西格列汀聯(lián)合精蛋白鋅重組人胰島素治療2型糖尿病的療效觀察

章憲忠　陳軒芹　沈建國

西格列汀聯(lián)合精蛋白鋅重組人胰島素治療2型糖尿病的療效觀察

章憲忠陳軒芹沈建國

目的 觀察西格列汀聯(lián)合精蛋白鋅重組人胰島素治療2型糖尿病的療效。方法 60例使用精蛋白鋅重組人胰島素混合注射液優(yōu)泌林70/30治療＞3個月，胰島素總量＞30U/d，且糖化血紅蛋白≥8.0%的2型糖尿病患者，隨機分為觀察組和對照組，觀察組加用西格列汀片100mg，1次/d，對照組加用二甲雙胍片0.5g，2次/d治療，療程均為12周，比較治療前后空腹血糖（FPG）、餐后2h血糖（2hPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、胰島素敏感性、胰島素分泌指數(shù)（HOMA-β）、胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）、每日胰島素總量變化及低血糖發(fā)生情況。結(jié)果 治療12周后，觀察組及對照組FPG、2hPG、HbA1c、HOMA-IR均有下降，HOMA-β升高，與對照組比較，觀察組FPG［（6.8±0.8）mmol/L vs（7.1±0.5）mmol/L］、2hPG［（8.1±0.8）mmol/L VS（8.9±3.1）mmol/L］、HbA1c［（6.4±0.8）%vs（6.6±0.7）%］、HOMA-IR（2.6±0.6 vs 2.9±0.5）下降更顯著（P＜0.05），HOMA-β升高優(yōu)于對照組（5.8±0.4）vs（4.8±0.4），（P＜0.05）。對照組治療前后每日胰島素總量無明顯變化，觀察組在治療后每日胰島素總量明顯減少［（28.3±2.6）vs（34.6±3.4），（P＜0.05）］，兩組在低血糖發(fā)生頻次上差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論 對于胰島素治療血糖控制不佳的2型糖尿病患者，加用西格列汀治療，可有效控制血糖，降低糖化血紅蛋白，減少胰島素使用劑量，并且不增加低血糖發(fā)生風(fēng)險，西格列汀聯(lián)合胰島素治療是一種安全有效的治療方法。

西格列汀 精蛋白鋅重組人胰島素 2型糖尿病

隨著糖尿病病程的進(jìn)展，絕大多數(shù)2型糖尿病患者需使用胰島素治療控制血糖，由于2型糖尿病患者大多存在胰島素抵抗，雖經(jīng)胰島素治療后血糖仍然可能控制不佳，本資料觀察該類患者精蛋白鋅重組人胰島素混合注射液（優(yōu)泌林70/30）加用西格列汀后的療效，提供該類患者新的治療途徑。

1　臨床資料

1.1一般資料 選擇2012年6月至2013年12月浙江省新昌縣人民醫(yī)院門診及住院收治使用精蛋白鋅重組人胰島素混合注射液（優(yōu)泌林70/30）治療，每日胰島素總量＞30U，HbA1c≥8.0%的2型糖尿病患者60例，排除嚴(yán)重糖尿病急慢性并發(fā)癥，心、肝、腎功能不全及腫瘤患者，按照隨機數(shù)字表簡單隨機化分組，分為兩組，每組30例。觀察組男15例，女15例；平均年齡（50±9.5）歲。對照組男15例，女15例；平均年齡（51±10.1）歲。兩組在年齡、性別、身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、病程、血壓、血脂比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2治療方法 所有分組患者繼續(xù)精蛋白鋅重組人胰島素混合注射液優(yōu)泌林70/30治療，均給予飲食控制及適當(dāng)運動，觀察組加用磷酸西格列汀片（默沙東公司）100mg，1次/d，口服；對照組加用二甲雙胍片（中美上海施貴寶制藥有限公司）0.5g，2次/d，口服，療程均為12周，期間監(jiān)測血糖變化，調(diào)整胰島素劑量，記錄治療過程中低血糖不良事件發(fā)生情況。

1.3觀察指標(biāo) 比較治療前后兩組患者空腹血糖（FPG）、餐后2h血糖（2hPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、胰島素分泌指數(shù)（HOMA-β）、胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）、每日胰島素總量變化、低血糖發(fā)生頻次，（低血糖標(biāo)準(zhǔn)：血糖＜3.9mmol/L，伴或不伴有心慌、大汗、手抖等低血糖癥狀，嚴(yán)重低血糖標(biāo)準(zhǔn)：血糖＜2.8mmol/L，并伴有心慌、大汗、手抖等低血糖癥狀；治療目標(biāo)血糖：FPG＜7.0mmol/L，2hPG＜10.0mmol/L，目標(biāo)糖化血紅蛋白：HbA1c＜7.0%）。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計軟件。計量資料以（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組治療前后FPG、2hPG、HbA1c、HOMA-β、HOMA-IR、胰島素總量比較 見表1。

