長鏈非編碼RNA與心力衰竭的關系

魏華民 常敏 吳紅金

摘要：過去認為長鏈非編碼RNA是轉錄“噪音”而無實際功能，現在逐漸發(fā)現其在調控基因表達、染色質修飾、調節(jié)mRNA轉錄等方面起重要作用。近年來對其在心力衰竭的病理進程、預后判斷及基因調控網絡中的作用已進行了初步研究。本研究就長鏈非編碼RNA與心力衰竭的關系作一簡要綜述。

關鍵詞：心力衰竭;長鏈非編碼RNA

中圖分類號：R541R256文獻標識碼：A

doi：10.3969/j.issn.16721349.2015.01.009

文章編號：16721349（2015）01002303

各種不同類型的長鏈非編碼RNA（long noncoding RNA，lncRNA）在心力衰竭過程中的調控作用逐漸成為近期的研究熱點。本研究就lncRNA的概念與分類，以及其在心力衰竭相關心臟發(fā)育及缺血、非缺血原因導致心力衰竭中的調控作用作一簡要綜述。

1lncRNA

研究證實，約90%以上的哺乳類動物基因組被轉錄，但目前關于心肌轉錄譜的研究主要集中在mRNA和microRNA，而這只占總轉錄本的約1%，另外的大部分被轉錄為lncRNA[1]。lncRNA是一類長度大于200個核苷酸，非編碼蛋白的RNA分子，存在于細胞核或細胞質內，是RNA聚合酶Ⅱ轉錄的副產物。長時間以來一直被認為是基因轉錄的“噪音”，不具有任何生物學功能。隨著人類基因組研究的進展，越來越多的證據表明，lncRNA在轉錄，轉錄后調控及表觀遺傳修飾等水平調控基因的表達并且在正常生理過程中也發(fā)揮重要作用[25]。

lncRNA有多種不同的來源，目前認為主要有以下5個方面[2]：①蛋白編碼基因結構中斷轉變?yōu)閘ncRNA;②染色質重新排列導致兩個未轉錄的基因與另外獨立的基因合并產生一個有多個外顯子的lncRNA;③由非編碼基因轉錄過程中產生;④由串聯復制產生鄰近的非編碼RNA;⑤插入一個轉座子而產生有功能的非編碼RNA。根據它們在基因組上相對于蛋白編碼基因的位置可以將lncRNA分為正義、反義、內含子、雙向、基因間五類[2，4]。詳見圖1。

2lncRNA與心力衰竭相關心臟發(fā)育

多種lncRNA動態(tài)參與了心臟的發(fā)育過程，其中與心臟功能相關的主要有Fendrr，其表達于新生的側

板中胚層，與心臟該層的發(fā)育過程有關，Fendrr可調節(jié)諸如GATA6，NKX25，FOXF1，TBX3，IRX3及

PITX2等重要轉錄因子啟動子的表觀遺傳變化及調節(jié)賴氨酸組蛋白H3的甲基化，在轉錄激活調節(jié)中起到重要作用。Fendrr表達缺失使心肌細胞在心臟發(fā)育的晚期階段增殖異常而導致心臟發(fā)育不全、心室壁變薄，進一步使大鼠因異常心臟功能而死亡[6]。此外，在胚胎心臟成型的過程中，仍有許多諸如Braveheart等lncRNA參與[7]，這可能與先天性心臟病等心臟發(fā)育異常所致的心力衰竭有關。

3lncRNA與心力衰竭

除先天發(fā)育異常所致的各種心臟病心力衰竭外，常見的缺血性心力衰竭如冠心病心力衰竭，非缺血性心力衰竭如肥厚型心肌病、擴張型心肌病等疾病導致的心力衰竭均有l(wèi)ncRNA的參與，其中71%為線粒體lncRNA，且衰竭心肌lncRNA的表達存在病因學差異，和mRNAs或microRNAs相比，其表達譜的差異能區(qū)分缺血或非缺血性心力衰竭[8]。

3.1lncRNA與缺血性心力衰竭不同來源的lncRNA在心力衰竭中可能有不同的價值，在心臟重塑，預后判斷、心功能影響等方面有不同的作用。Li等[9]對此進行了初步研究，發(fā)現在異丙腎上腺素誘發(fā)的缺血性急性心力衰竭大鼠模型中，通過基因芯片篩選及熒光定量PCR驗證，發(fā)現心臟組織、全血及血漿中共有32個lncRNA表達量高于2倍，且存在不同的變化，大多數正義lncRNA在此三種樣本中表達一致，而反義lncRNA只與心臟組織中基因表達相同，與血漿或全血中的改變相反，這樣的現象使我們認識到心力衰竭時lncRNA可能來源于外周血細胞或其他組織，與損傷帶來的lncRNA異常表達相互影響，即保護性lncRNA與損傷性lncRNA相互作用，從而在心臟的損傷修復中起到一定的作用。

