唑來(lái)膦酸聯(lián)合內(nèi)分泌治療前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的臨床觀察

羅曉輝，劉建舟，門群利，巨育泉，索杰

唑來(lái)膦酸聯(lián)合內(nèi)分泌治療前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的臨床觀察

羅曉輝，劉建舟，門群利，巨育泉，索杰

（陜西省寶雞市中心醫(yī)院泌尿外科，陜西寶雞721008）

目的評(píng)價(jià)唑來(lái)膦酸聯(lián)合內(nèi)分泌治療前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的療效及安全性。方法將90例前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者分為兩組：治療組50例接受持續(xù)內(nèi)分泌治療聯(lián)合唑來(lái)膦酸治療；對(duì)照組40例患者僅進(jìn)行內(nèi)分泌治療及藥物止痛治療。觀察兩組治療前、后3個(gè)月、6個(gè)月及12個(gè)月血清ALP值變化，生活質(zhì)量Kamofsky評(píng)分、疼痛緩解評(píng)分（VAS），并對(duì)治療后不良反應(yīng)進(jìn)行對(duì)比觀察。結(jié)果治療組血清ALP水平下降幅度顯著高于對(duì)照組（P＜0.01）；治療組Kamofsky評(píng)分及疼痛緩解程度優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.01）；不良反應(yīng)兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論唑來(lái)膦酸聯(lián)合內(nèi)分泌治療較單獨(dú)內(nèi)分泌治療前列腺癌骨轉(zhuǎn)移療效更優(yōu)越，不良反應(yīng)并無(wú)顯著增加。

前列腺癌；骨轉(zhuǎn)移；唑來(lái)膦酸；內(nèi)分泌治療

前列腺癌患者晚期骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率高達(dá)65%～75%［1］，因骨轉(zhuǎn)移或骨質(zhì)疏松導(dǎo)致的骨折是前列腺癌患者一項(xiàng)獨(dú)立的不良預(yù)后指標(biāo)［2］。骨相關(guān)事件包括病理性骨折、脊髓壓迫、需要放射治療的骨痛或病理性骨折或脊髓壓迫、需要手術(shù)治療的骨病變和惡性高鈣血癥等［3］。雙膦酸鹽類藥物可顯著降低骨相關(guān)事件危險(xiǎn)性并延遲其發(fā)生，唑來(lái)膦酸作為新一代藥物近年來(lái)應(yīng)用越來(lái)越廣泛［4］，但國(guó)內(nèi)缺乏相應(yīng)的規(guī)范的臨床研究。本文選取90例前列腺癌晚期骨轉(zhuǎn)移患者，治療組50例接受持續(xù)內(nèi)分泌治療聯(lián)合唑來(lái)膦酸治療；對(duì)照組40例患者僅進(jìn)行內(nèi)分泌治療，對(duì)唑來(lái)膦酸鈉治療前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的臨床效果及安全性進(jìn)行前瞻性研究，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料

選取陜西省寶雞市中心醫(yī)院2006年1月-2012年6月前列腺癌骨轉(zhuǎn)移病例90例。將90例患者分為兩組：實(shí)驗(yàn)組50例，中位年齡76歲（52～92歲），對(duì)照組40例，中位年齡74歲（54～89歲）。入選標(biāo)準(zhǔn)：患者一般情況尚可，預(yù)計(jì)生存期＞6個(gè)月，主訴尿頻、排尿困難62例，腰骶部疼痛21例，7例無(wú)癥狀體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)；均未行外放射治療或化療，既往無(wú)雙磷酸鹽使用；血常規(guī)檢查：WB≥4.0×109/L，RBC＞3. 5×1012/L，PLT＞100×109/L；肝腎功能檢查正常；除外脊椎轉(zhuǎn)移造成脊髓壓迫或癱瘓者。患者均有B超引導(dǎo)下前列腺穿刺活檢病理診斷為前列腺腺癌，Gleason評(píng)分5～10分，兩組無(wú)明顯差異，治療組平均6.5分，對(duì)照組平均7.0分（P＞0.05）；全身骨顯像檢查證實(shí)有不同范圍骨轉(zhuǎn)移病灶。