表1　治療前后兩組FPG、2hPG、HbA1c、HOMA-β、HOMA-IR、胰島素總量比較（x±s）

2.2兩組低血糖發(fā)生頻次比較 由于治療期間嚴(yán)密監(jiān)測血糖及調(diào)整胰島素劑量，兩組均未見嚴(yán)重低血糖反應(yīng)，對照組低血糖反應(yīng)5人次，觀察組低血糖反應(yīng)3人次，與治療前比較，低血糖發(fā)生頻次兩組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

3　討論

西格列汀作為二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑，可抑制β細(xì)胞凋亡，促進(jìn)β細(xì)胞新生，增加2型糖尿病患者β細(xì)胞數(shù)量，明顯降低患者血糖，可以抑制二肽基肽酶，使胰高糖素樣肽-1（GLP-1）作用時間延長，而GLP-1在葡萄糖依賴性方式促胰島素分泌調(diào)節(jié)血糖穩(wěn)態(tài)的同時，還可以促進(jìn)β細(xì)胞增殖，改善β細(xì)胞功能［1］，Vilsboll等［2］進(jìn)行了胰島素與西格列汀聯(lián)合用藥的多中心、雙盲、隨機對照試驗，結(jié)果顯示24周時西格列汀組和對照組相比空腹血糖和HbAlc水平明顯下降；和安慰劑對照組的不良反應(yīng)和嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生幾率相似。James等［3］研究結(jié)果顯示，使用DPP-4抑制劑西格列汀治療10周，能顯著增加胰島β細(xì)胞數(shù)量，使β細(xì)胞與α細(xì)胞的比例恢復(fù)正常，從而增加葡萄糖依賴的胰島素分泌，抑制不適當(dāng)?shù)囊雀咛撬胤置?，使血糖控制達(dá)標(biāo)。

本資料結(jié)果顯示，對于使用胰島素治療但血糖控制差的2型糖尿病患者，加用二甲雙胍及西格列汀治療均可使FPG、2hPG下降，但相對于聯(lián)合二甲雙胍治療組，西格列汀組治療12周后，F(xiàn)PG、2hPG下降更明顯，結(jié)果與相關(guān)研究一致［4～6］。其機制可能是西格列汀通過抑制二肽基肽酶，延緩GLP-1失活，而進(jìn)餐后GLP-1增加胰島素分泌占餐后胰島素分泌的50%～70%，因此，加用西格列汀后，更有效的降低餐后血糖水平。二甲雙胍及西格列汀同時具有減少肝糖輸出功能，均能控制空腹血糖水平，但本資料提示聯(lián)合使用西格列汀較二甲雙胍對空腹血糖控制更理想，同時，由于空腹及2hPG下降更顯著，聯(lián)用西格列汀組中，HbA1c下降幅度優(yōu)于聯(lián)用二甲雙胍組，且在觀察組自身治療前后對照中亦有顯著改善，說明西格列汀聯(lián)合胰島素治療，可以有效控制血糖，并降低HbAlc水平，提高治療達(dá)標(biāo)率。

Riche等［7］的薈萃分析表明，與安慰劑組相比，西格列汀可明顯改善穩(wěn)態(tài)模式、評估法胰島素分泌指數(shù)（HOMA-B），并且能顯著降低胰島素原/胰島素比值（PI/IR）水平。凌雪梅［8］在關(guān)于沙格列汀的meta分析中亦指出使用沙格列汀治療后，可有效改善Homa-β指數(shù)和Homa-IR指數(shù)，對2型糖尿病患者β細(xì)胞功能恢復(fù)起到一定促進(jìn)作用。本資料中，在胰島素使用總量比較上，聯(lián)用西格列汀組在治療12周后，胰島素總量明顯下降，且HOMA-IR較治療前降低，HOMA-β升高，相對于聯(lián)用二甲雙胍組，及自身治療前后對照，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），而在對照組中，加用二甲雙胍治療后，胰島素總量有所下降，但同組治療前后比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），且HOMA-IR、HOMA-β在治療前后比較亦無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），但在對照組中，HOMA-IR有一定下降趨勢，這可能與本資料觀察時間不長有關(guān)，延長觀察時間后，對照組HOMA-IR、HOMA-β是否能改善，有待今后進(jìn)一步觀察證實。胰島素治療血糖控制差的2型糖尿病患者中，加用西格列汀，可以促進(jìn)胰腺β細(xì)胞功能得到恢復(fù)，減輕胰島素抵抗，減少胰島素用量，這與國內(nèi)研究報道的西格列汀可以增強胰島素敏感性的結(jié)果相一致［5］。

