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    新型降膽固醇藥物PCSK9靶向抑制劑的研究現(xiàn)狀和進展

    2015-10-16 18:41:19劉峰周巧霞王炳銀
    中國當代醫(yī)藥 2015年27期
    關(guān)鍵詞:心血管疾病膽固醇

    劉峰+周巧霞+王炳銀

    [摘要] 低密度脂蛋白膽固醇在動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用,他汀類制劑是預(yù)防和治療ASCVD的基石,但使用足量他汀降脂不理想而又有較高心血管疾病風險者、家族性高膽固醇血癥患者,因副作用無法耐受足量他汀治療者等均需要其他新的有效、安全降脂藥。前蛋白轉(zhuǎn)換酶枯草溶菌素9(PCSK9)抑制劑能夠顯著升高肝細胞表面LDL-C受體,進而結(jié)合更多的LDL-C而降低血LDL-C水平。多種標靶PCSK9抑制劑蛋白的單克隆抗體已陸續(xù)問世。大量的基礎(chǔ)和臨床研究均已證實,PCSK9抑制劑能明顯降低血LDL-C水平,且耐受性和安全性良好。初步的研究資料顯示,PCSK9抑制劑能減少心血管事件,結(jié)果令人鼓舞。

    [關(guān)鍵詞] 膽固醇;家族性高膽固醇血癥;降膽固醇藥:PCSK9靶向抑制劑;心血管疾病

    [中圖分類號] R972+.6 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721(2015)09(c)-0022-05

    Research status and progress of cholesterol-lowering drugs (target PCSK9 protein inhibitors)

    LIU Feng ZHOU Qiao-xia WANG Bing-yin

    Heart Centre,Suzhou Kowloon Hospital affiliated to Shanghai Jiaotong University School of Medicine,Suzhou 215021,China

    [Abstract] The low density lipoprotein cholesterol plays an important role in occurrence and development of atherosclerotic cardiovascular diseases (ASCVD).Statins preparation is the foundation that prevention and treatment of ASCVD,however,for some patients,the lipid-lowering effect is not ideal when using the adequate statins but have a higher risk of cardiovascular disease,with familial hypercholesterolemia or can′t tolerate the side effects of enough statin treatment need other new effective and safe lipid-lowering drug.PCSK9 inhibitor can significantly elevate the surface of LDL-C receptor of liver cells and bond more LDL-C to decrease the level of LDL-C.Multiple monoclonal antibodie of target PCSK9 protein inhibitors have been published in succession.A lot of basic and clinical research have been confirmed that PCSK9 inhibitors can significantly reduce blood LDL-C and have good safety and tolerability.Preliminary research data show that PCSK9 inhibitors can reduce the cardiovascular events,the results are encouraging.

    [Key words] Cholesterol;Familial hypercholesterolemia;Cholesterol-lowering drugs;Target PCSK9 protein inhibitors;Cardiovascular disease

