泊那替尼納米混懸劑凍干粉的制備及其質(zhì)量評價(jià)

彭　銳　張　洪　張　英　魏丹蕓武漢大學(xué)人民醫(yī)院藥學(xué)部，湖北武漢430060

泊那替尼納米混懸劑凍干粉的制備及其質(zhì)量評價(jià)

彭銳張洪張英魏丹蕓
武漢大學(xué)人民醫(yī)院藥學(xué)部，湖北武漢430060

目的制備泊那替尼納米混懸劑凍干粉，并對其凍干保護(hù)劑、載藥量及穩(wěn)定性進(jìn)行考察。方法采用溶劑蒸發(fā)技術(shù)制備泊那替尼納米混懸劑凍干粉，利用激光納米粒度儀、透射電鏡對其粒徑及形態(tài)進(jìn)行表征，篩選最佳凍干保護(hù)劑，利用高效液相色譜法對其載藥量和穩(wěn)定性進(jìn)行考察。結(jié)果泊那替尼納米混懸劑凍干粉復(fù)溶后平均粒徑為（92.2±5.6）nm，多分散指數(shù)為0.29±0.65，且形態(tài)圓整，分布均勻；以10%乳糖為凍干保護(hù)劑制得凍干粉的性質(zhì)最佳；高效液相色譜法測得泊那替尼平均載藥量為（16.3±0.8）%，穩(wěn)定性較好。結(jié)論泊那替尼納米混懸劑凍干粉制備方法簡便，有望成為泊那替尼的新型納米給藥系統(tǒng)。

泊那替尼；納米混懸劑；凍干粉；載藥量；穩(wěn)定性

泊那替尼是酪氨酸激酶抑制劑，對費(fèi)城染色體和酶蛋白激發(fā)生成的所有野生和突變形式的酪氨酸激酶均有阻斷作用。對第一代和第二代酪氨酸激酶抑制劑均能產(chǎn)生抵抗或耐藥，如伊馬替尼、達(dá)沙替尼、尼莫替尼等，其中效果最顯著的是對T315I基因突變型有直接的抵抗作用［1］。慢性粒細(xì)胞白血病患者，無論處于慢性期還是急性期服用泊那替尼后療效均明顯。研究發(fā)現(xiàn)，泊那替尼的藥理作用主要是對BCR-ABL基因的抑制作用，并且作用范圍廣泛［2］。這一突破性的發(fā)現(xiàn)在很大程度上促使泊那替尼成為治療慢性粒細(xì)胞白血病和費(fèi)城染色體陽性的急性淋巴細(xì)胞白血病的一線藥物。鑒于泊那替尼難溶于水的物理性質(zhì)，患者口服用藥時(shí)首關(guān)效應(yīng)明顯，可降低其療效。于是，研究開發(fā)穩(wěn)定性好、安全性高、靶向治療效果較好的新劑型顯得迫切，這樣不僅可以降低泊那替尼的給藥量，而且可以提高泊那替尼的治療效果。

利用表面活性劑的穩(wěn)定作用可以將純的藥物顆粒均勻分散在水相中，然后進(jìn)一步形成一種亞微米膠體分散體系，即納米混懸劑，而且此體系中表面活性劑的含量比較少［3］。這種制劑可大大提高水難溶性或油難溶性藥物的溶解性問題［4］，為難溶性藥物的給藥途徑（特別是注射給藥）提供了一種新的研究思路。納米混懸制劑處方中輔料（主要是表面活性劑）所占比例較低，大大增加了制劑的安全性，如減少了輔料對患者的刺激性和毒副作用；另外，制劑中藥物納米顆粒粒徑小且不會(huì)引起毛細(xì)血管的阻塞，大大改善了用藥的安全性。已上市的納米混懸劑種類較多，如醋酸氫化鈉可的松納米混懸劑［5］，不僅解決了醋酸氫化鈉可的松的水難溶性問題，還提高了患者體內(nèi)的生物利用度；格列本脲納米混懸劑［6］是采用活塞-裂縫均質(zhì)機(jī)的方法制備，通過此方法制備的納米混懸劑顆粒大小均一，方法簡便，對所有藥物都適用，而且不會(huì)對產(chǎn)品帶來任何污染，安全性高，但是不適宜于高濃度和高黏度的藥物［7］。納米混懸劑相對混懸劑而言，藥物顆粒大小減小，比表面積增大，增大了與胃腸道黏膜的接觸面積，加快了溶解，增加了黏附性，可明顯提高其生物利用度。由于納米混懸劑粒徑大小均一，大大改善了其物理穩(wěn)定性，于是粒徑的大小成為評價(jià)制劑穩(wěn)定性的主要因素之一［8］。但根據(jù)實(shí)驗(yàn)室條件及泊那替尼理化性質(zhì)，本試驗(yàn)采用溶劑蒸發(fā)技術(shù)制備泊那替尼納米混懸劑（PON-NPs）凍干粉，并對其理化性質(zhì)、凍干保護(hù)劑及穩(wěn)定性進(jìn)行考察。

