英夫利西單抗對(duì)克羅恩病的療效和安全性的臨床研究

俞 星 王承黨* 范 華 劉 霞

（福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科，福建醫(yī)科大學(xué)消化系疾病研究室，福建 福州 350005）

英夫利西單抗對(duì)克羅恩病的療效和安全性的臨床研究

俞 星 王承黨* 范 華 劉 霞

（福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科，福建醫(yī)科大學(xué)消化系疾病研究室，福建 福州 350005）

目的 探討英夫利西單抗對(duì)克羅恩病的療效和安全性。方法 回顧性分析2013年5月至2015年3月于福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院使用英夫利西治療13例克羅恩病患者的臨床和內(nèi)鏡資料，觀察治療第14周、隨訪終點(diǎn)的BEST-CDAI評(píng)分、CRP、ESR、ALB、SES-CD評(píng)分，并記錄不良反應(yīng)。結(jié)果 研究對(duì)象男7例，女6例，平均年齡（26.46±12.45）歲，中位病程2.5年；治療第14周，13例患者的CDAI評(píng)分、CRP、ESR均下降，ALB升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），所有患者獲得臨床緩解（100%）；隨訪終點(diǎn)，13例患者的CDAI評(píng)分下降，ALB升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），維持緩解率達(dá)90%。8例患者IFX治療后復(fù)查腸鏡，5例（62.5%）患者SES-CD下降≥1分，其中2例（25%）達(dá)到黏膜完全愈合。不良反應(yīng)發(fā)生率約3.3%，主要包括過敏和感染。結(jié)論 IFX對(duì)克羅恩病患者的治療是有效、安全的。

英夫利西；克羅恩??；療效；安全性

克羅恩?。–rohn's disease，CD）屬于炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD），是一種病因尚不明確的胃腸道慢性炎性肉芽腫性疾病，多見于中青年，未經(jīng)治療或治療失反應(yīng)的主要臨床結(jié)局是腹部腫塊、瘺管形成、腸梗阻、營(yíng)養(yǎng)不良等［1-2］，多數(shù)需手術(shù)干預(yù)［3］。生物制劑如TNF-α單克隆抗體可以通過抑制TNF-α阻斷炎性反應(yīng)，促進(jìn)CD的黏膜愈合，國(guó)外已廣泛用于CD的臨床［4-6］。在國(guó)內(nèi)，由于對(duì)英夫利昔單克隆抗體（IFX）昂貴的價(jià)格、有效性和安全性存在較大的差異和顧慮，使其臨床應(yīng)用受到限制。為此，本研究對(duì)13例采用IFX治療CD的患者進(jìn)行觀察研究。

1　對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象：根據(jù)臨床表現(xiàn)、內(nèi)鏡學(xué)、小腸MRI或CT平掃+增強(qiáng)、血液學(xué)指標(biāo)（包括免疫學(xué)指標(biāo)）、病理（部分患者）等，參照“中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)對(duì)炎癥性腸病診治規(guī)范的共識(shí)意見”［2］進(jìn)行診斷。

1.2治療方案：入院后詳細(xì)而完整的檢查，明確診斷、部位、活動(dòng)度、并發(fā)癥、腸外表現(xiàn)和伴發(fā)病等。用藥前排除禁忌證，相關(guān)檢查包括血常規(guī)、肝腎功能、結(jié)核感染T細(xì)胞、TORCH、HIV、TRUST、乙型肝炎和丙型肝炎病毒標(biāo)志物、腫瘤標(biāo)志物（包括AFP、CEA、CA125、CA19-9）、肺部CT平掃、心臟彩超等，排除妊娠。

IFX 5 mg/kg靜滴，第0、2、6周分別用藥1次，隨后每8周靜滴1次。用藥前靜脈推注地塞米松5 mg，期間專人監(jiān)護(hù)及護(hù)理，內(nèi)容主要包括：①給藥速度（滴速）：0～15 min 10 mL/h，15～30 min 20 mL/h，30～45 min 40 mL/h，45～60 min 80 mL/h，60～90 min 150 mL/h，90 min～輸液結(jié)束 250 mL/h；②生命體征觀察：0～60 min 每15 min記錄生命體征，60 min～輸液結(jié)束后30 min 每30 min記錄生命體征；③不良反應(yīng)觀察。

聯(lián)合用藥情況：5-氨基水楊酸制劑（艾迪莎）7例；硫唑嘌呤5例；激素8例（其中激素依賴1例）。

表1　IFX治療前和治療第14周的比較

表2　IFX治療前和隨訪終點(diǎn)的比較

1.3療效評(píng)定：每次使用IFX都進(jìn)行治療療效評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)指標(biāo)包括：①克羅恩病活動(dòng)指數(shù)（BEST-CDAI）［2］；②疾病活動(dòng)的血液學(xué)指標(biāo)：CRP、ESR；③營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)：ALB；④簡(jiǎn)化的CD內(nèi)鏡下評(píng)分（simple endoscopic score for CD，SES-CD）［3］。CDAI＜150分為疾病緩解，CDAI≥150分為疾病活動(dòng)。SES-CD評(píng)分下降≥1分判定為治療有效，SES-CD評(píng)分為0判定為黏膜完全愈合。