    低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cho-lesterin,LDL-C)在動脈粥樣硬化性心血管疾?。╝the-rosclerotic cardiovascular disease,ASCVD)發(fā)生、發(fā)展中起著重要的主導作用,大量的循證醫(yī)學證據(jù)表明,他汀類制劑是預(yù)防和治療ASCVD的基石。盡管他汀是防治心血管事件最有效的藥物,但仍有部分患者有額外的治療需求,如部分心血管疾病高危患者接受足量他汀后降脂不理想,仍存在較高的心血管疾病風險;又如家族性高膽固醇血癥患者(familial hypercholesterolemia,F(xiàn)H)LDL-C水平明顯升高,超過50%的此類患者在服用大劑量強效他汀后LDL-C水平仍未能達標;部分患者因副作用(如肌痛和橫紋肌溶解等)難以足量服用他汀。美國的一項調(diào)查顯示,約12%的患者會中止他汀治療,其中62%的患者是由于副作用的原因[1-2]。此外,有資料顯示,強化劑量他汀治療會增加新發(fā)糖尿病的發(fā)生率,從而有可能進一步限制最大劑量他汀的使用[3-4],因此,尋找一種能夠安全有效地降低LDL-C水平的藥物十分必要,已成為降脂領(lǐng)域的研究熱點。近年來的研究顯示,前蛋白轉(zhuǎn)換酶枯草溶菌素9(proprotein convertase subtilisin/kexin 9,PCSK9)是一種分泌型絲氨酸蛋白酶,對肝細胞表面LDL-C受體表達的調(diào)節(jié)起著關(guān)鍵作用,可使肝細胞表面的LDL受體(LDL-R)減少,進而使肝細胞對LDL-C顆粒的清除能力下降。抑制PCSK9能夠明顯升高肝細胞表面LDL-C受體,進而能夠結(jié)合更多的LDL-C而降低血LDL-C水平,由此引發(fā)了眾多的關(guān)于PCSK9抑制劑的開發(fā)和研究,多種標靶PCSK9抑制劑蛋白的單克隆抗體已陸續(xù)問世。大量的基礎(chǔ)和臨床研究均已證實,PCSK9抑制劑能明顯降低血LDL-C水平,且耐受性和安全性良好。初步的研究資料顯示,PCSK9抑制劑能減少心血管事件,結(jié)果令人鼓舞[5-6]。部分專家預(yù)測,隨著PCSK9抑制劑大規(guī)模臨床試驗結(jié)果的陸續(xù)公布,其有可能撼動他丁調(diào)脂的霸主地位[7]。本文通過查閱相關(guān)文獻,對PCSK9抑制劑的研究現(xiàn)狀進行綜述并推測其近期發(fā)展趨勢以供同行參考。

    1 PCSK9的發(fā)現(xiàn)

    自1990年以來,哺乳類動物中前蛋白轉(zhuǎn)換酶的8個亞型及其相關(guān)分泌性前體的組織特異性已陸續(xù)闡明。2003年加拿大臨床研究所神經(jīng)內(nèi)分泌生物研究實驗室Seidah教授[8]發(fā)現(xiàn)了一種新的前蛋白轉(zhuǎn)換酶成分,其主要在肝臟合成,少部分在腸道和腎臟合成,前體由692個氨基酸(分子量75 kD)組成,在細胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)裂變和分子的自動催化后合成的可溶性酵素酶進入細胞的分泌通道被釋放到血循環(huán),命名為神經(jīng)凋亡調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)換酶1(NARC1),是PCS家族kexin分型中的新成員。2003年,法國學者Abifadel觀察到2例NARC1基因功能獲得性變異患者(血膽固醇明顯升高和早發(fā)心血管死亡),這是除LDLR、ApoB外,第3個與常染色體顯性家族性高膽固醇血癥有關(guān)的基因(autosomal dominant hypercholesterolemia,ADH),研究發(fā)表在Nature Genetics上,NARC-1從此正式更名為PCSK9。此后,PCSK9的確切膽固醇調(diào)節(jié)作用機制在大量的動物實驗研究中逐漸被闡明[9-10]。

    2 PCSK9的在膽固醇平衡調(diào)節(jié)中的作用機制

    血循環(huán)中大量的低密度脂蛋白膽固醇是在肝細胞表面被LDL-C受體清除(圖1)。

    LDL-C顆粒與肝細胞表面的LDL受體結(jié)合形成復合物,然后被吞噬進入細胞內(nèi)。當胞內(nèi)的pH值降低時,LDL受體與LDL-C顆粒解離,重返肝細胞表面,再次循環(huán)上述過程,而LDL顆粒則被溶酶體降解成膽固醇在細胞內(nèi)儲存或作他用。一般而言,LDL受體反復循環(huán)150次,能夠結(jié)合足量的LDL顆粒以有效降低血LDL水平。LDL受體活性在轉(zhuǎn)錄過程中受甾醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白2(sterol regulatory element-binding protein 2,SREBP-2)的調(diào)節(jié),轉(zhuǎn)錄后受PCSK9影響。PCSK9表達增加能直接下調(diào)LDL受體活性,或通過與LDL受體不可逆結(jié)合后與LDL一起被溶酶體降解,使LDL受體無法再循環(huán),從而降低了與血LDL的結(jié)合能力,使血LDL水平明顯增高(圖2)[11]。