1.2治療方法

本組82例行睪丸去勢(shì)術(shù)，實(shí)驗(yàn)組46例，對(duì)照組36例；8例醋酸戈舍瑞林藥物去勢(shì)，實(shí)驗(yàn)組4例，對(duì)照組4例，醋酸戈舍瑞林3.6 mg皮下注射，1次/月；兩組均服用比卡魯胺50 mg，1次/d；實(shí)驗(yàn)組唑來(lái)膦酸4mg靜脈加入生理鹽水100 ml中緩慢靜脈滴注，1次/月，對(duì)照組采用非甾體類藥物對(duì)癥止痛。

1.3觀察指標(biāo)

治療前和治療后3個(gè)月、6個(gè)月及12個(gè)月進(jìn)行血清ALP檢測(cè)、生活質(zhì)量Kamofsky評(píng)分、骨骼疼痛緩解情況觀察。骨痛的嚴(yán)重程度，按患者主觀感受疼痛緩解評(píng)分（VAS）；0分表示無(wú)痛，10分表示劇痛。將療效分為Ⅲ級(jí)：即疼痛基本消失（VAS＜3分），睡眠好，活動(dòng)能力基本恢復(fù)正常，復(fù)查骨顯像示病灶濃集影明顯縮小和或減少為顯效；疼痛明顯減輕（VAS：3～5分），睡眠和活動(dòng)能力明顯改善為有效；疼痛無(wú)明顯變化（VAS＞6分），睡眠和活動(dòng)能力無(wú)改善者為無(wú)效?；颊咧委熐昂筮M(jìn)行血常規(guī)、肝腎功能檢查以及不良反應(yīng)觀察。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料組間比較用χ2檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料組間比較用t檢驗(yàn)，P＜0.01為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1治療前后血清堿性磷酸酶（ALP）比較

經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)組血清ALP水平顯著下降，幅度高于對(duì)照組（P＜0.01），見表1。

表1　治療前后血清ALP比較（u/L，±s）

表1　治療前后血清ALP比較（u/L，±s）

注：1）與治療前比較，P＜0.01；2）與對(duì)照組比較，P＜0.01

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2.2治療前后生活質(zhì)量Kamofsky評(píng)分

經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)Kamoffsky評(píng)分術(shù)前差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后階段均顯著升高（P＜0.01），且與對(duì)照組比較，各階段均有升高（P＜0.01）。

表2　治療前療后生活質(zhì)量Kamofsky評(píng)分（±s）

表2　治療前療后生活質(zhì)量Kamofsky評(píng)分（±s）

注：1）與治療前比較，P＜0.01；2）與對(duì)照組比較，P＜0.01

組別治療前治療后3個(gè)月治療后6個(gè)月治療后12個(gè)月實(shí)驗(yàn)組52.1±6.769.4±12.51）2）72.4±9.81）2）77.9±8.21）2）對(duì)照組55.6±7.357.7±59.659.9±76.41）62.7±59.61）

2.3兩組骨骼疼痛緩解評(píng)分比較

治療組50例患者有骨骼疼痛患者42例，經(jīng)治療疼痛緩解有效率達(dá)88%，顯著優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.01），見表3。

表3　兩組骨痛緩解療效比較

2.4不良反應(yīng)觀察

治療過程中及治療后實(shí)驗(yàn)組及對(duì)照組均未出現(xiàn)生命體征指標(biāo)的明顯變化；實(shí)驗(yàn)組發(fā)生嘔吐2例，經(jīng)肌注胃復(fù)安緩解，對(duì)照組嘔吐1例，未用藥物自行緩解；實(shí)驗(yàn)組發(fā)生輕度過敏2例，減慢輸液速度后自行緩解，對(duì)照組無(wú)過敏反應(yīng)。靜脈滴注唑來(lái)膦酸后兩組均未出現(xiàn)低熱及骨髓抑制等反應(yīng)。

