可以改善患者的病情，但是對(duì)患者的總體生存率并沒有明顯的提高。表皮生長因子受體（Epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR）作為NSCLC靶向治療的一個(gè)重要的靶點(diǎn)，其抑制劑是目前臨床常用的NSCLC靶向治療的藥物［3］。吉非替尼作為EGFR酪氨酸激酶抑制劑在2005年上市，對(duì)亞洲肺癌患者有特殊療效。?？颂婺嵊?011年在中國上市，是中國第一個(gè)自主研發(fā)的小分子靶向藥物，藥理作用與吉非替尼相似［4］。目前關(guān)于埃克替尼與吉非替尼作為一線藥物治療晚期NSCLC的研料完整，至少有1個(gè)可測量病灶。所有患者無法進(jìn)行放療或手術(shù)切除，自愿選擇藥物治療。其中，男性35例，女性45例，年齡34～69歲，中位年齡47歲。病理診斷鱗癌2究相對(duì)較少，因此，本研究旨在探討并比較一線應(yīng)用?？颂婺岷图翘婺嵩谕砥贜SCLC患者中的臨床療效，評(píng)價(jià)兩種藥物的安全性和對(duì)患者預(yù)后的影響。

1　資料與方法

1.1臨床資料 選擇2012年8月～2014年8月期間于本院就診并初次確診為Ⅳ期NSCLC的患者80例。所有患者均經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診，患者臨床病理資8例，腺癌41例，腺鱗癌11例，其他類型癌3例。既往吸煙史17例?；颊逧COG體能狀態(tài)評(píng)分：0～1分44例，2分以上36例。對(duì)所有研究對(duì)象檢測血常規(guī)、肝腎功能、頭頸和胸腹部CT、全身骨掃描。并評(píng)估患者的生命體征，平穩(wěn)者納入研究；排除標(biāo)準(zhǔn)：曾經(jīng)接受放化療或EGFR靶向藥物，生命體征不穩(wěn)定，嚴(yán)重肺、心、肝腎功能不全，中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移或意識(shí)障礙的患者。所有患者均簽署知情同意書。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)審批通過。

1.2研究方法 患者按1：1的比例隨機(jī)分為吉非替尼組40例和?？颂婺峤M40例，用藥期間定期復(fù)查各項(xiàng)指標(biāo)，用藥2個(gè)月后行影像學(xué)復(fù)查，以后每2個(gè)月復(fù)查一次。吉非替尼組患者口服吉非替尼250 mg，每日1次。?？颂婺峤M患者口服鹽酸埃克替尼每次125 mg，每日3次［5］，服藥期間不進(jìn)行其他抗腫瘤治療，所有患者口服藥物直到疾病惡化或患者無法耐受毒副作用時(shí)終止。

1.3療效評(píng)價(jià)近期療效評(píng)價(jià) 治療后的第8周根據(jù)實(shí)體腫瘤療效（RECIST）對(duì)腫瘤進(jìn)行評(píng)價(jià)：分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）和疾病進(jìn)展（PD）。客觀緩解率（ORR）=CR患者+PR患者/全組患者x100%，疾病控制率（DCR）=CR患者+PR患者+SD患者/全組患者x100%［6］。不良反應(yīng)根據(jù)美國國立癌癥研究所的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（NCI-CTC 3.0版）分為0～Ⅳ級(jí)，分別為輕度、中度、重度、威脅患者生命，并記錄相關(guān)的不良反應(yīng)。

1.4隨訪 所有患者門診隨訪，無失訪患者。無進(jìn)展生存期（PFS）為療程開始至疾病進(jìn)展或死亡的時(shí)間，本研究開始于2012年8月隨訪～2014年8月，中位隨訪時(shí)間為13個(gè)月。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 數(shù)據(jù)分析采用SPASS19.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以mean±SD表示，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（百分比）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)或χ2檢驗(yàn)，用Kaplan-Meier 進(jìn)行生存分析，log-rank檢驗(yàn)分析不同組的無進(jìn)展生存時(shí)間的差異，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組患者近期藥物療效的比較 兩組患者的性別、年齡、吸煙史、病理分型、PS評(píng)分均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，見表1。服藥后第8周對(duì)藥物近期療效進(jìn)行評(píng)價(jià)，吉非替尼組的40例患者均無CR，PR 為22.5%（9/40），SD為35%（14/40），PD 為32.5%（13/40），近期有效率22.2%，疾病控制率55.6%。2例患者情況突然惡化，因搶救無效死亡1 例，埃克替尼組40例患者均無CR，PR 為25%（10/40），SD 為32.5%（13/40），PD 為30%（12/40），近期有效率為27.7%，疾病控制率為61.1%。1例患者突發(fā)咯血，搶救無效。兩組患者近期有效率和疾病控制率均無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P1=0.062，P2=0.069），見表2。