1　材料與方法

1.1材料

磁力攪拌器（常州博遠(yuǎn)實(shí)驗(yàn)分析儀器廠），分析天平（Sartorius CPA225D，德國），pH計(jì)（pHS-25型，上海儀電科學(xué)儀器股份有限公司），高剪切分散乳化機(jī)（上海弗魯克流體機(jī)械制造有限公司），高效液相色譜儀（Aglilent 1100，美國），Zetasizer Nano 2S90激光納米粒度儀（英國馬爾文公司），電子透射顯微鏡（Hitachi HV-C20A），旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀（RE52CS，上海亞榮生化儀器廠），UV-1800分光光度計(jì)（A11635100694，日本）。

泊那替尼對照品（≥99%，武漢國奧連新生物技術(shù)有限公司），泊那替尼（2014-03-04，武漢國奧連新生物技術(shù)有限公司），Eudragit RS100（武漢國奧連新生物技術(shù)有限公司），聚乙烯吡咯烷酮K30（武漢國奧連新生物技術(shù)有限公司），10%甘露醇，10%乳糖，10%蔗糖，甲醇、乙腈均為色譜純，其他試劑為分析純。

1.2方法

1.2.1PON-NPs的制備及理化性質(zhì)考察

采用溶劑蒸發(fā)法制備PON-NPs，有機(jī)相的形成是泊那替尼原料藥0.05 g和Eudragit RS100 0.4 g溶于有機(jī)溶劑甲醇-丙酮（1∶3）。另取聚乙烯吡咯烷酮K30溶于適量雙蒸水中形成0.75%聚乙烯吡咯烷酮K30水相；再用注射器吸取有機(jī)相后勻速緩慢滴入水相中，0.5 h磁力攪拌后形成初乳；然后剪切超聲（85 W）5 min后得到微乳液；最后將微乳液中的有機(jī)溶劑通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去，即得PON-NPs。為了進(jìn)一步確定所得PON-NPs的各種理化指標(biāo)，利用電子透射顯微鏡考察其形態(tài)，采用激光粒徑分析儀和Zeta電位測定儀測定泊那替尼納米粒粒徑、多分散指數(shù)（PDI）值及Zeta電位。

1.2.2PON-NPs凍干粉的制備

將前面所制備PON-NPs液體于－20℃冰箱預(yù)冷凍24 h，然后冷凍干燥24 h，待全部干燥后便得PON-NPs凍干粉。

1.2.3PON-NPs凍干粉復(fù)溶后理化性質(zhì)考察

采用電子透射顯微鏡觀察PON-NPs凍干粉復(fù)溶后制劑形態(tài)，激光粒徑分析儀和Zeta電位測定儀測量藥物納米粒粒徑、PDI值及Zeta電位。

1.2.4PON-NPs凍干保護(hù)劑的篩選

將“1.2.1”項(xiàng)下制備的納米混懸液分別加入10%甘露醇、10%乳糖、10%蔗糖，搖勻后于－20℃冰箱預(yù)凍2 h，轉(zhuǎn)移至－80℃冰箱冷凍24 h，冷凍干燥機(jī)中冷凍干燥48 h，得到添加凍干保護(hù)劑的PON-NPs。以PON-NPs凍干后的外觀、水化難易程度及復(fù)溶后粒徑的大小為指標(biāo)進(jìn)行篩選。

1.2.5泊那替尼含量的測定方法

1.2.5.1最大吸收波長的測定試驗(yàn)中以無水乙醇作溶劑溶解原料藥，因?yàn)樗鼘Σ茨翘婺岬奈辗鍥]有干擾。然后利用紫外分光光度計(jì)在200～600 nm波長范圍內(nèi)掃描泊那替尼紫外吸收曲線，泊那替尼在270 nm處出現(xiàn)最大吸收峰，于是確定泊那替尼紫外檢測波長為270 nm。

