恩替卡韋與拉米夫定治療慢性乙型重癥肝炎的近期療效分析

馮偉廣 朱禮堯 朱 農(nóng) 周 建

（淮安市第四人民醫(yī)院，江蘇 淮安 223002）

恩替卡韋與拉米夫定治療慢性乙型重癥肝炎的近期療效分析

馮偉廣 朱禮堯 朱 農(nóng) 周 建

（淮安市第四人民醫(yī)院，江蘇 淮安 223002）

目的 比較恩替卡韋（ETV）和拉米夫定（LAM）治療慢性乙型重癥肝炎的近期療效。方法 將符合入選標(biāo)準(zhǔn)的慢性乙型重癥肝炎患者46例隨機分成LAM組22例（LAM100 mg，每天1次口服）；ETV組24例（ETV0.5 mg，每天1次口服），存活患者的治療時間不少于24周，定期檢測患者肝功能變化、乙型肝炎病毒（HBV） DNA水平、HBeAg轉(zhuǎn)陰率、記錄不良反應(yīng)事件。結(jié)果 至治療24周，LAM組病死率為18.18%，ETV組為20.83%，ETV組病死率高于LAM組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后12周、24周后存活的患者TBIL、ALT和PTA指標(biāo)及均有不同程度的改善，ETV組較LAM組更明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；HBV-DNA與HBeAg轉(zhuǎn)陰率ETV組明顯高于LAM組（P＜0.05）；兩組不良反應(yīng)比較差異不明顯，無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論 ETV治療慢性乙型重癥肝炎能更有效的抑制HBV復(fù)制、降低ALT、改善肝功能，療效明顯優(yōu)于LAM，且安全性與LAM相當(dāng)。

慢性乙型重癥肝炎；恩替卡韋；拉米夫定；療效

慢性乙型重型病毒性肝炎病情嚴(yán)重，發(fā)展迅速，病死率高。目前尚無特效治療方法。臨床上主要以抗病毒、抗炎、免疫調(diào)節(jié)、改善肝功能以及抗肝纖維化等綜合治療為主，其中有效應(yīng)用抗病毒藥物抑制HBV復(fù)制，減輕肝細胞炎癥壞死和肝纖維化等肝組織病變，改善肝功能，打斷或延緩疾病的進程，是治療的關(guān)鍵。ETV作為新一代的核苷類抗病毒藥物，自2005在國內(nèi)上市來在臨床上有很好的應(yīng)用前景，具有強效、快速和低耐藥等特點［1］。近年來，我院對慢性乙型重型肝炎患者在綜合治療的基礎(chǔ)上，加用ETV抗病毒治療，與LAM治療的患者作比較，取得了令人滿意的療效，報道如下。

1　資料與方法

1.1臨床資料：選擇2008年8月至2013年12月在我院住院的慢性乙型重型肝炎患者46例，所有患者均符合2000年中華醫(yī)學(xué)會西安會議修訂的《病毒性肝炎防治方案》診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］。入選標(biāo)準(zhǔn)：①HBV-DNA（PCR）＞105拷貝/mL；②HBsAg陽性＞6個月；③HBeAg陽性或陰性；④血清ALT持續(xù)或反復(fù)升高；⑤年齡＞16歲；⑥6個月內(nèi)未接受過抗病毒治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①懷孕期或哺乳期婦女；②其他病毒性肝炎、藥物性肝炎、自身免疫性肝炎、酒精性肝炎及肝細胞癌患者；③有胰腺炎或胰腺腫瘤病史。隨機將46例患者分為兩組，LAM組22例，男性13例，女性9例；平均年齡（49.76±12.69）歲；病程（13.18 ±1.89）年；處于疾病早期10例、中期8例、晚期4例；ETV組24例，男性14例，女性11例；平均年齡（51.37±13.31）歲；病程（13.63± 2.35）年；處于疾病早期11例、中期8例、晚期5例；兩組患者在性別、年齡、病程、病情等方面無顯著差異，具有可比性。

1.2治療方法：所有患者均給予常規(guī)保肝、補充能量和維生素、糾正水電解質(zhì)平衡、血制品支持等綜合治療。ETV組在綜合治療的基礎(chǔ)上予ETV（中美上海施貴寶制藥有限公司）0.5 mg，口服，1次/天；LAM組在綜合治療的基礎(chǔ)上加用LAM 100 mg（賀普丁，葛蘭素史克公司）口服，1次/天。存活者應(yīng)用均不少于6個月。