表1　兩組患者的一般臨床資料的比較

表2　治療后第8周近期藥物療效的比較

2.2兩組患者治療后不良反應(yīng)的比較 吉非替尼組患者出現(xiàn)皮疹10例（25%），Ⅰ～Ⅱ級(jí)6例，Ⅲ～Ⅳ級(jí)4例；腹瀉4例（10%），Ⅰ～Ⅱ級(jí)2例，Ⅲ～Ⅳ級(jí)2例；Ⅰ～Ⅱ級(jí)的肝功能受損4例（10%），腎功能受損2例（5%）。?？颂婺峤M患者出現(xiàn)皮疹6例（15%），Ⅰ～Ⅱ級(jí)4例，Ⅲ～Ⅳ級(jí)2例；腹瀉6例（15%），Ⅰ～Ⅱ級(jí)4例，Ⅲ～Ⅳ級(jí)2例；Ⅰ～Ⅱ級(jí)的肝功能受損1例（2.5%），未見腎功能受損的患者。

表3　兩組患者服藥后的不良反應(yīng)

2.3兩組患者無進(jìn)展生存期的比較 截止2014年8月，疾病進(jìn)展或死亡的患者為27例，17例患者死亡。吉非替尼組患者中位PFS為9個(gè)月（2～18個(gè)月），?？颂婺峤M中位PFS為11個(gè)月（2～22個(gè)月），兩組患者隨訪1年后和截止至2014年8月的PFS均沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P1=0.577，P2=0.353），見圖1，圖2。

3　討論

目前臨床上對(duì)晚期NSCLC的主要治療方法為輔助治療，常規(guī)化療方法能夠抑制腫瘤生長，延長患者的生存時(shí)間。但是在使用的同時(shí)，化療藥的耐藥、多種毒副反應(yīng)仍然影響著晚期肺癌患者的生存質(zhì)量。分子靶向藥物治療的應(yīng)用使腫瘤患者進(jìn)入個(gè)體化治療的嶄新時(shí)代，靶向藥物以其定向殺傷腫瘤細(xì)胞、較小的毒副作用受到臨床的廣泛應(yīng)用。

表皮生長因子受體（EGFR）為一種跨膜糖蛋白，定位在多種腫瘤細(xì)胞的表面，EGFR的結(jié)構(gòu)分為配體結(jié)合區(qū)、跨膜區(qū)和酪氨酸蛋白激酶區(qū)，外界信號(hào)刺激時(shí)三個(gè)結(jié)構(gòu)形成同源或異源二聚體，使酪氨酸殘基磷酸化，激活下游RAS-RAF-MAPK和PI3K-AKT信號(hào)通路，調(diào)控細(xì)胞的增殖、分化和凋亡。在腫瘤細(xì)胞中，EGFR的異常激活可引起下游信號(hào)通路的持續(xù)活化，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、分化和惡化。EGFR的靶向藥物包括酪氨酸激酶抑制劑類和單克隆抗體類，酪氨酸激酶抑制劑的作用是抑制EGFR的自磷酸化，阻斷EGFR激活下游信號(hào)通路，發(fā)揮其抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用。吉非替尼和埃克替尼均屬于酪氨酸激酶抑制劑，吉非替尼是首個(gè)對(duì)亞裔、無吸煙史的女性肺腺癌患者具有治療優(yōu)勢的靶向藥物，此類人群EGFR基因決定域的突變頻率高于其他地區(qū)和人種的患者，具有使用吉非替尼的優(yōu)勢［7］。以往認(rèn)為吉非替尼作為二線藥物治療化療失敗的NSCLC具有確切療效，而Mok TS首次發(fā)現(xiàn)在一線治療晚期NSCLC患者時(shí)給予吉非替尼，患者PFS比使用化療藥的患者壽命增加了3.2個(gè)月［8］。不僅如此，我國學(xué)者邵強(qiáng)［9］等發(fā)現(xiàn)，吉非替尼作為一線藥物治療NSCLC患者的疾病控制率可達(dá)到70%，使用吉非替尼的患者較未使用的患者的生存率有明顯改善。?？颂婺嶙鳛樽鳛橹袊灾餮兄频男滦桶邢蛩幬?，具有與吉非替尼相似的藥理作用。研究結(jié)果顯示埃克替尼在體內(nèi)主要抑制EGFR的酪氨酸激酶的活性，靶向性高，對(duì)NSCLC細(xì)胞系敏感［10］。Sun Y［11］在一項(xiàng)Ⅲ期的隨機(jī)臨床實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)?？颂婺嵩谕砥贜SCLC患者二線治療中的療效與吉非替尼相似（中位PFS：4.6個(gè)月比3.4個(gè)月），表明?？颂婺岫€用于晚期NSCLC患者的臨床療效并不遜于吉非替尼。但是關(guān)于?？颂婺岷图翘婺嵋痪€用于NSCLC患者的研究卻鮮有報(bào)道。腫瘤晚期患者生命體征波動(dòng)較大，耐受性差，尤其是化療失敗的患者，藥物的毒副作用嚴(yán)重降低了患者對(duì)藥物的耐受性，再次使用其他藥物不僅增加毒副作用，而且嚴(yán)重威脅患者的生命。靶向藥物具有毒副作用小，療效肯定，如果能在一線治療時(shí)直接使用靶向藥物，在有效抗腫瘤的同時(shí)就能夠極大的降低藥物的毒副作用。

