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    改進(jìn)風(fēng)險(xiǎn)排序和篩選工具對(duì)注射劑生產(chǎn)質(zhì)量控制風(fēng)險(xiǎn)分析的應(yīng)用研究

    2015-10-15 09:15:00殷文娜
    機(jī)電信息 2015年20期
    關(guān)鍵詞:排序風(fēng)險(xiǎn)管理影響

    于 泳 殷文娜

    (東南大學(xué)成賢學(xué)院,江蘇南京210088)

    0 引言

    20世紀(jì)60年代開始,風(fēng)險(xiǎn)管理風(fēng)靡于企業(yè)管理以及項(xiàng)目管理等各個(gè)層面,被廣泛地運(yùn)用于金融業(yè)、制造業(yè)和企業(yè)管理中[1]。美國是最早將質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理思想運(yùn)用于制藥領(lǐng)域的國家,歐盟出臺(tái)的ICHQ9則是制藥行業(yè)第一份關(guān)于質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的正式指南文件。我國藥品監(jiān)管部門發(fā)布的“高風(fēng)險(xiǎn)品種風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃推進(jìn)行動(dòng)”和新版GMP都對(duì)藥品,尤其是注射劑類等無菌藥品的生產(chǎn)質(zhì)量過程,提出了明確的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的基本要求,正式將藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理納入藥品生產(chǎn)企業(yè)的日常質(zhì)量管理工作[2]。

    注射劑通過直接注入血液系統(tǒng)產(chǎn)生作用,并不經(jīng)由肝臟的首過效應(yīng)和胃腸道消化,因此,這種劑型是眾所周知的高風(fēng)險(xiǎn)劑型。由于注射劑作用機(jī)制的特殊性及其藥品不良反應(yīng)事件的高發(fā)性,使其生產(chǎn)過程通常承擔(dān)著比較高的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。

    1 問題的導(dǎo)入

    風(fēng)險(xiǎn)管理的關(guān)鍵是風(fēng)險(xiǎn)管理工具的選擇,從目前情況來看,在注射劑生產(chǎn)質(zhì)量控制過程中,“風(fēng)險(xiǎn)排序”和“過濾”是使用較多的工具。

    風(fēng)險(xiǎn)排序通常需要評(píng)估每個(gè)風(fēng)險(xiǎn)的多個(gè)不同的定量因子和定性因子。這個(gè)工具是將一個(gè)基本的風(fēng)險(xiǎn)問題分解成所需要的多個(gè)組分,以抓住風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)因子并組合成一個(gè)相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)得分以進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)排序。

    “過濾”工具是以風(fēng)險(xiǎn)得分的加權(quán)因子或截點(diǎn)的形式,用于測(cè)量和確定管理或方針目的的風(fēng)險(xiǎn)排序[3]。

    但是,選擇現(xiàn)有的風(fēng)險(xiǎn)排序和篩選工具進(jìn)行分析存在著一定的局限性,應(yīng)根據(jù)注射劑生產(chǎn)過程的特點(diǎn)和需要,結(jié)合科學(xué)的數(shù)理模型改進(jìn)傳統(tǒng)的風(fēng)險(xiǎn)排序工具,建立新模型。

    通過建立科學(xué)的風(fēng)險(xiǎn)排序模型,進(jìn)一步分析計(jì)算和綜合評(píng)分,可以篩選出影響藥品質(zhì)量的重要風(fēng)險(xiǎn)因素,幫助企業(yè)定性定量地認(rèn)識(shí)生產(chǎn)過程中存在的風(fēng)險(xiǎn),確定風(fēng)險(xiǎn)事件的優(yōu)先處理排序,通過對(duì)這些環(huán)節(jié)的嚴(yán)格風(fēng)險(xiǎn)控制以及合理的風(fēng)險(xiǎn)管理資源分配,達(dá)到最大化的管理效益,確保注射劑產(chǎn)品各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)符合要求,從而保證患者的用藥安全。

    2 運(yùn)用Borda序值法改進(jìn)后的新風(fēng)險(xiǎn)管理工具及其應(yīng)用

    2.1 Borda序值法的研究與改進(jìn)

    由于傳統(tǒng)的風(fēng)險(xiǎn)矩陣法會(huì)產(chǎn)生風(fēng)險(xiǎn)結(jié),不能充分實(shí)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)因子的全面排序,即不同的風(fēng)險(xiǎn)因子可能會(huì)評(píng)出相同的風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)[4]。為此,美國空軍電子系統(tǒng)中心(ESC,Electronic System Center)第一次將投票原理引入到風(fēng)險(xiǎn)矩陣中,提出運(yùn)用Borda序值法處理復(fù)雜項(xiàng)目中出現(xiàn)的眾多風(fēng)險(xiǎn)結(jié)[5]。Borda序值法可以將同等級(jí)的風(fēng)險(xiǎn)事件進(jìn)一步分級(jí),這一功能由其算法實(shí)現(xiàn)。