1.2.5.2色譜條件AgilentExtend-C18柱（4.6mm×250mm，5 μm），流動(dòng)相為乙腈-0.2%三乙胺（乙酸調(diào)pH為7，85∶15，V/V），檢測波長為270 nm，色譜柱溫度30℃，進(jìn)樣流速為1 mL/min，進(jìn)樣量為20 μL。

1.2.5.3泊那替尼標(biāo)準(zhǔn)曲線的繪制精密稱取泊那替尼對照品2 mg，用無水乙醇溶解定容于25 mL容量瓶中，即得80 μg/mL的泊那替尼對照品儲(chǔ)備液。準(zhǔn)確移取儲(chǔ)備液適量，分別稀釋成1～50 μg/mL范圍內(nèi)9個(gè)不同質(zhì)量濃度的儲(chǔ)備液，按“1.2.5.2”項(xiàng)下方法操作。以泊那替尼對照品質(zhì)量濃度（C）為橫坐標(biāo)，泊那替尼對照品所測峰面積（A）為縱坐標(biāo)，得泊那替尼直線回歸方程A=52.083C－1.8524（r=0.9997）。結(jié)果表明泊那替尼對照品質(zhì)量濃度在1～50 μg/mL范圍內(nèi)線性關(guān)系良好。

1.2.5.4日內(nèi)、日間精密度測定取3種不同質(zhì)量濃度（20、15、5 μg/mL）的泊那替尼對照品儲(chǔ)備液，按“1.2.5.2”項(xiàng)下條件測定其峰面積，日內(nèi)精密度測定時(shí)1 d內(nèi)連續(xù)進(jìn)樣6次，日間精密度測定時(shí)連續(xù)進(jìn)樣5 d，然后計(jì)算日內(nèi)及日間精密度（RSD）。

1.2.5.5回收率測定取3種不同質(zhì)量濃度（20、15、5 μg/mL）的泊那替尼對照品儲(chǔ)備液，按“1.2.5.2”項(xiàng)下條件進(jìn)樣測定其峰面積，計(jì)算樣品回收率。

1.2.6高效液相色譜法專屬性考察

將空白納米混懸劑按“1.2.5.2”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣分析，考察混懸劑中其他成分對泊那替尼的檢測方法是否有影響。

1.2.7載藥量測定

采用“1.2.5.2”項(xiàng)下色譜條件測定納米混懸劑凍干粉中泊那替尼含量。精密稱取9.7 mg PON-NPs凍干粉于10 mL容量瓶，用適量無水乙醇復(fù)溶后定容至刻度，輕輕顛倒混勻。再用無水乙醇將其稀釋至某一濃度，高效液相色譜法測定泊那替尼含量，按下列公式計(jì)算PON-NPs凍干粉中載藥量：載藥量（%）=納米混懸劑凍干粉中藥物量×100/納米混懸劑凍干粉總量。

1.2.8泊那替尼降解曲線

對PON-NPs的降解考察條件為室溫見光或者避光，靜置后每隔時(shí)間點(diǎn)取樣1次，過微孔濾膜后進(jìn)樣分析泊那替尼含量，并繪制其降解曲線。

2　結(jié)果

2.1PON-NPs及其凍干粉的表征

由溶劑蒸發(fā)法制備的PON-NPs凍干粉呈多孔、疏松、針狀，復(fù)溶后測得藥物納米粒平均粒徑為（92.2± 5.6）nm，見圖1，PDI為0.29±0.65，說明藥物顆粒大小分布較集中；Zeta電位為15.6 mV，見圖2。

圖1　PON-NPs凍干粉復(fù)溶后納米粒粒徑分布

圖2　PON-NPs凍干粉復(fù)溶后Zeta電位

2.2形態(tài)學(xué)考察

PON-NPs凍干粉復(fù)溶后通過透射電子顯微鏡觀察，其形態(tài)圓整，分布較均勻，無粘連，見圖3。由表1可知，凍干粉復(fù)溶后理化性質(zhì)的測定結(jié)果與PON-NPs比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），說明凍干效果較好。

圖3　PON-NPs凍干粉復(fù)溶后的透射電子顯微鏡結(jié)果

表1　PON-NPs及其凍干粉理化性質(zhì)的比較（n=3）

2.3回收率和日內(nèi)、日間精密度測定

3種不同質(zhì)量濃度（20、15、5 μg/mL）泊那替尼的回收率分別是（101.7±0.2）%、（99.7±0.2）%、（100.3± 0.4）%，平均回收率為（100.6±0.3）%；3種不同質(zhì)量濃度（20、15、5 μg/mL）藥物所測的日內(nèi)精密度（RSD）分別為0.43%、0.56%、0.82%，日間精密度分別為1.04%、0.94%、1.11%，均＜2%，符合含量測定要求。

