賈曉艷 智曉日
(奧星制藥設(shè)備(石家莊)有限公司,河北石家莊050011)
淺談驗(yàn)證狀態(tài)的維護(hù)與再驗(yàn)證活動(dòng)
賈曉艷 智曉日
(奧星制藥設(shè)備(石家莊)有限公司,河北石家莊050011)
從再驗(yàn)證出發(fā),對(duì)再驗(yàn)證的實(shí)施及要點(diǎn)進(jìn)行了分析,以期望對(duì)制藥企業(yè)的再驗(yàn)證工作能有所幫助。
驗(yàn)證;狀態(tài)維護(hù);風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估;再驗(yàn)證
在經(jīng)過2013年無菌藥品的新版GMP認(rèn)證熱潮后,我國(guó)的制藥行業(yè)已經(jīng)開始面臨設(shè)施、系統(tǒng)、設(shè)備和工藝的驗(yàn)證狀態(tài)維護(hù)階段。各國(guó)藥管當(dāng)局均要求對(duì)設(shè)施、系統(tǒng)、設(shè)備和工藝,包括清潔進(jìn)行定期評(píng)估,以確認(rèn)它們始終處在經(jīng)驗(yàn)證的受控狀態(tài),以保證日常生產(chǎn)活動(dòng)中的關(guān)鍵要素得以控制,從而降低運(yùn)行的風(fēng)險(xiǎn)。
設(shè)施、系統(tǒng)、設(shè)備和工藝進(jìn)行了首次確認(rèn)和驗(yàn)證后,應(yīng)進(jìn)行再確認(rèn)或再驗(yàn)證活動(dòng),證明驗(yàn)證狀態(tài)受控。我國(guó)2010版GMP第7章“確認(rèn)與驗(yàn)證”中就提出:“確認(rèn)和驗(yàn)證不是一次性的行為。首次確認(rèn)或驗(yàn)證后,應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析情況進(jìn)行再確認(rèn)或再驗(yàn)證。關(guān)鍵的生產(chǎn)工藝和操作規(guī)程應(yīng)當(dāng)定期進(jìn)行再驗(yàn)證,確保其能夠達(dá)到預(yù)期結(jié)果?!?014年6月17日,CFDA第2次公布了附錄《確認(rèn)與驗(yàn)證》的征求意見稿,其中更是將“再確認(rèn)和再驗(yàn)證”作為第9章進(jìn)行了單獨(dú)要求,不僅提到了“驗(yàn)證狀態(tài)的維護(hù)”,還提到了“質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理”、“回顧審核”等支持維護(hù)驗(yàn)證狀態(tài)的方法。其中重要的一點(diǎn)是,要定期評(píng)估、評(píng)價(jià)制藥質(zhì)量管理體系的關(guān)鍵質(zhì)量因素,以判斷其控制狀態(tài)。維護(hù)與再驗(yàn)證活動(dòng)主要包括以下幾個(gè)方面:
(1)預(yù)防性維護(hù)保養(yǎng);
(2)維護(hù)儀器儀表的校準(zhǔn)狀態(tài);
(3)變更控制;
(4)不符合項(xiàng)報(bào)告和偏差;
(5)生產(chǎn)過程控制;
(6)驗(yàn)證回顧報(bào)告;
(7)產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧;
(8)再驗(yàn)證。
在GMP檢查認(rèn)證過程中,“是否制定有藥品生產(chǎn)再驗(yàn)證的管理規(guī)定”、“是否按照國(guó)家法規(guī)及企業(yè)文件規(guī)定的藥品生產(chǎn)驗(yàn)證周期進(jìn)行再驗(yàn)證”、“再確認(rèn)或再驗(yàn)證周期是否根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析情況制定”等要求已經(jīng)列為了必查項(xiàng)目。
基于時(shí)間的再驗(yàn)證概念,或者在某個(gè)時(shí)間間隔對(duì)產(chǎn)品、工藝、清潔程序或設(shè)備進(jìn)行評(píng)價(jià),以確認(rèn)其持續(xù)符合經(jīng)驗(yàn)證的合格狀態(tài)也是一種常見的再驗(yàn)證原則,我們常稱之為“周期性再驗(yàn)證活動(dòng)”。對(duì)關(guān)鍵的設(shè)施、系統(tǒng)和設(shè)備及工藝、檢驗(yàn)方法應(yīng)定期進(jìn)行再驗(yàn)證,再驗(yàn)證周期可考慮如下:
(1)滅菌工藝:一年至少一次。
(2)培養(yǎng)基分裝模擬驗(yàn)證:一年兩次。
