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    促透劑在中藥經(jīng)皮給藥制劑中應(yīng)用及研究進(jìn)展

    2015-10-21 18:44:32張娟玲等
    中國中醫(yī)藥信息雜志 2015年9期
    關(guān)鍵詞:綜述

    張娟玲等

    摘要:中藥經(jīng)皮給藥制劑是目前國內(nèi)研究的熱點(diǎn),促透劑在處方中的合理應(yīng)用及其評(píng)價(jià)方法也日益受到重視。本文綜述了近年來天然促透劑與合成促透劑在中藥經(jīng)皮給藥制劑處方設(shè)計(jì)中的應(yīng)用,并分析了其中存在的問題及發(fā)展前景。

    關(guān)鍵詞:天然促透劑;合成促透劑;中藥經(jīng)皮給藥制劑;綜述

    DOI:10.3969/j.issn.1005-5304.2015.09.041

    中圖分類號(hào):R283.6 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A 文章編號(hào):1005-5304(2015)09-0134-03

    Research Progress and Application of Penetration Enhancers in TCM Transdermal Medicine Delivery Preparations ZHANG Juan-ling1, WANG Ying2, YAO Xing-chen3, DUAN Ya-bin3, LI Xiang-yang3 (1.College of Ecological and Environment Engineering, Qinghai University, Xining 810016, China;2.Pharmacy Department, Huangzhong First People's Hospital, Huangzhong 811600, China;3.Medical College, Qinghai University, Xining 810001, China)

    Abstract:Because TCM transdermal medicine delivery preparations are hot spots in domestic researches, the rational application of penetration enhancers in prescriptions and the evaluation methods become increasingly important. This article reviewed the recent application of natural penetration enhancers and synthetic penetration enhancers in the prescription design of TCM transdermal medicine delivery preparations, and analyzed the existing problems and development prospects.

    Keywords:natural penetration enhancers;synthetic penetration enhancers;TCM transdermal medicine delivery preparations;review

    促透劑不僅能可逆地改變皮膚角質(zhì)層的屏障功能,又能在不損傷任何活性細(xì)胞的條件下,輔助藥物穿過角質(zhì)層,擴(kuò)散通過皮膚,由毛細(xì)血管進(jìn)入體循環(huán)。中藥經(jīng)皮給藥制劑,是在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下,發(fā)揮局部作用或全身治療作用的中藥外用制劑,經(jīng)皮吸收,可避免肝臟首過效應(yīng)。中藥處方多為復(fù)方,成分復(fù)雜,但經(jīng)皮給藥制劑要求藥物分子量小,溶解度適宜,且載藥量小,因此中藥經(jīng)皮給藥制劑的透皮吸收受到一定限制。研究和選用高效促透劑成為中藥經(jīng)皮給藥制劑研究的重要方面。

    目前,促透劑主要分為天然促透劑與合成促透劑。天然促透劑多為辛溫解表藥、開竅藥、活血藥、芳香化濕藥等,具有起效快、不良反應(yīng)少、污染小等優(yōu)點(diǎn),其主要包括萜類、內(nèi)酯、生物堿等,以萜類研究較多,包括單萜、倍半萜及精油等。合成促透劑主要包括氮酮及其類似物、吡咯烷酮及其同系物、氨基酸及其衍生物、雙氧環(huán)烷類、有機(jī)酸及其酯、醇類、亞砜類、磷脂和磷酸鹽以及酰胺類等。