2.4專屬性試驗(yàn)

由圖4～6可知，混懸劑中其他成分對泊那替尼的檢測沒有干擾，說明此方法可用于PON-NPs的含量測定。

圖4　空白混懸劑色譜圖

圖5　PON-NPs色譜圖

圖6　泊那替尼對照品色譜圖

2.5PON-NPs凍干保護(hù)劑的篩選

添加凍干保護(hù)劑制備PON-NPs凍干粉，以凍干粉的外觀、水化難易程度及復(fù)溶后粒徑的大小為指標(biāo)進(jìn)行篩選，結(jié)果見表2。添加10%乳糖為凍干保護(hù)劑制備的凍干粉的形態(tài)外觀、水化難易度與未加凍干保護(hù)劑制備凍干粉相近，但前者加水重分散后粒徑與凍干前最接近。因此，本試驗(yàn)PON-NPs的凍干粉制備過程中可添加10%乳糖凍干保護(hù)劑，使凍干產(chǎn)品不僅具有良好的外觀，而且具有長期穩(wěn)定性。

表2　不同凍干保護(hù)劑制備PON-NPs的凍干粉針

2.6泊那替尼載藥量測定

采用上述色譜條件，高效液相色譜法測得3種不同質(zhì)量濃度凍干粉載藥量分別是14.5%、16.9%、17.4%，平均載藥量為（16.3±0.8）%。

2.7PON-NPs凍干粉復(fù)溶后穩(wěn)定性考察

試驗(yàn)設(shè)置為3組，即混懸劑室溫見光組（PON-NPs凍干粉，見光）、混懸劑室溫避光組（PON-NPs凍干粉，避光）和原料藥見光組（空白混懸劑凍干粉，見光）。利用高效液相色譜法對不同時(shí)間段的樣品進(jìn)行處理分析，檢測出混懸劑中泊那替尼的含量（圖7），并繪制出3組樣品中泊那替尼的降解曲線。結(jié)果表明，泊那替尼混于空白混懸劑凍干粉中時(shí)，降解速度明顯高于PON-NPs凍干粉，說明藥物顆粒以納米形式存在于混懸液中的穩(wěn)定性顯著高于溶解狀態(tài)下的藥物。尤其在避光條件下，PON-NPs凍干粉中藥物在8 d內(nèi)降解了1.87%；PON-NPs在見光條件下4 d內(nèi)降解了1.84%；溶解形式的原料藥泊那替尼在4 d內(nèi)降解量是前2組試驗(yàn)的15倍。經(jīng)過46 d取樣測定發(fā)現(xiàn)，3組樣品中泊那替尼的降解率分別為2.43%、15.63%、 93.61%，說明PON-NPs凍干粉在室溫避光條件下穩(wěn)定性較好，適合儲(chǔ)存。