1.3觀察指標(biāo)：治療前及治療期間每周檢查血清ALT、TBIL、凝血酶原活動度（PTA）等指標(biāo)變化，每月采用PCR法檢測HBeAg、血清HBV載量的變化，HBV DNA定量（≤1×103拷貝/毫升作為陰性標(biāo)準(zhǔn)），同時觀察患者的臨床轉(zhuǎn)歸等和有關(guān)不良事件。

1.4統(tǒng)計學(xué)分析：所有數(shù)據(jù)資料均使用SPSS18.0軟件處理，計數(shù)資料采用χ2檢驗，計量資料采用t的檢驗，P＜0.05，為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié) 果

2.1臨床轉(zhuǎn)歸：至治療24周，LAM組死亡4例，病死率為18.18%，均為晚期患者，其中2例死于消化道出血，1例死于肝性腦病，1例死于肝腎綜合征；ETV組死亡5例，病死率為20.83%，亦均為晚期患者，其中1例為肝性腦病，1例為消化道出血，其余3例為肝腎綜合征。ETV組病死率高于LAM組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。這一結(jié)果與王小敏的研究一致［3］。

2.2兩組治療前后肝功能變化：治療前兩組患者TBIL、ALT和PTA指標(biāo)差異不明顯，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），治療后12周、24周后存活的患者TBIL、ALT和PTA指標(biāo)均有不同程度的改善，ETV組較LAM組更明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），其中ETV組以12周內(nèi)改善更為顯著，見表1。

表1　兩組患者治療前后TBIL、ALT和PTA指標(biāo)的變化（）

表1　兩組患者治療前后TBIL、ALT和PTA指標(biāo)的變化（）

注：與同時期LAM組比較，△P＞0.05，*P＜0.05，#P＜0.01

組別　TBIL（μmol/L）　ALT（U/L）　PTA（%）LAM組治療前（n=24例） 478.2±139.6△　514.8±112.9△　34.5±6.1△治12周后（n=20例） 176.9±45.3#　119.2±83.6#　52.5±13.9#治療24周后（n=19）101.7±28.4*　62.9±28.5* 61.5±17.87*治療前（n=22例）　456.6±146.9　498.8±124.5　33.9±5.7治12周后（n=19例） 272.7±118.3　215.1±83.2　40.6±9.2治24周后（n=18例　131.2±31.6　98.2±46.9　52.4±14.19 ETV組

2.3兩組患者治療前后病毒學(xué)指標(biāo)的變化：治療后12周、24周后，兩組存活患者的HBV-DNA水平均有不同程度的下降，HBeAg均有不同程度的轉(zhuǎn)陰，但ETV組在12周和24周的HBV-DNA與HBeAg轉(zhuǎn)陰率均明顯高于LAM組（P＜0.05），以12周更為顯著。見表2。

表2　兩組患者治療前后病毒學(xué)指標(biāo)的變化［n（%）］

2.4兩組安全性的比較：ETV組24例，發(fā)生不良反應(yīng)共11例次，發(fā)生率為45.83%；LAM組22例，發(fā)生不良反應(yīng)共9例次，發(fā)生率為40.91%。兩組不良反應(yīng)比較差異不明顯，無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。2組較常見的不良反應(yīng)均為普通呼吸道感染、頭痛、鼻咽炎、惡心、腹瀉等，經(jīng)判定與治療藥物無關(guān)。ETV組有1例在治療第4周發(fā)生一過性較持續(xù)的血清淀粉酶（AMY）異常，最高值為132 U/L，但無腹痛、惡心、嘔吐等臨床癥狀，B超檢查胰腺正常，脂肪酶均正常，繼續(xù)治療未停藥，未發(fā)生AMY進行性升高或急性胰腺炎，說明治療藥物無關(guān)。

3　討 論

慢性乙型重型病毒性肝炎的發(fā)病機制復(fù)雜，是多種因素作用的結(jié)果。大量的研究資料表明［4］，HBV DNA的持續(xù)存在和不斷復(fù)制是導(dǎo)致慢性乙型肝炎病情進展為肝硬化和原發(fā)性肝癌的根本原因。因此，通過有效的抗病毒藥物治療，降低機體病毒載量，緩解過強的免疫反應(yīng)，是治療乙型重型肝炎主要手段。目前抑制HBV復(fù)制的藥物主要有干擾素和核苷（酸）類似物兩大類。干擾素由于使用禁忌過多，且易產(chǎn)生各種不良反應(yīng)，在臨床上使用時常受到一定限制。在本研究中，我們比較了臨床常用的2種核苷類似物類藥物L(fēng)AM及ETV對慢性乙型肝炎的臨床療效和安全性。