    1 天然促透劑

    高氏等[1]以離體昆明種小鼠皮膚為透皮吸收屏障,發(fā)現(xiàn)丁香油和高良姜油均能促進(jìn)阿魏酸的透皮吸收。蘇氏等[2]以大鼠離體外翻小腸為透皮吸收屏障,研究川芎對(duì)豆腐果苷的促進(jìn)吸收作用,結(jié)果表明,川芎可將豆腐果苷60 min內(nèi)累積滲透量從53.72 ?g提高至335.48 ?g。王氏等[3]采用改良Franz擴(kuò)散池裝置,以大鼠背皮為透皮吸收屏障,研究了冰片、薄荷腦對(duì)鉤藤中鉤藤堿透皮吸收的影響,結(jié)果顯示,5%冰片能將鉤藤堿透皮速率提高2.24倍,5%薄荷腦能將鉤藤堿透皮速率提高1.95倍。夏氏等[4]以離體小鼠鼠皮為透皮吸收屏障,比較了薄荷腦與氮酮對(duì)積雪草苷體外透皮吸收的影響,結(jié)果表明,1.0%薄荷腦對(duì)積雪草苷的體外透皮效果優(yōu)于0.5%和2.0%時(shí),但其滲透效果次于氮酮。閆氏等[5]采用YB-P6型智能透皮試驗(yàn)儀,以小鼠離體腹部皮膚為吸收屏障,考察12 h內(nèi)芥子油、吳茱萸揮發(fā)油、大黃總蒽醌3種促滲劑對(duì)芍藥苷透皮吸收的影響。結(jié)果顯示:吳茱萸揮發(fā)油的增滲倍數(shù)最大,為22.6倍;芥子油次之,為9.40倍。魏氏等[6]通過考察12 h內(nèi)吳茱萸揮發(fā)油、芥子油、大黃總蒽醌3種促滲劑對(duì)阿魏酸透皮吸收的影響。結(jié)果顯示:芥子油的增滲倍數(shù)最大,為4.39倍;大黃總蒽醌次之,為2.77倍。白氏等[7]采用Franz擴(kuò)散池法,以CD-1裸鼠腹皮作為透皮吸收屏障,研究川芎提取物中有效成分阿魏酸的透皮吸收特性。結(jié)果顯示,川芎提取物中阿魏酸的透皮速率為(0.0944±0.0494) μg/(cm2·min)。

    2 合成促透劑

    2.1 單一合成促透劑

    王氏等[8]以香芹醇作為先導(dǎo)化合物,合成了8個(gè)新型脂肪酸香芹醇酯類衍生物,發(fā)現(xiàn)當(dāng)香芹醇酯碳鏈長度為C8~C12時(shí)促透作用最強(qiáng),香芹醇十二酸酯在貼劑中促透作用最強(qiáng),促透劑角質(zhì)層滯留量與其經(jīng)皮滲透活性呈拋物線關(guān)系。林氏等[9]研究顯示,5%氮酮可明顯提高復(fù)方蟾酥鎮(zhèn)痛巴布膏劑中華蟾酥毒基和脂蟾毒配基的吸收速度及吸收量。王氏等[10]以大鼠背皮為透皮吸收屏障,研究了不同促透劑對(duì)鉤藤中鉤藤堿的透皮吸收影響,發(fā)現(xiàn)5%氮酮能將鉤藤堿的透皮速率提高2.44倍。何氏等[11]研究發(fā)現(xiàn),在頸瘤康貼膏劑中,1%、2%氮酮對(duì)土貝母苷甲透皮速率符合對(duì)數(shù)正態(tài)分布模型,3%氮酮對(duì)土貝母苷甲透皮速率符合威布爾分布模型;1%氮酮的藥物累積透皮量是不加氮酮的4.5~4.9倍,是加2%氮酮的1.4~1.5倍;1%氮酮的藥物透皮速度是加2%氮酮的4.2~5.6倍。楊氏等[12]采用改良Franz擴(kuò)散池裝置,以離體小鼠皮膚為透皮吸收屏障測得,在刺山柑果凝膠膏中,20 mg/g氮酮對(duì)其有效成分蘆丁的促滲倍數(shù)為1.26倍。祁氏等[13]研究表明,以3%氮酮制備的馬錢子堿貼劑的透皮吸收速率及累積透過量優(yōu)于以3%氮酮和3%薄荷腦合用制備的馬錢子堿貼劑。 2.2 復(fù)合合成促透劑