一項關于心肌梗死后心力衰竭的研究經全基因組分析發(fā)現，心臟組織中l(wèi)ncRNA 不僅在心肌梗死后心力衰竭過程中的心肌重塑起到調節(jié)作用，而且可作為心肌梗死后心力衰竭的預后指標。心肌組織的芯片分析發(fā)現，2831個lncRNA分子探針中有許多不同種類的lncRNA參與心臟重構的過程，其中最主要的為NR028427及ENSMUST00000100512，分別命名為心肌梗死相關轉錄因子1（MIRT1）和心肌梗死相關轉錄因子2（MIRT2），它們均和多種心肌重構基因有關，并和心臟射血功能呈正相關[10]。另一項關于缺血性心力衰竭心臟組織lncRNA 的研究發(fā)現，和mRNAs或microRNAs相比，心肌病相關lncRNA的表達對血流動力學變化更為敏感，且發(fā)現順式作用元件調控基因表達是心臟lncRNA激活的主要機制，與反式作用因子無關[8]。

在外周血細胞部分lncRNA表達分析的研究中，證實另外2個lncRNA KCNQ1OT1與ANRIL在包括人口特征、臨床數據及心臟生化指標的多參數模型中，也具有增加預后判斷的價值，也是心室重構的潛在相關指標[11]。最近的一項研究顯示，無論是心肌梗死后心力衰竭還是非缺血原因導致的心力衰竭，線粒體lncRNA uc022bps.1（LIPCAR）可獨立于其他風險指標，預測心血管疾病相關死亡[12]。

3.2lncRNA與非缺血性心力衰竭心力衰竭的另一個重要方面是適應不良性心肌細胞肥大，多由壓力負荷或血管緊張素Ⅱ等因素導致，研究發(fā)現lncRNA可作為該種心力衰竭的潛在治療靶點。在血管緊張素Ⅱ導致的小鼠心肌肥厚和細胞肥大的模型中，心肌肥厚相關因子CHRF可作為內源性海綿體，抑制miR489的表達及活性，而高表達的miR489可通過下調目的基因即髓樣分化因子初次應答基因88（Myd88）的表達而起到抑制心肌肥厚的作用，所以CHRF可作為心肌肥厚的潛在治療靶點[5]。

在主動脈縮窄造成的壓力負荷模型中，Han等[13]揭示了一種全新的心力衰竭相關lncRNA染色質相互作用機制，發(fā)現在心臟收縮相關分子發(fā)動機蛋白的編碼基因位點，即肌球蛋白重鏈7（Myh7）基因位點的轉錄本中，存在一系列的lncRNA，小鼠的這些轉錄本被命名為肌球蛋白重鏈相關RNA轉錄本（Myheart或Mhrt），Mhrt表達抑制是病理性壓力負荷導致肥厚性心肌病的關鍵環(huán)節(jié)，恢復其表達水平可使心臟免于過度肥厚及發(fā)生心力衰竭，這種心臟保護性的lncRNA可能也是心力衰竭治療的潛在靶點。

4小結

lncRNA作為表觀遺傳學重要的研究范疇之一，其在心臟的發(fā)育、心力衰竭發(fā)生發(fā)展中的作用逐漸被認識。但仍有許多l(xiāng)ncRNA的確切作用尚不清楚，它們之間的相互作用及其與其他非編碼及編碼RNA 之間的網絡調控作用尚需進一步研究。相信隨著基因芯片及新一代基因測序技術的廣泛應用，更多的lncRNA在心力衰竭的作用將被揭示，這都將為心力衰竭的診斷、治療及預后判斷以及中藥抗心力衰竭的機制研究等提供新視角。

參考文獻：

[1]Mattick JS.The central role of RNA in human development and cognition[J].FEBS Lett，2011，585：16001616.

[2]Ponting CP，Oliver PL，Reik W.Evolution and functions of long noncoding RNAs[J].Cell，2009，136：629641.

[3]Carninci P，Kasukawa T，Katayama S，et al.The transcriptional landscape of the mammalian genome[J].Science，2005，309：15591563.

[4]Peters T，Schroen B.Missing links in cardiology：long noncoding RNAs enter the arena[J].Pflugers Arch，2014，466：11771187.

[5]Wang K，Liu F，Zhou LY，et al.The long noncoding RNA CHRF regulates cardiac hypertrophy by targeting miR489[J].Circ Res，2014，114：13771388.

[6]Guttman M，Donaghey J，Carey BW，et al.lincRNAs act in the circuitry controlling pluripotency and differentiation[J].Nature，2011，477：295300.

[7]Klattenhoff CA，Scheuermann JC，Surface LE，et al.Braveheart，a long noncoding RNA required for cardiovascular lineage commitment[J].Cell，2013，152：570583

[8]Yang KC，Yamada KA，Patel AY，et al.Deep RNA sequencing reveals dynamic regulation of myocardial noncoding RNAs in failing human heart and remodeling with mechanical circulatory support[J].Circulation，2014，129：10091021.

[9]Li D，Chen G，Yang J，et al.Transcriptome analysis reveals distinct patterns of long noncoding RNAs in heart and plasma of mice with heart failure[J].PLoS One，2013，8：e77938.

[10]Zangrando J，Zhang L，Vausort M，et al.Identification of candidate long noncoding RNAs in response to myocardial infarction[J].BMC Genomics，2014，15：460.

[11]Vausort M，Wagner DR，Devaux Y.Long noncoding RNAs in patients with acute myocardial infarction[J].Circ Res，2014，115：668677.

[12]Dorn GW.LIPCAR：A mitochondrial lnc in the noncoding RNA chain[J] Circ Res，2014，114：15481550.

[13]Han P，Li W，Lin CH，et al.A long noncoding RNA protects the heart from pathological hypertrophy[J].Nature，2014，514：102106.

（收稿日期：20141110）

（本文編輯王雅潔）