    3 PCSK9水平的波動與變化

    研究顯示,在肝細胞的轉(zhuǎn)錄中,PCSK9和LDL受體均受細胞內(nèi)膽固醇濃度的影響并通過SREBP-2調(diào)控。人群中PCSK9水平變異加大,可相差100倍。高齡、女性、絕經(jīng)期、高體重指數(shù)、高LDL-C水平、高血糖和高胰島素血癥、糖尿病、高C反應(yīng)蛋白水平均會使PCSK9明顯升高。另外,PCSK9也呈現(xiàn)晝夜變化,PCSK9在3:00 pm~9:00 pm處于低谷,凌晨4:30左右達峰值水平,這種變化部分與白天食物的攝入有關(guān),有助于細胞內(nèi)膽固醇儲存,PCSK9轉(zhuǎn)錄下調(diào),而夜間相對空腹,細胞內(nèi)膽固醇儲存下降,PCSK9轉(zhuǎn)錄上調(diào)[12]。白天給予消膽安,其結(jié)合腸道和膽管內(nèi)的膽酸能夠促進肝臟膽固醇轉(zhuǎn)化為膽酸,減少細胞內(nèi)膽固醇濃度,肝細胞試圖儲存膽固醇會出現(xiàn)HMGCoA還原酶、LDL-R和PCSK9轉(zhuǎn)錄上調(diào),次日這種晝夜變化會消失。他汀通過HMGCoA還原酶抑制膽固醇合成,另一方面,其也呈劑量依賴性地通過SREBP-2誘導PCSK9和LDL受體基因的表達,進而在一定程度上限制了他汀劑量依賴性降脂作用,貝特類降脂藥物也同樣通過SREBP-2上調(diào)PCSK9水平[13]。

    4 PCSK9突變

    PCSK有2種突變方式,即功能獲得性突變(GOF)和缺失性突變(LOF)。顧名思義,GOF是基因突變引起PCSK9血漿水平增加,或與LDL-R結(jié)合能力增加,兩者均使能血LDL-C水平升高,前者突變基因位于R218S和F216L,后者在D374K和S127R[14]。90%的雜合子家族性高膽固醇血癥(HeFH)患者主要是由于LDL-R基因突變所致,4%~10%與Apo-B有關(guān),但極少數(shù)特別是極嚴重患者也與PCSK9的GOF直接相關(guān)[15-16]。LOF是基因突變引起PCSK9分泌衰減使血漿水平降低,或造成與LDL-R結(jié)合能力下降,進而導致血LDL-C水平降低。如果正常血LDL-C水平為105 mg/dl左右,那么LOF突變可使LDL-C平均水平下降到55~88 mg/dl。有資料顯示,由Y142X和C679X引起的LOF在非裔美國人群中占2%,其平均LDL-C水平下降28%,冠心病風險下降88%。同樣,在社區(qū)人群超過15年的ASCVD風險觀察評估中,由R46X引起的LOF平均LDL-C下降15%,冠脈事件風險下降47%[13-15]。