在低血糖發(fā)生風(fēng)險方面，本資料結(jié)果顯示，觀察組在降低空腹及2hPG的前提下，并未顯著增加低血糖的發(fā)生，兩組低血糖發(fā)生頻次在治療前后差異并無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），這可能與入組前，選取患者本身胰島素使用劑量已較大，在治療期間，監(jiān)測血糖較嚴(yán)密，以及在胰島素控制血糖滴定過程中相對較謹(jǐn)慎有關(guān)。

總之，西格列汀作為基于腸促胰素治療2型糖尿病的新藥，聯(lián)合胰島素使用，可開辟新的控制血糖途徑、有效控制血糖、促進(jìn)HbA1c達(dá)標(biāo)同時，還促進(jìn)胰腺β細(xì)胞功能恢復(fù)，增強胰島素敏感性，改善胰島素抵抗，并且不增加低血糖發(fā)生風(fēng)險，適合在臨床推廣應(yīng)用。

1 張儒雅，陸菊明.DPP-4抑制劑在2型糖尿病治療中的應(yīng)用.中華內(nèi)分泌代謝雜志，2011，27（1）：增錄1a1～1a4.

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3 James M U， John Woods， Yun Ping Zhou， et al . Chronic inhibition of dipeptidylpept idase- 4 with a Sitagliptin analog preserves Pancreatic β-cell mass and function in a rodent model of type 2 diabetes. Diabetes，2006， 55： 1695.

4 Hong ES，Khang AR，Yoon JW，et al. Comparison between sitagliptin as add-on therapy to insulin and insulin dose-increase therapy in uncontrolled Korean type 2 diabetes：CSI study. Diabetes Obes Metab，2012， 14（9）：795～802.

5 Shimoda S， Iwashita S， Ichimori S，et al.Efficacy and safety of sitagliptin as add-on therapy on glycemic control and blood glucose fluctuation in Japanese type 2 diabetes subjects ongoing with multiple daily insulin injections therapy. Endocr J. ，2013，60（10）：1207～1214.

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7 Riche DM，East HE，Riche KD. Impact of sitagliptin on markers of betacell function： a meta-analysis. Am J Med Sci，2009，337（5）：321～318.

8 凌雪梅，楊春霞. 沙格列汀改善2型糖尿病患者β細(xì)胞功能的Meta分析. 中國循證醫(yī)學(xué)雜志，2013，13（4）：436～440.

Objective To observe the efficacy of Sitagliptin combined with insulin on type 2 diabetes mellitus. Methods Sixty patients were randomly divided into observation group and control group，all of them with the HbA1c higher than 8.0%，and received the treatment of mixed protamine zinc recombinant human insulin more than 30U per day for at least 3 months，the patients in observation group received 100mg Sitagliptin per day，and in control group received 500mg metformin 2 times a day，meantime，all the groups continue mixed protamine zinc recombinant human insulin . After 12 weeks，we detected and analyzed the levers of fast plasma glucose（FPG），2 hour postprandial glucose（2hPG），HbA1c，β-cell function index（HOMA-β），insulin resistance index（HOMA-IR），the dose of insulin and the incidences rate of hypoglycemia. Results the levers of FPG，2hPG，HbA1c，HOMA-IR，were decreased and HOMA-β was increased after treatment in 2 groups. Compared with control group，the levers of FPG（6.8±0.8mmol/L vs 7.1±0.5mmol/L）、2hPG（8.1±0.8mmol/L vs 8.9±3.1mmol/L），HbA1c6.4±0.8% vs 6.6±0.7%），HOMA-IR（2.6±0.6 vs. 2.9±0.5）were decreased more significantly in observation group（P＜0.05），and the HOMA-β was better（5.8±0.4 vs 4.8±0.4 P＜0.05）. the dosage of insulin in observation group was signifi cantly decreased（28.3±2.6 vs 34.6±3.4 P＜0.05），and no serious of hypoglycemia was observed in 2 groups. Conclusions Sitagliptin can be given to the type 2 diabetes patients suffering from large dose of insulin without a satisfactory control of blood glucose.It can help these patients control sugar more effectively，reduce HbA1c，decrease insulin doses，and do not increase the risk of hypoglycemia，making the treatment of Sitagliptin combined with insulin a safe and effective method.

Sitagliptin Insulin Type 2 diabetes mellitus

312500 浙江省新昌縣人民醫(yī)院內(nèi)分泌科（章憲忠 陳軒芹）310003浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科（沈建國）