    梁氏等[14]采用Franz(是擴(kuò)散池的一種類型)單室擴(kuò)散池法,以雄性SD大鼠皮膚為吸收屏障,對(duì)肉桂提取物凝膠中肉桂酸的滲透速率進(jìn)行考察,發(fā)現(xiàn)以2%氮酮-丙二醇(1∶1)作促透劑時(shí),透皮吸收效果最佳。隋氏等[15]采用改良Franz擴(kuò)散池裝置,對(duì)中藥丁香貼劑中丁香苦苷的透皮吸收情況進(jìn)行了研究,發(fā)現(xiàn)氮酮在促進(jìn)丁香苦苷的體外滲透過程中起主導(dǎo)作用,丙二醇發(fā)揮協(xié)同作用;二者合用較各自單獨(dú)使用時(shí)效果更佳,體外透皮速率達(dá)68.516 mg/(cm2·h)。于氏等[16]在對(duì)乳腺康巴布劑中丹參酮ⅡA經(jīng)皮滲透量的研究中,采用體外智能透皮儀,通過模擬丹參酮ⅡA透皮吸收的動(dòng)力學(xué)方程,發(fā)現(xiàn)3%氮酮與5%丙二醇聯(lián)合使用時(shí),丹參酮ⅡA的累積透過量和透皮釋放速度最大。李氏等[17]在對(duì)骨傷凝膠膏劑中柚皮苷的研究中,采用改良Franz擴(kuò)散池法,對(duì)其釋放度和透皮吸收情況研究,發(fā)現(xiàn)5%氮酮和5%丙二醇聯(lián)合使用時(shí),柚皮苷24 h累積釋放率為83.48%,累積透皮吸收率為46.59%;柚皮苷體外釋藥和透皮吸收均符合威布爾分布方程。付氏[18]在中藥紅花乳膏超聲波體外經(jīng)皮給藥的實(shí)驗(yàn)研究中,以SD雄性大鼠腹部皮膚為吸收屏障,結(jié)果顯示,當(dāng)在紅花乳膏中加入2%氮酮和10%丙二醇時(shí),羥基紅花黃色素A的累積滲透量顯著增高。張氏[19]在中藥延胡索超聲體外經(jīng)皮給藥的實(shí)驗(yàn)研究中,以SD雄性大鼠腹部皮膚為吸收屏障,超聲頻率1000 kHz的條件下作用20 min,結(jié)果顯示,以4%氮酮和5%丙二醇聯(lián)合使用作促透劑時(shí),延胡索乙素累積滲透量是不加任何促透劑的17.56倍。

    3 存在問題及展望

    由于中藥經(jīng)皮給藥制劑可以進(jìn)入體循環(huán)而發(fā)揮全身作用,因此,在加入促透劑之前,須注意以下幾點(diǎn):①對(duì)中藥復(fù)方各成分進(jìn)行考察,避免有毒藥物對(duì)身體造成傷害;②對(duì)處方中促透劑的用量和加入方式進(jìn)行確認(rèn);③進(jìn)行動(dòng)物透皮吸收藥代動(dòng)力學(xué)的比較研究;④進(jìn)行長期毒性試驗(yàn)。

    中藥經(jīng)皮給藥制劑多為復(fù)方,其多成分和多靶點(diǎn)的特點(diǎn)為藥代動(dòng)力學(xué)研究帶來了困難,單一成分的滲透動(dòng)力學(xué)研究方法[20]不能全面反映中藥復(fù)方經(jīng)皮給藥的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn),因此,對(duì)中藥復(fù)方經(jīng)皮給藥制劑的藥代動(dòng)力學(xué)研究仍有廣闊的研究前景。

    此外,促透劑與輔料間可能存在促進(jìn)或抵消作用,比如聚乙二醇、液體石蠟、凡士林與氮酮有較強(qiáng)的親和力,會(huì)影響藥物向角質(zhì)層的分配,從而影響其透皮吸收作用。關(guān)于輔料對(duì)促透劑的影響,目前在處方設(shè)計(jì)的研究報(bào)道中較少。因此,建議在處方設(shè)計(jì)時(shí)加入輔料的因素,以得到更加優(yōu)良的處方配比。

    參考文獻(xiàn):

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    (收稿日期:2014-09-23)

    (修回日期:2014-11-23;編輯:梅智勝)

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