Ghrelin與肝臟疾病關(guān)系的研究進(jìn)展

薛 倩，王晶桐，劉玉蘭

北京大學(xué)人民醫(yī)院消化內(nèi)科，北京 100044

Ghrelin自1999年發(fā)現(xiàn)以來，一直深受研究者的重視，大量研究發(fā)現(xiàn)Ghrelin與多種疾病相關(guān)，如厭食、胃輕癱、心力衰竭、慢性阻塞性肺疾病[1-3]，并發(fā)現(xiàn)對(duì)心臟、肝臟、胃腸道、胰腺等多種器官和細(xì)胞有保護(hù)作用[4-6]。肝臟作為全身最大的臟器，可以滅活多種體內(nèi)胃腸激素，是某些胃腸激素分解代謝的重要場所，同時(shí)部分胃腸激素也可作用于肝臟，影響肝臟疾病的進(jìn)展。Ghrelin作為一種新發(fā)現(xiàn)的胃腸激素，與肝臟疾病的關(guān)系備受關(guān)注。

1 Ghrelin的概述

1.1 結(jié)構(gòu)及受體 1999年，Kojima等[7]首次發(fā)現(xiàn)一種包含28個(gè)氨基酸的腦腸肽，為生長激素促分泌素受體(growth hormone secretagogue receptor，GHSR)的內(nèi)源性配體，命名為Ghrelin，N端第3位絲氨酸殘基的N辛酞化是其生物活性的必要修飾。人體內(nèi)Ghrelin主要由胃底部X/A樣細(xì)胞分泌，其編碼基因位于第3號(hào)染色體(3p25-26)。

Ghrelin及其受體主要分布在胃腸道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，包括下丘腦、腦垂體、海馬體、心臟、胃腸道、胰腺、腎臟等，其中以胃組織中含量最高。Ghrelin的受體(GHSR)是一種典型的G-蛋白偶連受體，含有7個(gè)跨膜區(qū)域，除分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道外，腎及生長激素瘤等神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤內(nèi)也有GHSR的表達(dá)。GHSR有2個(gè)亞型，為GHSR1a和GHSR1b，功能性受體GHSR1a在下丘腦、海馬結(jié)構(gòu)和垂體有豐富表達(dá)，其他腦區(qū)如杏仁核、大腦皮質(zhì)、背側(cè)丘腦等也有表達(dá)。GHSR1b則由可變剪切引起GHSR1a羥基端縮減產(chǎn)生，無生物學(xué)活性[8]。

1.2 生理作用 Ghrelin作為一種胃腸激素，有多種生物學(xué)功能，在中樞及外周系統(tǒng)如消化系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)，Ghrelin通過其經(jīng)典途徑GHSR發(fā)揮多種生物學(xué)作用。目前認(rèn)為，Ghrelin家族成員主要包括辛?；疓hrelin和去辛?；疓hrelin(DAG)、肥胖抑制素(Obestatin)、胃動(dòng)素(Motilin)、Ghrelin-O-?；D(zhuǎn)移酶(Ghrelin-O-acyltransferase，GOAT)及 GHSR。