1.4觀察不良反應(yīng)，及時(shí)記錄及處理。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：應(yīng)用SPSS19.0軟件分析，計(jì)量資料符合正態(tài)分布用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，差異性比較采用t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布，用中位數(shù)M（下四分位數(shù)QL，上四分位數(shù)QU），差異性比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié) 果

2.1一般資料：2013年5月至2015年3月于福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院住院使用IFX的CD患者15例，其中臨床資料完整、至少3次的13例患者納入分析。其中，1例患者在第二次使用IFX后出現(xiàn)結(jié)核活動(dòng)，1例患者在第一次使用IFX后出現(xiàn)腹腔感染加重，予停藥。

13例CD患者，男7例，女6例，年齡14～56歲，平均年齡（26.46± 12.45）歲，病程0.5～7.5年，中位病程2.5年；5例（38.5%）有腸道手術(shù)病史。蒙特利爾分型情況：①發(fā)病年齡：≤16歲（A1）5例，16～40歲（A2）7例，＞40歲（A3）1例；②病變部位：回腸末段（L1）1例，結(jié)腸（L2）1例，回結(jié)腸（L3）11例，其中L3合并上消化道（L4）1例；③疾病行為：無狹窄無穿透（B1）6例，狹窄型（B2）6例，穿透型（B3）1例，其中合并肛周病變（P）4例。用藥前CDAI評(píng)分≥150的9例，CDAI評(píng)分＜150的4例，其SES-CD評(píng)分分別為4分、9.6分、7.2分、4分。

2.2療效分析：IFX用藥3次3例，4～6次5例，7～12次5例。隨訪時(shí)間3～22個(gè)月，中位隨訪時(shí)間12個(gè)月。

2.2.1第14周時(shí)效果評(píng)價(jià)：與IFX治療前比較，13例患者的CDAI評(píng)分、CRP、ESR均下降，ALB升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。9例IFX治療前CDAI＞150分患者治療第14周時(shí)CDAI評(píng)分均≤150分，即均進(jìn)入臨床緩解期（表1）。

2.2.2總的療效評(píng)價(jià)（末次隨訪時(shí)）：與IFX治療前比較，13例患者的CDAI評(píng)分下降，ALB升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；CRP、ESR的變化雖無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但較治療前亦有一定程度的下降（表2）。IFX用藥大于3次的共10例，第三次用藥結(jié)束均處于臨床緩解期，后續(xù)的維持治療中，其中9例維持緩解成功，維持緩解率達(dá)90%，1例在第12次使用英夫利西時(shí)病情復(fù)發(fā)，疾病再次活動(dòng)（CDAI≥150）。

2.2.3黏膜愈合情況：8例有完整的治療前后腸鏡資料，5例治療有效，即SES-CD評(píng)分下降≥1分（62.5%），其中2例達(dá)到黏膜完全愈合（25%）。

2.3不良反應(yīng)：15例患者共輸注英夫利西92次，主要發(fā)生的不良反應(yīng)為過敏和感染（包括細(xì)菌和結(jié)核），不良反應(yīng)發(fā)生率約3.3%（3/92）。

1例第三次使用IFX時(shí)發(fā)生過敏性休克，表現(xiàn)為呼吸困難，口唇發(fā)紺，血壓下降，予停藥、補(bǔ)液、擴(kuò)容、抗休克、腎上腺素及地塞米松等處理后癥狀快速緩解；1例治療前查肺部CT平掃示左肺下葉小結(jié)節(jié)灶，結(jié)核感染T細(xì)胞265 pg/mL（正常值0～14 pg/mL），但結(jié)核分枝桿菌抗體陰性，無結(jié)核活動(dòng)證據(jù)，第二次使用IFX后出現(xiàn)重癥結(jié)核，予停藥、積極抗結(jié)核治療，病情得到控制；1例患者為復(fù)雜型、難治性CD合并腸皮瘺，IFX治療前合并腹腔膿腫，但無發(fā)熱、畏冷等急性感染癥狀，血象正常，由于該患者對(duì)免疫抑制劑、沙利度胺等治療失應(yīng)答，與患者充分溝通后使用IFX，后出現(xiàn)感染加重，經(jīng)停藥、積極抗感染及營(yíng)養(yǎng)支持等治療，感染控制。

3　討 論

作為臨床上首個(gè)正式應(yīng)用于CD治療的生物制劑，國(guó)內(nèi)外大量臨床觀察顯示IFX能誘導(dǎo)并維持活動(dòng)性CD緩解，甚至獲得黏膜愈合［6-9］。本研究中，IFX治療后（第14周、隨訪終點(diǎn)）患者CDAI評(píng)分下降，ALB升高，CRP、ESR有所下降，誘導(dǎo)緩解率高達(dá)100%，維持緩解率達(dá)90%，且黏膜愈合率較高，疾病活動(dòng)受到控制，營(yíng)養(yǎng)狀況適當(dāng)改善，部分（25%）獲得內(nèi)鏡下愈合，提示IFX治療有效。本研究中IFX治療的患者平均年齡為（26.46±12.45）歲，A1和A2型占92.3%（12/13），中位病程2.5年，提示年輕患者、病程早期應(yīng)用IFX治療的療效可能更佳［10-11］。

