不同劑量秋水仙堿治療急性痛風(fēng)療效的M eta分析

濮永杰，孔衛(wèi)東，徐

（1.四川省醫(yī)療衛(wèi)生技術(shù)咨詢所，四川成都610000；2.四川省成都市藥品食品檢驗(yàn)研究院，四川成都610000；3.四川大學(xué)華西醫(yī)院，四川成都610041）

不同劑量秋水仙堿治療急性痛風(fēng)療效的M eta分析

濮永杰1，孔衛(wèi)東2，徐3

（1.四川省醫(yī)療衛(wèi)生技術(shù)咨詢所，四川成都610000；2.四川省成都市藥品食品檢驗(yàn)研究院，四川成都610000；3.四川大學(xué)華西醫(yī)院，四川成都610041）

目的系統(tǒng)評(píng)價(jià)不同劑量秋水仙堿治療急性痛風(fēng)的療效及安全性。方法計(jì)算機(jī)檢索PubMed，The Cochrane Library，EMbase，Wan-Fang Data，CNKI和VIP數(shù)據(jù)庫，納入秋水仙堿治療急性痛風(fēng)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），檢索時(shí)間至2015年1月。由2位研究者獨(dú)立按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)、提取資料和評(píng)價(jià)納入研究的方法學(xué)質(zhì)量后，采用RevMan 5.2.9軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果共納入4個(gè)RCT 317例患者。Meta分析結(jié)果顯示，與高劑量秋水仙堿相比，低劑量秋水仙堿在服藥后原關(guān)節(jié)疼痛緩解［服藥后24 h：RR=0.92，95%CI（0.62，1.36），P=0.67；服藥后32 h：RR=0.90，95%CI（0.63，1.29），P=0.57］和疼痛評(píng)分減少不低于2分［服藥后24 h：RR=0.95，95%CI（0.75，1.19），P=0.65；服藥后32 h：RR=0.94，95%CI（0.70，1.26），P=0.69］差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但能明顯減少胃腸道反應(yīng)［RR=2.95，95%CI（2.24，3.89），P＜0.001］。結(jié)論現(xiàn)有證據(jù)顯示，低劑量秋水仙堿治療急性痛風(fēng)與高劑量療效相同，但能減少胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生。

秋水仙堿；急性痛風(fēng)；劑量；系統(tǒng)評(píng)價(jià)；隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)

痛風(fēng)是由嘌呤代謝發(fā)生紊亂導(dǎo)致的疾病，臨床表現(xiàn)為高尿酸血癥、關(guān)節(jié)腫脹等，以及繼發(fā)關(guān)節(jié)畸形、痛風(fēng)石、痛風(fēng)性急性關(guān)節(jié)炎反復(fù)發(fā)作，嚴(yán)重時(shí)可累及腎臟［1］，常用治療藥物包括非甾體抗炎藥、秋水仙堿和別嘌醇等。2011年《原發(fā)性痛風(fēng)診斷和治療指南》中指出，秋水仙堿是治療痛風(fēng)急性期的有效藥物，一般首劑1mg，以后每2 h 0.5mg，總劑量不超過6mg/d［2］。但秋水仙堿不良反應(yīng)較多，主要有嚴(yán)重的胃腸道反應(yīng)，如惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛等，以腹瀉最常見；嚴(yán)重時(shí)可引起骨髓抑制、肝細(xì)胞損害、神經(jīng)毒性等［3］。其不良反應(yīng)與劑量相關(guān)，有研究推薦使用低劑量秋水仙堿以減少不良反應(yīng)的發(fā)生。本研究中對(duì)不同劑量的秋水仙堿治療急性痛風(fēng)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：研究類型為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，無論是否采用盲法或分配隱藏，語種限制為中文和英文；研究對(duì)象為痛風(fēng)急性發(fā)作［2］患者；干預(yù)措施，試驗(yàn)組口服秋水仙堿1.5～1.8mg/d，對(duì)照組口服秋水仙堿4.8～6.0mg/d；結(jié)局指標(biāo)包括，①服藥后原關(guān)節(jié)疼痛緩解（24 h和32 h），②服藥后原關(guān)節(jié)疼痛評(píng)分減少不低于2分，③胃腸道反應(yīng)。排除標(biāo)準(zhǔn)：小于18歲或大于65歲及對(duì)秋水仙堿過敏；合并痛風(fēng)性腎病、腎功能不全及肝、腎、心、腦和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病和精神病；合并使用其他藥物；無法提取數(shù)據(jù)的研究資料；綜述摘要等。

1.2檢索方法

計(jì)算機(jī)檢索PubMed（1966年至2015年1月），The Cochrane Library（2015年第1期），EMbase（1980年至2015年1月），Wan-Fang Data（1998年至2015年1月），CNKI（1979年至2015年1月）和VIP（1989年至2015年1月）數(shù)據(jù)庫。檢索秋水仙堿治療急性痛風(fēng)的RCT，同時(shí)追溯納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，采用主題詞結(jié)合關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索。中文檢索詞為痛風(fēng)、急性痛風(fēng)、秋水仙堿、劑量，英文檢索詞為colchicine，acute gout，gout，gouty，dose。