人體內(nèi)Ghrelin主要以辛?；腿バ刘；瘍煞N形式存在，其中，辛酰化Ghrelin發(fā)揮主要生理功能，包括提高食欲、促進(jìn)胃酸分泌及胃運(yùn)動(dòng)，去辛?；疓hrelin可發(fā)揮拮抗作用，降低胃竇部的快速運(yùn)動(dòng)及食欲。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，肥胖抑制素可拮抗Ghrelin的食欲促進(jìn)作用及下調(diào)進(jìn)食后胃竇、十二指腸的運(yùn)動(dòng)活性[9]。胃動(dòng)素與Ghrelin相似，具有刺激胃酸分泌和胃蠕動(dòng)作用，可加快胃排空。Ghrelin生理功能概括如下(見表1):(1)促進(jìn)生長激素釋放:Ghrelin可結(jié)合于垂體生長激素細(xì)胞表面的GHSR，發(fā)揮潛在的生長激素釋放促進(jìn)因子的作用[10];(2)促進(jìn)進(jìn)食:Ghrelin增加攝食行為，刺激食欲，促進(jìn)進(jìn)食[11];(3)促進(jìn)胃酸分泌及胃腸道運(yùn)動(dòng):Ghrelin可通過迷走神經(jīng)介導(dǎo)促進(jìn)胃酸的分泌，激活移行性運(yùn)動(dòng)復(fù)合波(migrating motor complex，MMC)調(diào)節(jié)胃腸運(yùn)動(dòng)[12];(4)維持體質(zhì)量:對(duì)于神經(jīng)性厭食癥、惡病質(zhì)狀態(tài)及肥胖患者，其血漿中Ghrelin水平與體質(zhì)量呈負(fù)相關(guān)[13];(5)調(diào)節(jié)血糖:Ghrelin可影響肝臟糖代謝及胰島素水平，進(jìn)而調(diào)節(jié)外周血糖穩(wěn)態(tài)[14]。(6)抗炎作用:Ghrelin通過抑制促炎因子產(chǎn)生發(fā)揮抗炎作用[15];(7)肝臟保護(hù)作用:Ghrelin在大鼠中發(fā)現(xiàn)有肝臟保護(hù)作用，可依靠胰島素生長因子(insulin-like growth factor 1，IGF1)、腫瘤壞死因子(tumour necrosis factor α，TNF-α)、一氧化氮等降低氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)[16];(8)心血管調(diào)節(jié)功能:Ghrelin具有降低平均動(dòng)脈壓、增加心輸出量、抗心肌細(xì)胞凋亡、改善心肌缺血、減慢心肌重構(gòu)、改善血管內(nèi)皮功能等作用[17]。

表1 Ghrelin的主要生理功能Tab1 Physiological actions of Ghrelin

2 Ghrelin與肝臟疾病

2.1 Ghrelin與非酒精性脂肪肝 非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)是一種與胰島素抵抗(insulin resistance，IR)和遺傳易感密切相關(guān)的代謝應(yīng)激性肝臟損傷，以彌漫性肝細(xì)胞大泡性脂肪變性為病理特征的臨床綜合征。非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis，NASH)是 NAFLD 進(jìn)展的重要中間階段。其發(fā)病機(jī)制存在多種假設(shè)，目前認(rèn)為Day等[18]提出的“二次打擊(two-hit theory)”學(xué)說占主導(dǎo)地位。該假說提出:IR引起肝臟中脂質(zhì)堆積，形成NAFLD的第一次打擊。在此基礎(chǔ)上，氧化應(yīng)激與脂質(zhì)過氧化損傷則可能是 NAFLD進(jìn)一步發(fā)生、發(fā)展的重要“二次打擊”因素。目前研究發(fā)現(xiàn)，血清Ghrelin在NAFLD的疾病進(jìn)展中發(fā)揮作用。

Li等[19]發(fā)現(xiàn)，在高脂飲食誘導(dǎo)的大鼠NAFLD模型中可見明顯的組織學(xué)改變，包括壞死、炎性灶、肝脂質(zhì)代謝異常調(diào)節(jié)、氧化應(yīng)激增強(qiáng)、促炎因子及凋亡細(xì)胞上調(diào)等。在誘導(dǎo)中同時(shí)給予Ghrelin或確診NAFLD后給予Ghrelin的大鼠模型中均發(fā)現(xiàn)Ghrelin對(duì)肝臟損傷的改善作用，推測Ghrelin在NASH患者中可能通過改善炎癥反應(yīng)、降低氧化應(yīng)激及細(xì)胞凋亡產(chǎn)生保護(hù)作用。在四氯化碳誘導(dǎo)的急性肝損傷動(dòng)物模型中也發(fā)現(xiàn)，Ghrelin可通過降低氧化應(yīng)激和炎癥程度來保護(hù)肝細(xì)胞[20]，Ghrelin在其他器官中降低氧化應(yīng)激作用也有報(bào)道[5-6]。因此，Ghrelin在NAFLD中具有潛在的肝臟保護(hù)作用，在未來的研究和發(fā)展中Ghrelin可能會(huì)用于臨床NAFLD患者治療。其可能機(jī)制為:(1)Ghrelin可能激活在NAFLD中被阻止的LKB1/AMPK和PI3K/Akt通路，恢復(fù)脂質(zhì)代謝平衡，減輕IR，削弱氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、凋亡等“二次打擊”，認(rèn)為上述通路的激活可能是Ghrelin作用的主要途徑;(2)Ghrelin通過降低活性氧簇 (reactive oxygen species，ROS)、丙二醛(methane dicarboxylic aldehyde，MDA)、異前列腺素(8-isoprostane)等產(chǎn)物，減輕肝臟氧化應(yīng)激作用;(3)Ghrelin可降低促炎因子TNF-α、IL-6水平，減弱肝臟的炎癥反應(yīng)，發(fā)揮抗炎作用;(4)Ghrelin通過調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵效應(yīng)器Caspase-3，降低肝細(xì)胞凋亡率。