    5 PCSK9靶向抑制劑研究動向

    目前,有3種類型的PCSK9靶向抑制劑正處于研發(fā)和臨床研究的不同階段,包括PCSK單克隆抗體、小干擾性RNA和反義寡核苷酸(表1)[13]。

    5.1 單克隆抗體

    目前研究最多且在臨床上最常應(yīng)用的PCSK9抑制劑為單克隆抗體(mAbs)。自2009年以來,多家公司參與其研究開發(fā)。PCSK靶向的單克隆抗體競爭性綁定到PCSK9和LDL-R的結(jié)合位點,從而阻斷了PCSK9與LDL-R之間的有效結(jié)合。早期的動物實驗研究表明,抗PCSK9單克隆抗體能增加肝細胞表面LDL-R,降低LDL>30%,現(xiàn)在大部分單克隆抗體都已進入三期臨床研究[17-18]。現(xiàn)有資料顯示,單克隆抗體PCSK9抑制劑能夠降低血LDL-C呈時間和劑量依賴性。圖3為靜脈注射Alirocumab后的血漿PCSK濃度和LDL-C變化曲線[19]。

    5.2 小分子干擾RNA

    抑制PCSK9的另一個途徑是通過注射納米級類脂質(zhì)的小單片段RNA(siRNA)去結(jié)合PCSK9的mRNA,使PCSK9 mRNA沉默。動物研究顯示,注射siRNA能使近一半的PCSK9 mRNA沉默,血PCSK9濃度下降,LDL降低50%~70%,并且其作用快速,持續(xù)和可逆轉(zhuǎn)。目前臨床一期研究在健康受試者中也證實,siRNA能使循環(huán)血PCSK9濃度降低70%,血LDL水平下降40%。有研究觀察到最大劑量siRNA寡核苷酸ALN-PCS02效應(yīng)最強,無明顯的嚴重不良反應(yīng)[20-21]。

    5.3 反義寡核苷酸

    第3種方法是利用反義核苷酸(ASOs)干擾mRNA的作用。在最初的研究中,抑制PCSK9分泌的主要靶標為mRNA。動物實驗中,一種靶向PCSK9的短核苷酸片段(ASO)能夠使mRNA降低92%,LDL下降30%。在猴實驗中,ASO能使血PCSK9降低85%,LDL水平下降35%,并且可維持3周[15,22],但目前還沒有進入臨床研究。

    6 近期公布的一些關(guān)于PCSK9靶向抑制劑的臨床試驗

    近年來,關(guān)于Alirocumab和Evolocumab兩個單抗PCSK9抑制劑一定樣本量的三期臨床研究陸續(xù)被公布。在依折麥布或者在不同強度他汀應(yīng)用基礎(chǔ)上加用PCSK9抑制劑能使LDL-C、ApoB、Lp(a)水平進一步下降,HDL水平輕度升高,三酰甘油水平降低,且其療效不受年齡、宗教、種族和體重指數(shù)影響[15,20],提示這兩種藥物在強化他汀治療LDL-C未達標者、他汀不耐受者和家族性高膽固醇三類人群中的作用顯著。DESCARTES-2是迄今為止隨訪時間最長(52周)的一項研究,其納入了901名接受大劑量他汀治療后LDL-C>75 mg/dl的非冠心病或冠心病患者,參與者隨機接受每4周1次的Evolocumab 420 mg或安慰劑治療,除此之外,參與者同時還分別接受單獨飲食調(diào)整、阿托伐他汀10 mg及飲食調(diào)整、阿托伐他汀80 mg或阿托伐他汀80 mg+依擇麥布10 mg的基礎(chǔ)治療。從基線期到第52周,Evolocumab使低心血管風險和冠心病患者的LDL-C水平降低了57%,超過安慰劑[23]。在一組307例對至少兩種他汀不耐受的患者中,給予Evocolumab 140 mg每2周1次和420 mg每4周1次,治療12周,其LDL-C水平分別下降53%和55%[7-14]。另一組研究包括314例平均膽固醇水平為190 mg/dl的患者,其因肌痛不耐受他汀,被隨機分為應(yīng)用Alirocumab組(75 mg每2周1次和150 mg每2周1次)、依折麥布組(10 mg/d)和阿托伐他丁組(20 mg/d),結(jié)果顯示,Alirocumab降低LDL-C水平最顯著,其LDL-C絕對值下降84 mg/dl,并且肌痛發(fā)生率最低(Alirocumab 33%,依折麥布44%,阿托伐他丁46%)[7]。Evolocumab已經(jīng)完成純合子和雜合子FH獨立三期臨床試驗,將331例患者分為HeFH Evolocumab 140 mg每2周1次組和420 mg每4周1次組,并設(shè)置安慰劑對照組,結(jié)果顯示,Evolocumab降低LDL-C達60%(90~95 mg/dl)。同樣,在2個試驗共732例已接受最大耐受量他丁和其他降脂藥物治療的HeFH患者中,給予Alirocumab 24周后,LDL-C下降51%~58%(66~85 mg/dl)。唯一一項50例純合子FH三期臨床研究顯示,在標準12周降脂治療后,應(yīng)用Evocolumab能夠使LDL-C水平進一步降低31%,其絕對值下降93 mg/dl[16]。