LAM與ETV均可以使患者體內(nèi)HBV-DNA載量下降，緩解機體過強的免疫反應(yīng)，阻止肝細胞進一步破壞，減輕病情，以早、中期患者尤為明顯。而長期服用LAM易導(dǎo)致HBV基因突變而產(chǎn)生耐藥，耐藥后醫(yī)再發(fā)肝衰竭，耐藥后再換恩替卡韋必須加量，并容易交叉變異，提示拉米夫定存在的局限性［5］。而ETV是新一代核苷類似物，是目前所有核苷類似物中抗HBV能力最強的一種，在體外的實驗中，極低濃度的ETV即可抑制HBV的復(fù)制，而且起效快、細胞毒性很低。另有研究報道［6］ETV的1～5年累積耐藥發(fā)生率分別為0.2%、0.5%、1.2%、1.2%與1.2%，顯示ETV治療慢性乙型肝炎耐藥率極低，而且對于LAM失效的慢乙肝患者仍然有效，因而，無論核苷類初治還是LVD失效的患者，均可推薦ETV作為首選的藥物。本組資料提示，治療12周和24周后，存活的患者TBIL、ALT和PTA指標(biāo)均有不同程度的改善，HBVDNA和HBeAg均有不同程度的轉(zhuǎn)陰，但ETV組改善程度均優(yōu)于LAM組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，且在治療12周時更為顯著，提示與LAM相比，ETV早期即可顯著抑制HBV復(fù)制、促進肝功能恢復(fù)，改善病情。這與國內(nèi)姚光弼等［7］進行的519例多中心、隨機、雙模擬的對照研究得出了結(jié)論一致。值得注意的是，雖然ETV比LAM具有更早、更強的抑制HBV DNA復(fù)制作用，但本資料顯示，ETV組的病死率并沒有相應(yīng)地降低，反而比LAM組稍高（盡管無統(tǒng)計意義），可能與本研究納入的樣本數(shù)不夠多，觀察時間均較短有關(guān)。另外，ETV與LAM不良反應(yīng)的發(fā)生率相當(dāng)，均未發(fā)生與藥物相關(guān)的3～4級嚴(yán)重不良反應(yīng)，說明ETV與LAM一樣可以安全地用于慢性乙型肝炎的長期治療。

因此，我們認(rèn)為，與LAM相比，ETV是一種抗病毒作用更強效、改善肝功能更早、高耐藥、且較為安全的抗乙肝病毒口服藥物。但由于本研究納入的樣本數(shù)不夠多，觀察時間均較短，目前僅能初步評估恩替卡韋和拉米夫定治療后的反應(yīng)特點，長其遠期療效尚和安全性有待進一步前瞻性研究。

［1］Xu XW，Chen YG.Current therapy with nucleoside/nucleotide analogs for patients with chronic hepatitis B［J］.Hepatobiliary Pancreat Dis Int，2006，5（3）：350-359.

［2］中華醫(yī)學(xué)會.病毒性肝炎防治方案［J］.中華肝臟病雜志，2000，8（6）：324-329.

［3］王小敏.恩替卡韋與拉米夫定治療慢性乙型重癥肝炎的療效分析［J］.藥物與床，2010，17（34）：62-66.

［4］石剛，陶濤，肖亮，等.恩替卡韋和拉米夫定對慢性乙型肝炎療效的Meta分析［J］.臨床薈萃，2010，25（16）：1464-1468.

［5］李芳，陶晨，杜建霞.恩替卡韋治療慢性乙型重型肝炎的近期療效觀察［J］.實用肝臟病雜志，2008，11（6）：383-384.

［6］Lai CL，Shouval D，Lok AS，et al.Entecavir versus Lamivudine for patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B［J］.N Engl J Med，2006，354（17）： 1011-1020.

［7］姚光弼，朱玫，王宇明，等.恩替卡韋與拉米夫定治療慢性乙型肝炎隨機、雙盲、雙模擬對照研究［J］.中華內(nèi)科雜志，2006，45（11）：891-895.

R512.6+2

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1671-8194（2015）26-0112-02