(3)設(shè)備/公用系統(tǒng):定期(一般為一年)進(jìn)行,通過預(yù)防性維護(hù)和維修記錄、設(shè)備運(yùn)行記錄及產(chǎn)品年度回顧,來評(píng)價(jià)設(shè)備是否仍處于原確認(rèn)/驗(yàn)證狀態(tài)。如發(fā)生異常情況,應(yīng)對(duì)設(shè)備/公用系統(tǒng)實(shí)施再確認(rèn)/再驗(yàn)證。
(4)生產(chǎn)工藝:FDA《工業(yè)指南工藝驗(yàn)證》一般原則與規(guī)范(2011年1月)提到了,持續(xù)工藝確認(rèn)(CPV)是要確保日常生產(chǎn)中工藝保持受控狀態(tài)。美國(guó)注射劑協(xié)會(huì)(PDA)第60號(hào)技術(shù)報(bào)告《工藝驗(yàn)證:一個(gè)生命周期方式》(2013年12月)中提到,持續(xù)工藝確認(rèn)(CPV)是加強(qiáng)工藝?yán)斫?、獲取更多的工藝知識(shí)的重要方法,同時(shí)是在未來生命周期中預(yù)測(cè)未來變異發(fā)生可能的重要工具,具有風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)的能力。
(5)持續(xù)工藝確認(rèn)的方案和報(bào)告的內(nèi)容:職能小組角色與職責(zé)、取樣與檢驗(yàn)策略、數(shù)據(jù)分析方法(如統(tǒng)計(jì)過程控制方法)、驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)(如適用)、處理超趨勢(shì)數(shù)據(jù)(OOT)與超標(biāo)數(shù)據(jù)(OOS)結(jié)果策略、判斷哪些工藝變更/趨勢(shì)需要返回第一階段(工藝設(shè)計(jì))和/或第二階段(工藝確認(rèn))的機(jī)制、持續(xù)工藝確認(rèn)計(jì)劃重新評(píng)價(jià)的時(shí)間。
(6)持續(xù)工藝確認(rèn)報(bào)告可作為年度質(zhì)量回顧的一部分。而年度質(zhì)量回顧更多關(guān)注產(chǎn)品整體情況,涵蓋的范圍也更廣,持續(xù)工藝確認(rèn)報(bào)告則著重關(guān)注產(chǎn)品工藝相關(guān)關(guān)鍵工藝參數(shù)(CPP)和關(guān)鍵質(zhì)量屬性(CQA)的輸入和輸出的關(guān)系。
(7)清潔工藝:清潔驗(yàn)證應(yīng)該類似于可持續(xù)工藝確認(rèn)的內(nèi)容,在認(rèn)證結(jié)束后進(jìn)行監(jiān)控。監(jiān)控不是簡(jiǎn)單的監(jiān)督,而是需要采用電導(dǎo)率檢測(cè)、TOC檢測(cè)等手段進(jìn)行定期分析并匯總數(shù)據(jù)的過程。是否進(jìn)行再驗(yàn)證,可以根據(jù)這些數(shù)據(jù)進(jìn)行分析,如果通過監(jiān)控?cái)?shù)據(jù)發(fā)現(xiàn),以往的清潔效果一直維持在較好的清潔效果,那么清潔再驗(yàn)證認(rèn)為可以只做一個(gè)批次就行,再驗(yàn)證周期可以先定為一年。如果數(shù)據(jù)確實(shí)非常穩(wěn)定,該周期還可以延長(zhǎng)。
(8)分析方法:評(píng)價(jià)驗(yàn)證過的方法在使用周期中是否仍處于驗(yàn)證狀態(tài)。定期(一般為一年)對(duì)分析方法獲得的結(jié)果作趨勢(shì)分析,如發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)誤差或?qū)δ承?shù)據(jù)產(chǎn)生懷疑時(shí),應(yīng)實(shí)施再驗(yàn)證。分析方法的再驗(yàn)證評(píng)估需要的資料和數(shù)據(jù)有:
1)法規(guī)和指南;
2)方法產(chǎn)生的歷史數(shù)據(jù);
3)方法驗(yàn)證數(shù)據(jù)和可接受標(biāo)準(zhǔn);
4)方法變更情況;
5)其他。
應(yīng)將再驗(yàn)證的結(jié)果與首次確認(rèn)或驗(yàn)證的結(jié)果相比較,并進(jìn)行評(píng)估,確認(rèn)驗(yàn)證狀態(tài)的維持情況。
再驗(yàn)證通常是基于變更,當(dāng)對(duì)產(chǎn)品、工藝、清潔程序或設(shè)備進(jìn)行變更時(shí),對(duì)原來全部或部分驗(yàn)證過的內(nèi)容進(jìn)行再驗(yàn)證。制藥工藝的驗(yàn)證(第3版)中就提到了驗(yàn)證系統(tǒng)/方法的變更可能需要再驗(yàn)證的情況,如表1所示。
對(duì)于清潔工藝來說,如果發(fā)生以下一些情況,那么就需要制藥企業(yè)進(jìn)行分析是否馬上進(jìn)行再驗(yàn)證:
(1)車間清潔人員發(fā)生大量變化。首次清潔驗(yàn)證時(shí)的清潔人員如果大量變更,雖然后來人員經(jīng)過了培訓(xùn),還是建議進(jìn)行再驗(yàn)證。