Ghrelin家族其他成員也參與NAFLD的發(fā)病機(jī)制。最新研究報(bào)道認(rèn)為Ghrelin-GOAT系統(tǒng)在NAFLD纖維化的發(fā)生和進(jìn)展中起至關(guān)重要作用。Ghrelin-GOAT可能導(dǎo)致 IR、脂肪代謝紊亂及炎癥而促使NAFLD 發(fā)生、發(fā)展[21]。Estep 等[22]對(duì) Ghrelin 家族中的Ghrelin、DAG和肥胖抑制素研究發(fā)現(xiàn)，DAG水平在NASH患者中較非NASH組升高2倍，DAG、肥胖抑制素與NASH患者肝臟纖維化程度呈正相關(guān)，推測Ghrelin家族參與的代謝與炎癥通路可能與NASH進(jìn)展和纖維化相關(guān)。

2.2 Ghrelin與肝硬化 長期營養(yǎng)不良在肝硬化及肝衰竭患者中廣泛存在，高達(dá)80%，可增加死亡相關(guān)并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)及致死率，其中厭食是導(dǎo)致營養(yǎng)不良的主要原因。大量研究顯示，Ghrelin在攝食及維持體質(zhì)量發(fā)揮重要作用。Elbadri等[23]發(fā)現(xiàn)，血漿Ghrelin水平與BMI、上 臂 肌 肉 周 長 (arm muscular circumference，AMC)、肱三頭肌皮褶厚度(triceps skinfold thickness，TSF)顯著相關(guān)，提示血漿Ghrelin水平可作為肝硬化患者營養(yǎng)狀況的監(jiān)測指標(biāo)，研究認(rèn)為，Ghrelin通過活化下丘腦核群、上調(diào)神經(jīng)肽(neuropeptide Y，NPY)和刺鼠色蛋白相關(guān)蛋白(agouti-related protein，AGRP)來增加脂肪沉積和食物攝取，而低水平Ghrelin可引起食欲降低、進(jìn)食減少，可能與肝硬化患者營養(yǎng)不良相關(guān)[24]。同時(shí)，在慢性肝病的兒童患者中發(fā)現(xiàn)血清Ghrelin水平較正常人群升高，推測高Ghrelin血癥可能作為克服慢性肝病患者營養(yǎng)不良的代償機(jī)制，可以作為兒童慢性肝病患者早期檢測和評(píng)估營養(yǎng)不良水平的參數(shù)[25]。

Ghrelin水平在肝硬化患者中升高、降低及正常均有報(bào)道[26-27]，仍存在爭議。研究發(fā)現(xiàn)，肝硬化引起的肝衰竭患者血清Ghrelin水平較正常人群下降，在肝移植后逐漸恢復(fù)正常[28]，提示Ghrelin水平降低可能促進(jìn)肝硬化進(jìn)展。研究認(rèn)為，低水平的Ghrelin可抑制食欲，減少攝食行為，進(jìn)而加重肝硬化患者營養(yǎng)代謝異常，加快肝硬化進(jìn)展。在兒童及青少年肝硬化患者中，也有類似發(fā)現(xiàn)，Ghrelin與肝硬化程度呈負(fù)相關(guān)(按Child分級(jí))，肝功能水平越差，Ghrelin水平越低，提示Ghrelin水平變化可作為評(píng)價(jià)肝硬化炎癥活動(dòng)進(jìn)展的指標(biāo)[29]。Goodyear等[30]研究發(fā)現(xiàn)，正常的胃 Ghrelin分泌的調(diào)節(jié)機(jī)制在酒精性肝硬化患者中仍然存在，而患者血清Ghrelin水平較正常人群升高7倍以上，同時(shí)肝硬化患者多伴有食欲減退，提示酒精性肝硬化患者對(duì)Ghrelin促食欲作用低應(yīng)答，其中酒精是否也參與調(diào)節(jié)尚需進(jìn)一步研究。El-Shehaby等[31]在60例肝硬化患者中也發(fā)現(xiàn)，血漿Ghrelin水平較正常對(duì)照組明顯升高，Child分級(jí)C級(jí)的患者較B級(jí)、A級(jí)患者升高更為顯著，并與瘦素水平呈負(fù)相關(guān)，認(rèn)為肝硬化患者營養(yǎng)代謝依賴血清Ghrelin和瘦素水平變化。Ghrelin水平在肝硬化患者研究結(jié)果的差異可能與研究對(duì)象營養(yǎng)狀況、肝臟炎癥活動(dòng)、肝硬化病因構(gòu)成比不同相關(guān)，有待進(jìn)一步探索。