    后果影響程度序值,表示對(duì)所有風(fēng)險(xiǎn)因子的后果影響程度進(jìn)行評(píng)價(jià)排序的結(jié)果。

    設(shè)Q1代表Ⅰ級(jí)影響程度、Q2代表Ⅱ級(jí)影響程度、Q3代表Ⅲ級(jí)影響程度、Q4代表Ⅳ級(jí)影響程度;設(shè)Mj代表Qj這種影響程度等級(jí)的風(fēng)險(xiǎn)因子的個(gè)數(shù)。

    若某風(fēng)險(xiǎn)因子的影響程度等級(jí)為Qj,則其后果影響程度序值Ij的計(jì)算公式為:

    式中Ij——后果影響程度序值;

    Mj——相應(yīng)影響程度等級(jí)的風(fēng)險(xiǎn)因子的個(gè)數(shù)。

    可能性序值,表示所有風(fēng)險(xiǎn)因子按照發(fā)生概率的大小進(jìn)行排序的結(jié)果。

    設(shè)H1代表A級(jí)可能性大小、H2代表B級(jí)可能性大小、H3代表C級(jí)可能性大小、H4代表D級(jí)可能性大小、H5代表E級(jí)可能性大??;設(shè)Nj代表可能性等級(jí)Hj的風(fēng)險(xiǎn)因子的個(gè)數(shù)。若某風(fēng)險(xiǎn)因子的可能性為Hj,則其可能性序值Pj計(jì)算公式為:式中Pj——可能性序值;

    Nj——相應(yīng)可能性等級(jí)的風(fēng)險(xiǎn)因子的個(gè)數(shù)。

    風(fēng)險(xiǎn)因子的風(fēng)險(xiǎn)重要程度通過Borda數(shù)體現(xiàn)出來,若風(fēng)險(xiǎn)因子的Borda數(shù)越大,表明其就是越重要的風(fēng)險(xiǎn)。

    Borda數(shù)的計(jì)算公式為:

    式中Bi——Borda數(shù);

    N——風(fēng)險(xiǎn)因子總個(gè)數(shù)(與風(fēng)險(xiǎn)矩陣中的行數(shù)相同);

    r

    i1——第i個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因子的影響程度序值;

    r

    i2——第i個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因子的可能性序值。

    Borda數(shù)按照由大到小的順序排列得到Borda序值應(yīng)為0、1、……、N,因此對(duì)于一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因子來說,Borda序值與這個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因子在體系中的重要程度成反比。

    計(jì)算步驟為:首先計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)因子的影響程度序值和可能性序值,再根據(jù)公式計(jì)算Borda數(shù),最后對(duì)各個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因子的Borda數(shù)值排序得到序值。采用Borda序值法改進(jìn)的風(fēng)險(xiǎn)矩陣法,有效減少了風(fēng)險(xiǎn)結(jié)的數(shù)量,因此其效果與原始的雙因素風(fēng)險(xiǎn)矩陣法相比要好很多。

    2.2 Borda序值法的應(yīng)用研究

    注射劑生產(chǎn)過程較為復(fù)雜,各個(gè)環(huán)節(jié)影響其無菌控制的風(fēng)險(xiǎn)因子數(shù)量非常多,其中注射用水系統(tǒng)在注射劑生產(chǎn)中相當(dāng)重要。在最終滅菌小容量注射劑的生產(chǎn)過程中,注射用水不僅用于安瓿的清洗,同時(shí)也作為溶劑,只有提供符合要求的注射用水,才能確保最終產(chǎn)品的質(zhì)量安全性和穩(wěn)定性。因此,選取其中注射用水環(huán)節(jié)進(jìn)行舉例示范,制備、儲(chǔ)存及分配等環(huán)節(jié)中存在各種影響微生物控制的風(fēng)險(xiǎn)因子,運(yùn)用風(fēng)險(xiǎn)排序新模型對(duì)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行量化和打分,根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)的大小進(jìn)行排序和篩選,分析新模型的優(yōu)勢(shì)和不足。

    根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)事故發(fā)生后物料和設(shè)備的受損程度、對(duì)生產(chǎn)的影響程度、對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響程度以及企業(yè)對(duì)此類事件的接受和應(yīng)對(duì)能力,可以將風(fēng)險(xiǎn)事件后果影響程度分為若干等級(jí)。

    暫將風(fēng)險(xiǎn)事件的影響程度等級(jí)粗略地分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ這4個(gè)等級(jí),表1為影響程度等級(jí)評(píng)價(jià)表,包含級(jí)別、等級(jí)描述和評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。影響程度等級(jí),第二步由表2確定可能性等級(jí),第三步根據(jù)表3確定風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別,注射用水微生物控制風(fēng)險(xiǎn)因子排序如表4[7]所示。

    按照新模型的方法對(duì)注射用水系統(tǒng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)因子排序的結(jié)果如表5所示。

    2.3 新模型的應(yīng)用評(píng)價(jià)

    由表5可以得知,純化水的水質(zhì)、制備設(shè)備的電路保護(hù)和水的使用的連續(xù)性這3個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因子由于風(fēng)險(xiǎn)概率和影響的序值的計(jì)算,與之前傳統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)矩陣