圖7　各組有效藥物濃度-時(shí)間變化曲線

3　討論

藥物顆粒在溶液狀態(tài)下的飽和溶解度與顆粒藥物粒徑的大小相關(guān)，尤其當(dāng)藥物顆粒粒徑＜1 μm的臨界狀態(tài)時(shí)。藥物顆粒粒徑越小，其表面積越大，與溶劑接觸面積也就越大，從而可提升其溶解度。大粒子的藥物顆粒溶解度小，會(huì)引起粒徑較大的藥物顆粒逐漸聚集成團(tuán)，而小粒徑顆粒則會(huì)溶解越多的現(xiàn)象，叫奧氏熟化現(xiàn)象［9-11］。制備過程中，為了避免奧氏熟化現(xiàn)象，所制備的最終產(chǎn)品必須要求較窄的粒徑分布（即較小的PDI值）。試驗(yàn)中采用聚乙烯吡咯烷酮K30作為制備PON-NPs的藥物載體，對混懸劑的理化性質(zhì)考查發(fā)現(xiàn)，在溶液中，泊那替尼納米顆粒有較小的粒徑和較小的PDI值，可較好地避免奧氏熟化現(xiàn)象。這也許是在制劑中，藥物與表面活性有著較強(qiáng)的結(jié)合能力，且表面活性劑的穩(wěn)定作用體現(xiàn)在將混懸液中納米級藥物粒子表面的界面張力降低，于是泊那替尼藥物顆粒表面會(huì)形成致密界面，這一致密界面將藥物顆粒緊緊地包裹住，防止其往溶液中擴(kuò)散［12］。聚乙烯吡咯烷酮K30有與表面活性劑相似的穩(wěn)定作用，在抑制藥物粒子之間相互聚結(jié)成團(tuán)方面發(fā)揮出重大作用，保證PON-NPs凍干粉具有極好的穩(wěn)定性。以10%乳糖為凍干保護(hù)劑制備PON-NPs凍干粉，復(fù)溶后其理化性質(zhì)與凍干前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），說明10%乳糖能促進(jìn)PON-NPs的穩(wěn)定性。謝威等［13］研究表明，實(shí)驗(yàn)組所制備的奈韋拉平納米混懸劑，制劑各項(xiàng)指標(biāo)檢測符合要求后，在大鼠體內(nèi)進(jìn)行藥動(dòng)學(xué)實(shí)驗(yàn)，結(jié)果說明奈韋拉平納米混懸液能夠明顯改善大鼠體內(nèi)奈韋拉平的藥動(dòng)學(xué)行為，與奈韋拉平混懸液相比，可顯著提高奈韋拉平在大鼠體內(nèi)的有效藥物濃度，改善生物利用度。鐘榮玲等［14］研制的姜黃素納米混懸劑，處方是主藥、胡椒堿和玉米醇溶蛋白，它們質(zhì)量比例為5∶3∶1，然后利用大鼠為動(dòng)物模型進(jìn)行姜黃素納米混懸劑藥動(dòng)學(xué)實(shí)驗(yàn)，結(jié)果與對照組姜黃素原料藥相比，其AUC和Cmax明顯得到升高，納米混懸劑能有效地提高姜黃素的吸收、改善生物利用度。

PON-NPs凍干粉穩(wěn)定性試驗(yàn)中凍干粉復(fù)溶后取樣進(jìn)樣分析，并與泊那替尼原料藥相比，前者的降解速率顯著低于溶解狀態(tài)下的泊那替尼，說明納米級藥物顆粒的穩(wěn)定性顯著高于原料藥，可以長期儲(chǔ)存。納米混懸劑可以有效地解決藥物的難溶解性問題，明顯改善藥物的生物利用度，提高療效和治療安全性，有望成為新型治療費(fèi)城染色體陽性的急性淋巴細(xì)胞白血病和慢性粒細(xì)胞白血?。?5-16］的給藥體系。將PON-NPs制成凍干粉，有利于藥物的包裝及運(yùn)輸，可為泊那替尼新的給藥方式提供參考價(jià)值。

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Preparation and quality evaluation of Ponatinib Nanosuspension Lyophilized Powder

PENG RuiZHANG HongZHANG YingWEI Danyun
Department of Pharmacy，People′s Hospital of Wuhan University，Hubei Province，Wuhan430060，China

Objective To prepare Ponatinib Nanosuspension Lyophilized Power and investigate the cryoprotector，drug loading and stability.Methods Ponatinib Nanosuspension Lyophilized Power was prepared by solvent evaporation technology，the particle size and morphology were characterized by laser nanometer particle sizer and transmission electron microscopy（TEM）.The optimal cryoprotector was selected，the drug loading and stability of Ponatinib Nanosuspension Lyophilized Power were determined by HPLC.Results The mean diameter of redissolved Ponatinib Nanosuspension Lyophilized Power was（92.2±5.6）nm，with polydisperse index of 0.29±0.65.TEM images showed spherical shape and uniform distribution.The nanosuspension which was lyophilized with 10%lactose presented optimal properties.The mean drug loading of Ponatinib Nanosuspension Lyophilized Power determined by HPLC was（16.3±0.8）%，with a good stability.Conclusion The preparation method of Ponatinib Nanosuspension Lyophilized Power is simple，which promises to be a novel nanometer drug delivery system for injection of Ponatinib.

Ponatinib；Nanosuspension；Lyophilized power；Drug loading；Stability

R927.1

A

1673-7210（2015）09（a）-0031-05

2015-02-09本文編輯：李亞聰）

彭銳（1989.10-），男，武漢大學(xué)2013級藥劑學(xué)專業(yè)在讀碩士研究生；研究方向：個(gè)體化用藥。

張洪（1952.5-），男，博士，教授，主任藥師；研究方向：消化系統(tǒng)疾病治療藥物的藥劑學(xué)與藥理學(xué)研究。