1.3文獻(xiàn)篩選、資料提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2位研究人員按納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料和評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)質(zhì)量，若遇分歧則討論解決或交由第三方協(xié)助裁定。資料提取內(nèi)容：納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發(fā)表雜志及時(shí)間；試驗(yàn)組和對(duì)照組的干預(yù)措施、用藥劑量、療程、樣本量、結(jié)局指標(biāo)等。文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊5.1.0推薦的RCT偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具，評(píng)價(jià)納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用RevMan 5.2.9進(jìn)行Meta分析。若為二分類資料，采用相對(duì)比（OR）及95%CI為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量；若為連續(xù)性治療，采用均數(shù)差（MD）及95%CI為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量。采用χ2檢驗(yàn)對(duì)納入研究進(jìn)行異質(zhì)性分析，同時(shí)結(jié)合I2判斷異質(zhì)性大小。若各研究結(jié)果間不存在異質(zhì)性（P＞0.1且I2＜50%），則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若各研究結(jié)果間存在明顯異質(zhì)性（P≤0.1或I2≥50%），則首先分析異質(zhì)性來源，對(duì)有明顯臨床異質(zhì)性的，進(jìn)行亞組分析或敏感性分析，對(duì)無明顯臨床異質(zhì)性的謹(jǐn)慎采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。

2　結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索

初檢出相關(guān)研究198篇，經(jīng)初篩和復(fù)篩后，最終納入4個(gè) RCT［4-7］，共317例患者，文獻(xiàn)檢索流程和結(jié)果見圖1。

圖1　文獻(xiàn)檢索流程和結(jié)果

2.2納入研究的基本特征與方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入研究的基本特征見表1。方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見表2。

2.3M eta分析

臨床有效率：2個(gè)RCT［4，6］（n=993）報(bào)告。固定效應(yīng)模型分析結(jié)果顯示，組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［服藥后24 h，RR=0.92，95%CI（0.62，1.36），P=0.67；服藥后32 h，RR=0.90，95%CI（0.63，1.29），P=0.57］。見圖2。

表1　納入研究的基本特征

表2　納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

關(guān)節(jié)疼痛評(píng)分：4個(gè)RCT［4-7］（n=317）報(bào)告了服藥后24 h、3個(gè)RCT［4，6-7］（n=253）報(bào)告了服藥后32 h關(guān)節(jié)疼痛評(píng)分減少不低于2分。固定效應(yīng)模型分析結(jié)果顯示，組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［服藥后24 h，RR=0.95，95%CI（0.75，1.19），P=0.65；服藥后32 h，RR=0.94，95%CI（0.70，1.26），P=0.69］。見圖3。

胃腸道反應(yīng)：4個(gè)RCT［4-7］（n=317）報(bào)告。固定效應(yīng)模型分析結(jié)果顯示，低劑量組發(fā)生率明顯低于高劑量組［RR=2.95，95% CI（2.24，3.89），P＜0.001］。見圖4。

3　討論

秋水仙堿可通過抑制中性白細(xì)胞的趨化、黏附和吞噬［8］，減少單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞釋放前列腺素和白三烯，從而抑制局部紅腫熱痛的炎性反應(yīng)［9］。急性痛風(fēng)發(fā)作初期常在24 h內(nèi)給予足量的秋水仙堿，可緩解疼痛［10］。但其治療劑量和中毒劑量相近，常發(fā)生腹瀉、惡心、嘔吐等不良反應(yīng)而被迫停藥，嚴(yán)重時(shí)可發(fā)生骨髓抑制、再生障礙性貧血等，使臨床療效降低。本研究發(fā)現(xiàn)，低劑量與高劑量秋水仙堿緩解疼痛差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但不良反應(yīng)發(fā)生率低劑量組明顯低于高劑量組。目前，國際上的指南［11-13］中也推薦使用低劑量秋水仙堿治療急性疼痛，以提高患者的耐受性和降低不良反應(yīng)。

本研究的局限性在于，納入研究僅1篇質(zhì)量較高，余3篇質(zhì)量均中等，未對(duì)其存在的偏倚進(jìn)行描述及討論；缺乏灰色文獻(xiàn)（如專題討論記錄，未發(fā)表的資料等）；僅檢索了中英文數(shù)據(jù)庫，可能遺漏了其他語種的文獻(xiàn)。

雖存在以上局限性，但本研究發(fā)現(xiàn)，低劑量的秋水仙堿與高劑量療效相似，且能明顯降低不良反應(yīng)。

圖2　高劑量組與低劑量組服藥后原關(guān)節(jié)疼痛緩解率比較的Meta分析

圖3　高劑量組與低劑量組服藥后原關(guān)節(jié)疼痛評(píng)分不低于2分比較的Meta分析

圖4　高劑量組與低劑量組胃腸道反應(yīng)比較的Meta分析

［1］李育紅，張清安，萬文軍.低劑量秋水仙堿聯(lián)合雙氯芬酸鈉治療痛風(fēng)急性發(fā)作療效觀察［J］.藥物流行病學(xué)雜志，2013，22（9）：469-471.