(2)生產(chǎn)設(shè)備發(fā)生變化。如果和產(chǎn)品直接接觸的設(shè)備發(fā)生變更,需要進(jìn)行再驗(yàn)證。
(3)清潔方法變更。如果某產(chǎn)品的清潔方法發(fā)生變化,如清潔劑成分變化等,需要進(jìn)行再驗(yàn)證。
(4)產(chǎn)品主要成分變更供應(yīng)商。如果產(chǎn)品的某個(gè)主要成分的供應(yīng)商發(fā)生變化,那么需要重新進(jìn)行清潔驗(yàn)證。
(5)增加其他產(chǎn)品。如果在驗(yàn)證過的生產(chǎn)線上增加新的品種,需要重新評(píng)估新增加品種對(duì)原清潔驗(yàn)證的影響,必要時(shí)需要重新進(jìn)行清潔驗(yàn)證。
表1 驗(yàn)證系統(tǒng)/方法的變更可能需要的再驗(yàn)證
另外,如果以設(shè)備的變更舉例,設(shè)備的利舊/變更之前的第一個(gè)活動(dòng)是由系統(tǒng)使用者設(shè)定一個(gè)需求/標(biāo)準(zhǔn),并確認(rèn)現(xiàn)有設(shè)備是否滿足新用途。驗(yàn)證負(fù)責(zé)人應(yīng)將計(jì)劃利舊/變更的設(shè)備的材質(zhì)、運(yùn)行或性能參數(shù)等與需求/標(biāo)準(zhǔn)逐一核對(duì),確認(rèn)該設(shè)備是否滿足新用途的要求,如果滿足要求,則利舊該設(shè)備;若不滿足要求,則對(duì)設(shè)備進(jìn)行相應(yīng)的改造或是購(gòu)買新的設(shè)備。
利舊該設(shè)備時(shí)需要考慮的再驗(yàn)證因素:
(1)原DQ方案是否存在?如果是的話,是否能充分支持利舊/變更?
(2)原IQ方案是否存在?如果是的話,是否能充分支持利舊/變更?
(3)原OQ方案是否存在?如果是,利舊/變更的操作范圍和行為是否已在原有OQ中被確認(rèn)?
(4)現(xiàn)有SOP對(duì)于利舊/變更的操作范圍和行為來說是否充分?
(5)原PQ方案是否存在?如果是的話,利舊/變更的操作范圍和行為是否影響原PQ的狀態(tài)?
(6)原工藝驗(yàn)證方案是否存在?如果是的話,變更的操作范圍和行為是否影響原工藝驗(yàn)證的狀態(tài)?
根據(jù)上述問題確認(rèn)是否滿足執(zhí)行再驗(yàn)證的條件。
再驗(yàn)證活動(dòng)執(zhí)行之前,先要起草方案,該方案應(yīng)確定設(shè)施、系統(tǒng)、設(shè)備的運(yùn)行和性能是否符合GMP的要求及用戶要求(URS)。
再驗(yàn)證方案用于協(xié)調(diào)相關(guān)部門完成再驗(yàn)證工作。再驗(yàn)證活動(dòng)實(shí)施之前,再驗(yàn)證方案必須經(jīng)過批準(zhǔn)。方案編寫的注意事項(xiàng)如下:
(1)再驗(yàn)證方案強(qiáng)調(diào)驗(yàn)證目的、接受標(biāo)準(zhǔn)、測(cè)試方法及結(jié)果評(píng)估;
(2)再驗(yàn)證不是簡(jiǎn)單重復(fù)首次驗(yàn)證的過程,需根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的結(jié)果確定需要進(jìn)行再驗(yàn)證的項(xiàng)目,如改造的設(shè)備就需要進(jìn)行安裝確認(rèn);
(3)再驗(yàn)證方案必須考慮現(xiàn)行法規(guī)對(duì)驗(yàn)證的要求,如中國(guó)藥典(2015版)征求意見稿等。
每個(gè)設(shè)施、系統(tǒng)、設(shè)備和工藝都有各自的特點(diǎn),驗(yàn)證狀態(tài)維護(hù)活動(dòng)也不是一味地重復(fù)首次驗(yàn)證的工作,最佳的實(shí)踐方案是驗(yàn)證狀態(tài)維護(hù)活動(dòng)的程度和范圍需要經(jīng)過風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來確定,以保證驗(yàn)證狀態(tài)維護(hù)活動(dòng)中的關(guān)鍵要素得以控制,從而降低運(yùn)行的風(fēng)險(xiǎn)。驗(yàn)證狀態(tài)的維護(hù)記錄、日常監(jiān)控的數(shù)據(jù)或資料可以作為驗(yàn)證狀態(tài)維護(hù)活動(dòng)的支持。
2015-05-01
賈曉艷(1982—),女,河北石家莊人,工程師,研究方向:風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估技術(shù)。
智曉日(1986—),男,河北石家莊人,研究員,從事制藥行業(yè)驗(yàn)證及相關(guān)領(lǐng)域的研發(fā)工作。