    最近公布的兩項更大樣本量和觀察時間更長的三期臨床試驗OSLER1和ODESSEY研究結(jié)果能更充分地提供PCSK9抑制劑的長期療效和安全性信息,受到廣泛關(guān)注。OSLER1研究入選了1104例患者,分別應(yīng)用Evolocumab加標準降脂治療和單獨的標準降脂治療,并進行非盲對照,觀察52周。結(jié)果顯示,Evolocumab組始終較對照組LDL-C降低52%左右。Evolocumab的長期耐受性良好,不良反應(yīng)發(fā)生率為3.7%,嚴重不良事件與對照組相似(7.1% vs.6.3%),不良事件在LDL-C<25 mg/dl和高LDL-C組之間無顯著性差異[6]。ODESSEY研究包括2431例高膽固醇高危心血管患者,觀察24周后也獲得類似結(jié)果。更令人鼓舞的是,盡管兩項研究觀察時間還不夠長,但已經(jīng)顯示出這兩種PCSK9抑制劑降低心血管的終點事件(圖4)[7]。

    三期臨床試驗與安慰劑對照和標準降脂治療效果比較圖

    7 正在進行的一些PCSK9靶向抑制劑大規(guī)模臨床預(yù)后試驗

    目前,據(jù)有關(guān)文獻顯示,有4項PCSK9抑制劑大規(guī)模臨床預(yù)后試驗正在進行中,包括ODYSSEY OUTCOME、FOURIER、SPIRE-1和SPIRE-2,共納入70 000研究對象,均為急性冠脈綜合征后LDL-C水平>70 mg/dl的高危心血管患者,觀察時間3~4年,大部分研究結(jié)果預(yù)計在2017年底前后公布。這些研究結(jié)果的公布將進一步明確PCSK9降低LDL-C的療效及其對心血管事件影響的重要意義[24-26]。

    8 小結(jié)與展望

    綜上所述,PCSK9的發(fā)現(xiàn)和新型降膽固醇藥物—PCSK9抑制劑的基礎(chǔ)和臨床研究均顯示出鼓舞人心的數(shù)據(jù)和初步結(jié)果,且大規(guī)模臨床預(yù)后試驗正在進行中。相關(guān)臨床試驗已證實以下幾方面內(nèi)容:①作為一種新型降低膽固醇藥物,PCSK9抑制劑在降低LDL-C水平方面效果顯著且嚴重副作用少;②對于他汀類藥物療效欠佳的嚴重高脂血癥患者(包括家族性高脂血癥)和他汀不耐受的患者則可考慮使用PCSK9抑制劑;③PCSK9抑制劑的作用不受年齡、體重指數(shù)、LDL-C、服用他汀類藥物或者他汀劑量的影響;④PCSK9抑制劑的成本及成本效益尚未確定。有關(guān)PCSK9抑制劑的大規(guī)模臨床試驗結(jié)果將陸續(xù)公布,期盼其在高脂血癥治療方面能夠有重大進展。

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    (收稿日期:2015-07-20 本文編輯:祁海文)

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