3 討論

近年來(lái)，我國(guó)前列腺癌的發(fā)病率逐漸增加且有發(fā)病年齡年輕化趨勢(shì)，內(nèi)分泌治療是晚期前列腺癌的一線治療方法，可延長(zhǎng)患者生存期，并有效緩解腫瘤所致癥狀［5］。手術(shù)切除睪丸后患者血漿睪酮水平迅速達(dá)到最低水平，前列腺體積及腫瘤可縮小從而是排尿梗阻及疼痛癥狀緩解。醋酸戈舍瑞林（GnRH-A）是一種促性腺釋放激素類似物促進(jìn)劑，可使血清睪酮降至去勢(shì)水平，且作用持續(xù)較久。骨轉(zhuǎn)移是前列腺癌發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移常見的部位，主要機(jī)制是RANKL介導(dǎo)的破骨細(xì)胞的激活導(dǎo)致骨吸收增加，引起骨骼相關(guān)并發(fā)癥（SRES），表現(xiàn)為疼痛、病理性骨折、高鈣血癥及脊髓壓迫癥，增加了骨骼并發(fā)癥、疾病進(jìn)展及死亡風(fēng)險(xiǎn)，影響患者的生活質(zhì)量［6］。骨轉(zhuǎn)移性疼痛主要是由前列腺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移到骨組織，在此生長(zhǎng)并同時(shí)分泌炎性細(xì)胞因子激活破骨細(xì)胞活性，抑制成骨細(xì)胞活性，從而導(dǎo)致骨吸收增加、成骨障礙引起骨骼相關(guān)并發(fā)癥［7］。第3代雙磷酸鹽類代表藥物唑來(lái)磷酸，為新一代含氮二膦酸鹽化合物，是治療骨轉(zhuǎn)移的有效藥物，也是迄今發(fā)現(xiàn)的藥物中抗骨吸收能力最強(qiáng)的，其機(jī)制可能與以下因素有關(guān)，直接對(duì)抗破骨細(xì)胞對(duì)骨的破壞；抑制破骨細(xì)胞的前體細(xì)胞轉(zhuǎn)化為成熟的破骨細(xì)胞；抑制破骨細(xì)胞的活性從而誘導(dǎo)破骨細(xì)胞的凋亡；抑制破骨細(xì)胞合成并釋放前列腺素等疼痛和炎性介質(zhì)［8］。

血清堿性磷酸酶（ALP）是常用于評(píng)價(jià)骨質(zhì)合成的生化指標(biāo)，可以反映骨惡性腫瘤患者骨質(zhì)合成及溶解的水平［9］。唑來(lái)膦酸可抑制破骨細(xì)胞在骨質(zhì)吸收部位的聚集、增殖，促使破骨細(xì)胞凋亡，抑制血管生成，對(duì)ALP的活性有直接抑制作用。內(nèi)分泌治療可引起醫(yī)源性骨質(zhì)疏松，降低骨密度從而增加骨折風(fēng)險(xiǎn)［10］。本研究結(jié)果顯示，內(nèi)分泌治療聯(lián)合唑來(lái)膦酸治療可顯著降低前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者血清ALP水平，且可長(zhǎng)期維持低水平；對(duì)照組ALP水平早期下降可能與內(nèi)分泌治療迅速控制腫瘤細(xì)胞有關(guān)，但隨著時(shí)間的延長(zhǎng)出現(xiàn)內(nèi)分泌治療誘導(dǎo)的醫(yī)源性骨質(zhì)疏松，因而1年后患者血清ALP水平有所反彈。唑來(lái)膦酸可協(xié)同內(nèi)分泌治療抑制骨骼癌組織生長(zhǎng)，因而具有較為明顯的止痛作用，對(duì)提高前列腺癌晚期患者生存期及生活質(zhì)量能發(fā)揮積極作用，治療組Kamofsky評(píng)分顯著高于對(duì)照組（P＜0.01）。本組前列腺癌骨轉(zhuǎn)移存在骨痛癥狀患者經(jīng)唑來(lái)膦酸聯(lián)合內(nèi)分泌治療，疼痛緩解有效率達(dá)到88.1%，兩組均未見顯著藥物不良反應(yīng)，提示唑來(lái)磷酸聯(lián)合內(nèi)分泌治療前列腺癌骨轉(zhuǎn)移引起的疼痛安全、有效。本研究為前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，唑來(lái)膦酸可延緩前列腺癌晚期骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生，改善患者的生活質(zhì)量，減少骨不良事件發(fā)生。