圖1　吉非替尼組和?？颂婺峤M患者治療后1年的無進(jìn)展生存期的比較

圖2　吉非替尼組和?？颂婺峤M患者截止至2014年8月的無進(jìn)展生存期的比較

本研究數(shù)據(jù)顯示一線治療時(shí)?？颂婺岬慕谟行屎图膊】刂坡逝c吉非替尼相似，與上述結(jié)果相符，說明埃克替尼一線用于晚期NSCLC患者的療效確切。不良反應(yīng)方面，?？颂婺岬牟涣挤磻?yīng)輕微，主要為皮疹和腹瀉，僅1例患者發(fā)現(xiàn)輕度肝功能受損，而服用吉非替尼的患者皮疹和腹瀉的情況較?？颂婺釃?yán)重，并有2例患者肝功能受到輕度損傷，1例患者腎功能受損。本研究同時(shí)對(duì)所有研究對(duì)象進(jìn)行了門診隨訪，由于患者均為晚期，研究主要隨訪患者的無進(jìn)展生存的情況。結(jié)果顯示，截止2014年8月，吉非替尼組患者中位PFS為9個(gè)月，?？颂婺峤M中位PFS為11個(gè)月，兩組患者隨訪1年后和截止至2014年8月的PFS均沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，表明?？颂婺釋?duì)患者生存的影響與吉非替尼是相似的。由于價(jià)格的原因，?？颂婺岽_實(shí)是代替吉非替尼成為治療晚期NSCLC患者的最佳藥物。

綜上所述，晚期NSCLC的治療目標(biāo)為提高患者的存活時(shí)間和生存質(zhì)量，減輕患者的痛苦。傳統(tǒng)化療雖然在一定程度上能夠抑制腫瘤的生長，但是巨大的毒副作用增大了患者的痛苦，反而縮短了部分患者的存活時(shí)間。EGFR靶向藥物吉非替尼對(duì)治療晚期NSCLC有確切療效，但是價(jià)格昂貴，且副作用明顯。國產(chǎn)新藥?？颂婺嵬瑯幼鳛樾》肿影邢蛩幬?，在本研究中發(fā)現(xiàn)一線治療晚期NSCLC有與吉非替尼相似的治療效果，且副作用小于吉非替尼。因此，本研究認(rèn)為?？颂婺嵊型蔀橥砥贜SCLC一線治療的主要藥物。

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Clinical Observation ofIcotinib and Gefitinib in First-line Therapy for advanced non-small cell lung cancer

Xu Li-juan， Liu Hua， Li Jin， Gao Yong
（Department of Oncology， Nanjing Medical University Affiliated Huaian First Hospital， Huaian 223300， China）

Objective To evaluate the clinical efficacy and toxicity of ofIcotinib and Gefitinib in first-line therapy for advanced non-small cell lung cancer（NSCLC）. Methods From August 2012 to August 2014， eighty advanced NSCLC patients were selected in our study. Eighteen NSCLC patients were treated with Gefitinib，the others were treated with Icotinib. Clinical outcomes， adverse reactions and progression free survival were compared between the two groups. Results The response rate and disease control rate of Gefitinib in NSCLC were 22.2% and 55.6%. The response rate and disease control rate of in NSCLC were 27.7 % and 67.1%. There was no statistically significant difference between the two group. The common toxic effects were skin rash and diarrhea of the two groups. The progress free survival time were not significantly different between the two groups. Conclusion Icotinib and Gefitinib appear to have similar antitumor activity and safety in patients with advanced NSCLC.

Icotinib； Gefitinib； First-line therapy； Non-small cell lung cancer

R734.2

A

1673-016X（2015）06-0094-04

2015-02-02

高勇，E-mail: hayy_gy@163.com