    表1 影響程度等級(jí)評(píng)價(jià)表

    表2[6]為可能性等級(jí)評(píng)價(jià)表,包含級(jí)別、等級(jí)描述、單個(gè)項(xiàng)目和總體評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。排序相比,其風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)下降,成功地將風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別相同的因子再分級(jí)。運(yùn)用Borda序值法改進(jìn)的風(fēng)險(xiǎn)排

    表2 可能性等級(jí)評(píng)價(jià)表

    表3為傳統(tǒng)矩陣法對(duì)風(fēng)險(xiǎn)事件的評(píng)估,憑借概率和影響兩個(gè)方面,將其劃分為4個(gè)等級(jí),分別為低、中、較高和高。序和篩選模型效果明顯提升,能夠充分實(shí)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)因子的全面合理排序,避免了傳統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)矩陣排序的局限性。

    表3 傳統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)矩陣

    對(duì)注射用水制備、儲(chǔ)存和分配環(huán)節(jié)的某一具體風(fēng)險(xiǎn)因子(風(fēng)險(xiǎn)事件)進(jìn)行評(píng)級(jí),第一步由表1確定

    然而,目前還有一些問題需要進(jìn)一步的研究和改進(jìn):

    表4 注射用水微生物控制風(fēng)險(xiǎn)因子排序表

    表5 新模型處理注射用水微生物控制風(fēng)險(xiǎn)因子排序表

    (1)注射劑生產(chǎn)過程復(fù)雜,各個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因子和后果影響程度、可能性序值評(píng)分以及風(fēng)險(xiǎn)因子個(gè)數(shù)統(tǒng)計(jì)皆需要由具備豐富經(jīng)驗(yàn)的專業(yè)人員或風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估專家進(jìn)行評(píng)估。

    若為了充分實(shí)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)因子的全面合理排序,則需要結(jié)合一系列相關(guān)的質(zhì)量回顧數(shù)據(jù),將企業(yè)應(yīng)對(duì)不同風(fēng)險(xiǎn)事件的可承擔(dān)性納入評(píng)估中,再由Borda序值法改進(jìn)計(jì)算,這樣就造成工作量加大,難以實(shí)際執(zhí)行。

    (2)雖規(guī)避了舊方法的局限性,但新模型并未真正從風(fēng)險(xiǎn)結(jié)產(chǎn)生的根本原因上解決這一問題。

    3 結(jié)語

    目前,隨著新版GMP的深入實(shí)施,越來越多的藥品生產(chǎn)企業(yè)將質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理運(yùn)用到其生產(chǎn)質(zhì)量管理工作中。本文依據(jù)新版GMP的要求,根據(jù)注射劑生產(chǎn)特點(diǎn),運(yùn)用Borda序值法改進(jìn)風(fēng)險(xiǎn)排序模型,減少風(fēng)險(xiǎn)結(jié)的數(shù)量,便于在注射劑生產(chǎn)過程這一復(fù)雜體系中將各個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因子的評(píng)分和排序拉開層次,更利于制藥企業(yè)定性、定量分析生產(chǎn)中可能發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)事件,制定合理的應(yīng)對(duì)措施,提高資源分配效率,實(shí)現(xiàn)效益最大化,保證注射劑產(chǎn)品質(zhì)量,減少甚至杜絕藥品質(zhì)量安全問題的發(fā)生。

    經(jīng)過多年發(fā)展,關(guān)于風(fēng)險(xiǎn)排序方法的理論研究已包括風(fēng)險(xiǎn)矩陣法、模糊集排序法、層次分析法、蒙特卡羅法等,一系列各有特色的風(fēng)險(xiǎn)排序工具可用于不同條件下的藥品生產(chǎn)[8]。

    本文是將風(fēng)險(xiǎn)排序和篩選這一風(fēng)險(xiǎn)管理工具結(jié)合數(shù)理模型運(yùn)用于注射劑生產(chǎn)中的一個(gè)小嘗試,一定程度上彌補(bǔ)了傳統(tǒng)方法和模型的局限性,使得注射劑生產(chǎn)過程風(fēng)險(xiǎn)因素的排序變得更加合理,但風(fēng)險(xiǎn)事件具有發(fā)生的隨機(jī)性和影響的模糊性[9],新模型也無法從根本上解決風(fēng)險(xiǎn)結(jié)問題。將風(fēng)險(xiǎn)因子更細(xì)致地分級(jí)可以有效減少風(fēng)險(xiǎn)結(jié)的存在,但又會(huì)出現(xiàn)操作復(fù)雜、不便于制定應(yīng)對(duì)措施的問題[10]。

    另外,根據(jù)心理學(xué)原理,分級(jí)太多不利于人們做出正確的判斷,因而需要將風(fēng)險(xiǎn)排序的分級(jí)數(shù)即層次數(shù)控制在一定范圍內(nèi)。

    對(duì)于相對(duì)特殊的注射劑生產(chǎn)過程,風(fēng)險(xiǎn)排序和篩選的方法選擇的理論是值得繼續(xù)深入研究的,需要相關(guān)專業(yè)人士不斷探索。

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