［2］中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì).原發(fā)性痛風(fēng)診斷和治療指南［J］.中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2011，15（6）：410-413.

［3］牛文凱，邱澤武.秋水仙堿中毒的診斷與處理［J］.藥物不良反應(yīng)雜志，2006，8（5）：369-371.

［4］Terkeltaub RA，F(xiàn)urst DE，Bennett K，et al.High versus low dosing of oral colchicine for early acute gout flare：Twenty-four-hour outcome of the firstmulticenter，randomized，double-blind，placebo-controlled，parallel-group，dose-comparison colchicine study［J］.Arthritis and Rheumatism，2010，62（4）：1 060-1 068.

［5］陳軍，馬麗珍.不同劑量秋水仙堿治療痛風(fēng)急性發(fā)作的臨床療效對(duì)比［J］.中國生化藥物雜志，2012，33（3）：303-304.

［6］楊君霞，劉琳，王向黨.大劑量與小劑量秋水仙堿治療急性痛風(fēng)的比較［J］.中國醫(yī)師進(jìn)修雜志，2011，34（34）：50-54.

［7］李育紅，張清安，萬文軍.秋水仙堿兩種給藥方案治療痛風(fēng)急性發(fā)作的臨床觀察［J］.中國藥房，2013，24（28）：2 642-2 645.

［8］Terkeltaub RA，F(xiàn)urst DE，Digiacinto JL，et al.Novel evidence-based colchicine dose-reduction algorithm to predict and prevent colchicine toxicity in the presence of cytochrome P450 3A4/P-glycoprotein inhibitors［J］.Arthritis&Rheumatism，2011，63（8）：2 226-2 237.

［9］Morris I，Varughese G,Mattingly P，etal.秋水仙堿治療急性痛風(fēng)［J］.英國醫(yī)學(xué)雜志：中文版，2004，7（2）：121-122.

［10］Mandell BF.Low-dose and high-dose colchicine have comparable efficacy in the treatment of acute gout，but high dose carries significantly greater risk of adverse effects［J］.Evidence-Based Medicine，2010，15（6）：170-171.

［11］Jordan KM，Cameron JS，Snaith M，et al.British society for rheumatology

and british health professional in rheumatology guidelines for themanagementof gout［J］.Rheumatology（Oxford），2007，46（8）：1 372-1 374.

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M eta Analysis on Different Doses of Colchicine for Treating Acute Gout

Pu Yongjie1，Kong Weidong2，Xu Ting3
（1.Sichuan Provincial Consulting Institute for Medical and Health Technique，Chengdu，Sichuan，China 610000；2.Chengdu Municipal Inspection Insti
tute for Food and Drug，Chengdu，Sichuan，China 610000；3.West China Hospital，Sichuan University，Chengdu，Sichuan，China 610041）

Objective To systematically review the effectiveness and safety of different doses of colchicine for treating acute gout.M ethods The databases of PubMed，Cochrane Library，EMbase，WanFang Data，CNKI and VIP were retrieved by computer for including the randomized controlled trials（RCT）on colchicine for treating acute gout.The retrieval time was until January 2015.Two reviewers independently screened the literature according to the inclusion and exclusion criteria，extracted the data，and assessed the methodological quality of included RCT.Then the meta analysis was conducted by using RevMan 5.2.9 software.Results 4 RCT involving 317 patients were included.The meta analysis showed that compared with the high colchicine dose group，the low colchicine dose group had no statistical differences in the pain relief after medication［at 24 h after medication：RR=0.92，95%CI（0.62，1.36），P=0.67；at 32 h after medication：RR=0.90，95%CI（0.63，1.29），P=0.57］and the pain score reduction≥2 points［at 24 h after medication：RR=0.95，95%CI（0.75，1.19），P=0.65；at 32 h after medication：RR=0.94，95%CI（0.70，1.26），P=0.69］，but could alleviate the gastrointestinal tract reactions［RR=2.95，95%CI（2.24，3.89），P＜0.001］.Conclusion The existing evidences show that the low dose colchicine has the same efficacy to that of high dose colchicine and can reduce the gastrointestinal reactions for treating acute gout.

colchicine；acute gout；dose；meta analysis；randomized controlled trial

R195.1；R969.4；R971+.1

A

1006-4931（2015）16-0021-04

濮永杰，男，副主任藥師，碩士研究生，研究方向?yàn)榕R床藥學(xué)，（電子信箱）353885303@qq.com；徐王廷，博士研究生，主任藥師，研究方向?yàn)榕R床藥學(xué)和循證藥學(xué)，本文通訊作者，（電子信箱）tingx2009@163.com。

2015-01-27；

2015-03-19）