［1］崔泳，史軼超，沈華，等.1667例漢族前列腺癌人群前列腺癌易感性基因多態(tài)性驗(yàn)證分析［J］.中華男科學(xué)雜志，2012，18（12）：1069-1074.

［2］娟毅，吳創(chuàng)奇，張鵬，等.153Sm-EDTMP治療前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的療效觀察［J］.中華男科學(xué)雜志，2012，18（11）：982-985.

［3］國(guó)榮，曹小龍，李濟(jì)時(shí)，等.唑來(lái)膦酸治療肺癌骨轉(zhuǎn)移患者首次骨相關(guān)事件的臨床分析［J］.中國(guó)醫(yī)藥，2012，7（6）：730-732.

［4］劉欣紅.唑來(lái)膦酸聯(lián)合放療治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的療效觀察［J］.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2011，19（7）：1412-1414.

［5］黃寶星，宿恒川，曹萬(wàn)里，等.前列腺癌內(nèi)分泌治療方法研究及預(yù)后分析［J］.中華男科學(xué)雜志，2013，19（9）：815-819.

［6］黃珊，張曉智.前列腺癌內(nèi)分泌治療的臨床應(yīng)用［J］.現(xiàn)代泌尿外科雜志，2012，17（5）：527-530.

［7］翁志梁.前列腺癌骨轉(zhuǎn)移機(jī)理及治療［J］.臨床外科雜志，2012，20（2）：77-80.

［8］孫晶波，任云會(huì)，李文慶，等.唑來(lái)磷酸治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移疼痛的臨床應(yīng)用［J］.齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2013，34（20）：3030.

［9］郭楓，陳琳，李運(yùn)柱，等.前列腺特異抗原和堿性磷酸酶聯(lián)合檢測(cè)在早期診斷前列腺癌骨轉(zhuǎn)移中的應(yīng)用［J］.武漢大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2012，33（3）：394-396.

［10］劉鵬杰，唐銘，馬世興，等.內(nèi)分泌治療在89SrCl2治療前列腺癌骨轉(zhuǎn)移中的作用［J］.昆明醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2013，34（4）：122-124.

（張西倩編輯）

Zoledronic acid combined with endocrine therapy in treatment of prostate cancer with bone metastasis

Xiao-hui LUO，Jian-zhou LIU，Qun-li Men，Yu-quan JU，Jie SUO
（Department of Urology，the Central Hospital of Baoji，Baoji，Shaanxi 721008 P.R.China）

【Objective】To evaluate efficacy and safety of Zoledronic acid combined with hormone therapy in the treatment of bone metastasis of prostate cancer.【Methods】A total of 90 cases of prostate cancer with bone metastasis were divided into two groups.The patients（50 cases）in treatment group received continuous endocrine therapy combined with Zoledronic acid，while 40 patients in the control group had only endocrine therapy and drug analgesic treatment.Serum ALP，Kamofsky scores（quality of life）and pain relief scores（VAS）were observed in the two groups before，3，6 and 12 months after treatment.The adverse reactions were also compared.【Results】Serum ALP in the treatment group decreased significantly compared to that in the control group（P＜0.01）.Kamofsky scores and the degree of pain relief in the treatment group were superior to those of the control group（P＜0.01）.Adverse reactions in the two groups had no significant difference（P＞0.05）.【Conclusions】Zoledronic acid combined with hormone therapy is superior to single hormone therapy in the treatment of prostate cancer with bone metastasis，the adverse reactions are not significantly increased correspondingly.

prostate cancer；bone metastasis；Zoledronic acid；hormone therapy

R737.25

B

1005-8982（2015）36-0090-03

2015-03-19