IFX對(duì)CD治療的療效是獲得肯定的，在國(guó)內(nèi)，由于其安全性問題，使臨床推廣受到限制，提高安全性、減少不良反應(yīng)顯得尤為重要。IFX的不良反應(yīng)包括急性輸液反應(yīng)、過敏反應(yīng)、感染、藥物性紅斑狼瘡、淋巴瘤及其他惡性腫瘤危險(xiǎn)性增加等［12］。

本研究中，1例次出現(xiàn)過敏性休克，由于在靜滴IFX過程中床邊專人監(jiān)護(hù)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)及有效處理，并未產(chǎn)生更嚴(yán)重的后果。用藥前對(duì)高危人群進(jìn)行預(yù)防性抗過敏治療（地塞米松5 mg）可以適當(dāng)減少急性過敏反應(yīng)的發(fā)生，用藥期間專人監(jiān)護(hù)及護(hù)理，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)生命體征，重點(diǎn)關(guān)注急性輸液反應(yīng)的發(fā)生，備好氧氣、地塞米松、腎上腺素等搶救用藥，需強(qiáng)調(diào)的是，急性輸液反應(yīng)（包括急性過敏反應(yīng)）可能發(fā)生在治療的每一個(gè)階段，每一次用藥都需要嚴(yán)密監(jiān)護(hù)。另外2例患者分別出現(xiàn)結(jié)核活動(dòng)和腹腔膿腫擴(kuò)散，誘發(fā)重癥感染，其用藥前相應(yīng)檢查提示體內(nèi)潛在感染灶，用藥后誘發(fā)相應(yīng)感染，用藥過程中對(duì)其炎癥指標(biāo)及結(jié)核進(jìn)行監(jiān)控，及時(shí)發(fā)現(xiàn)，并積極治療，病情得到控制。以上提示，IFX用藥前全面的評(píng)估和篩查以及用藥過程中嚴(yán)密監(jiān)控的重要性。一方面，用藥前需進(jìn)行充分的評(píng)估，完善相關(guān)檢查排除禁忌證，若檢查提示可能存在潛在感染灶，應(yīng)盡量避免使用；另一方面，IFX治療階段必須動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)其炎癥指標(biāo)、結(jié)核指標(biāo)等，若相應(yīng)指標(biāo)提示感染可能，應(yīng)盡量延緩用藥或避免用藥，一旦發(fā)生不良反應(yīng)，盡早采取積極、有效的治療措施以減少嚴(yán)重臨床事件的發(fā)生。關(guān)于IFX的其他不良反應(yīng)（如惡性腫瘤、藥物性紅斑狼瘡等）還有待長(zhǎng)期的隨訪和研究。

IFX對(duì)于克羅恩病患者的臨床誘導(dǎo)緩解、維持緩解、炎癥活動(dòng)、黏膜愈合均有一定的療效；年輕患者、病程早期應(yīng)用IFX治療的效果可能更佳；IFX治療前、治療期間充分的評(píng)估和監(jiān)護(hù)，可以提高安全性，減少不良事件的發(fā)生。

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Clinical Study of Infliximab for Crohn's Disease on the Efficacy and Safety

YU Xing， WANG Cheng-dang*， FAN Hua， LIU Xia
（Department of Gastroenterology， the First Affiliated Hospital of Fujian Medical University， Fujian Medical University Digestive Diseases Research Center， Fuzhou 350005， China）

Objective To analyze efficacy and safety of Infliximab（IFX） on Crohn's disease（CD）. Methods From May 2013 to March 2015， the clinical and endoscopic data of 13 CD patients with IFX treatment in the first affiliated hospital of Fujian medical university were retrospectively analyzed. Crohn's disease active index （CDAI）， C reactive protein （CRP）， erythrocyte sedimentation rate （ESR）， albumin （ALB） and simple endoscopic score for Crohn's disease （SESCD） were investigated at week 14th after IFX injection and the end of follow-up of this study. Adverse reaction was evaluated. Results Thirteen patients （7 male， 6 female） with the average age of （26.46±12.45） years and the mean disease course of 2.5 years were included in the analysis. At week 14th， the levels of the scores of CDAI， CRP and ESR all decreased significantly， and the level of ALB increased significantly compared with the before the treatment（P＜0.05）. All patients achieved clinical remission and the remission rate was 100%. By the end of follow-up， the level of the scores of CDAI decreased significantly and the level of ALB increased significantly （P＜0.05）. The rate of maintain remission was 90%. Eight patients were reviewed by colonoscopic examination after IFX treatment. Five patients （62.5%） decreased the scores of SES-CD and two patients （25%） attained mucosal healing. The rate of adverse events was about 3.3%， including hypersensitirity reaction and infective. Conclusion IFX has good curative effects and safety in the treatment of CD.

Infliximab； Crohn's disease； Efficacy； Safety

R574

B

1671-8194（2015）26-0010-03

E-mail： wangcdhl@sina.com