2.3 Ghrelin與慢性病毒性肝炎 慢性病毒性肝炎主要包括乙型與丙型病毒性肝炎，在全球范圍內(nèi)廣泛流行，可引起肝功能慢性損傷，終末期可發(fā)展為肝硬化及肝癌。研究發(fā)現(xiàn)，血清Ghrelin水平在慢性丙型病毒性肝炎(chronic hepatitis C，CHC)患者中明顯下降，認(rèn)為丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)感染是導(dǎo)致血清Ghrelin水平下降的獨(dú)立因素[32]。盡管HCV相關(guān)的Ghrelin水平下降機(jī)制明確，但已知血清瘦素水平在HCV感染中升高，推測瘦素可能是潛在的Ghrelin分泌拮抗劑，HCV感染時(shí)可能通過上調(diào)瘦素水平抑制Ghrelin的分泌。

Pavlidis等[33]研究顯示，感染基因型-1 HCV 的CHC患者中，持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(sustained virological response，SVR)與低水平的脂肪變性、輕度纖維化及無IR呈正相關(guān)。在未獲得SVR的CHC患者血清瘦素濃度顯著升高，脂肪變性程度顯著惡化，而獲得SVR的CHC患者血清Ghrelin濃度顯著升高。在基因型-3 HCV感染的CHC患者，SVR只與纖維化分期相關(guān)，而與脂肪變性程度或瘦素濃度無關(guān)。獲得SVR的基因型-3 HCV感染患者經(jīng)過治療后Ghrelin水平顯著下降。兩種基因型中度和重度脂肪變性患者Ghrelin基線水平反應(yīng)性升高。因此，研究者認(rèn)為，可以通過血清瘦素及Ghrelin水平協(xié)助判斷疾病預(yù)后。目前認(rèn)為，治療前血清瘦素升高預(yù)示非SVR可能，尤其是在基因型-1 HCV感染的CHC患者，而Ghrelin水平升高則預(yù)示SVR可能。在急性病毒性肝炎兒童患者中也發(fā)現(xiàn)Ghrelin水平升高，并與肝臟病變程度呈指數(shù)相關(guān)[34]。

Moreno等[20]報(bào)道，在慢性肝病的患者中，血清Ghrelin水平在晚期肝纖維化中下降，Ghrelin基因在肝臟表達(dá)與纖維化基因的表達(dá)相關(guān)，在慢性丙型肝炎患者中，Ghrelin基因的多態(tài)性(－994CT和－604GA)影響肝纖維化的進(jìn)展，在膽管結(jié)扎誘導(dǎo)的慢性肝損傷模型中，應(yīng)用重組Ghrelin可減弱肝細(xì)胞損傷和成肌纖維細(xì)胞積累，降低肝纖維化反應(yīng)。目前認(rèn)為，Ghrelin可通過減弱基因表達(dá)譜的改變，降低肝星狀細(xì)胞活性，減弱肝纖維化反應(yīng)。Ghrelin抗纖維化的機(jī)制可能為:(1)Ghrelin通過降低壞死性炎癥損傷和血清轉(zhuǎn)氨酶水平來保護(hù)肝細(xì)胞;(2)氧化應(yīng)激是肝臟損傷的主要修復(fù)反應(yīng)，Ghrelin可以降低肝臟氧化應(yīng)激;(3)Ghrelin可減少活化的造血干細(xì)胞(HSCs)在肝臟中的積累，直接減少膠原蛋白的合成。因此，Ghrelin在肝臟中的抗纖維化作用可能作為一種新的抗纖維化治療方案。

總之，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)Ghrelin水平與肝臟疾病有關(guān)，Ghrelin可能通過改善炎癥反應(yīng)、降低氧化應(yīng)激及細(xì)胞凋亡、抗纖維化等多種途徑發(fā)揮肝臟保護(hù)作用。未來Ghrelin藥物在肝臟疾病治療中的應(yīng)用可能占有一席之地。

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